本發(fā)明屬于化合物制備技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種制備鹽酸多西環(huán)素工作對照品的方法。
背景技術(shù)：
鹽酸多西環(huán)素又名鹽酸脫氧土霉素、強(qiáng)力霉素，屬于第二代半合成的四環(huán)素衍生物，是常用的廣譜抗菌藥物之一。具有：組織穿透力強(qiáng)、抗菌活性強(qiáng)、體內(nèi)分布廣、半衰期長、較高生物利用度及無明顯腎毒性等優(yōu)點(diǎn)。主要用于治療敏感的革蘭氏陽性球菌和革蘭氏陰性桿菌所致的上呼吸道感染、扁桃體炎、膽道感染、淋巴炎、老年慢性支氣管炎，也可用于炭疽的治療。鹽酸多西環(huán)素還是常用的動物飼料預(yù)混添加劑之一，用于常見動物消化道、呼吸道等疾病的預(yù)防。
而自9·11事件后，世界各國特別是美國高度重視生物恐怖性疾病，其中炭疽桿菌為生物恐怖性疾病原體之一，鹽酸多西環(huán)素作為次選藥物對治療炭疽有顯著療效，因此，對其質(zhì)量的深入研究也隨之得到重視。在2014年國家評價性抽驗(yàn)品種鹽酸多西環(huán)素片的探索性研究過程中，從來源于不同企業(yè)的鹽酸多西環(huán)素片中檢出鹽酸多西環(huán)素雜質(zhì)c、美他環(huán)素、β-多西環(huán)素、2-乙酰-6-脫碳酰胺多西環(huán)素4種總含量0.4％共性雜質(zhì)，并且張婭等人研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸多西環(huán)素雜質(zhì)c屬于毒性大且無效的雜質(zhì)。因此制備雜質(zhì)更低，水溶性好的鹽酸多西環(huán)素尤為重要。
目前，鹽酸多西環(huán)素的制備以11a-氯-6-次甲基土霉素對甲苯磺酸鹽為起始原料，經(jīng)氫化還原、成鹽生成a-6-脫氧土酶素磺基水楊酸鹽，再經(jīng)堿化生成a-6-脫氧土霉素堿，最后轉(zhuǎn)鹽生成鹽酸多西環(huán)素。此種方法制備得到的鹽酸多西環(huán)素的純度不高。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
發(fā)明目的：針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明的目的是提供一種制備鹽酸多西環(huán)素工作對照品的方法，降低鹽酸多西環(huán)素中雜質(zhì)的含量，獲得更優(yōu)質(zhì)的成品。
技術(shù)方案：為了實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案為：
一種制備鹽酸多西環(huán)素工作對照品的方法：鹽酸多西環(huán)素與濃度為70～75％乙醇水溶液混合后，用氨水調(diào)ph至溶液溶清，過濾后，把濾液加熱升溫至40～45℃，保溫一段時間后，降溫過濾得到鹽酸多西環(huán)素一水物，再將所得鹽酸多西環(huán)素一水物與濃度為55～60％乙醇水溶液混合，升溫至42℃，加入33％鹽酸乙醇溶液，加熱升溫至50～55℃，保溫一段時間后，降溫過濾得到鹽酸多西環(huán)素。
所述的制備鹽酸多西環(huán)素工作對照品的方法，鹽酸多西環(huán)素與乙醇水溶液的投料質(zhì)量比為1：2～3。
所述的制備鹽酸多西環(huán)素工作對照品的方法，混合及調(diào)ph時，溫度保持在-2～2℃。
所述的制備鹽酸多西環(huán)素工作對照品的方法，鹽酸多西環(huán)素一水物與乙醇水溶液的投料質(zhì)量比為1：3～4。
所述的制備鹽酸多西環(huán)素工作對照品的方法，鹽酸多西環(huán)素一水物與鹽酸乙醇的投料質(zhì)量比為1：1～1.5。
所述的制備鹽酸多西環(huán)素工作對照品的方法，所得鹽酸多西環(huán)素再進(jìn)行一次堿化。
所述的制備鹽酸多西環(huán)素工作對照品的方法，所得鹽酸多西環(huán)素一水物再進(jìn)行一次成鹽，得到最終的鹽酸多西環(huán)素。
有益效果：本發(fā)明的制備鹽酸多西環(huán)素工作對照品的方法，鹽酸多西環(huán)素與濃度為70～75％(v/v)乙醇水溶液混合后，用氨水調(diào)ph至溶液溶清，過濾后，把濾液加熱升溫至40～45℃，保溫一段時間后，降溫過濾得到鹽酸多西環(huán)素一水物，再將所得鹽酸多西環(huán)素一水物與濃度為55～60％(v/v)乙醇水溶液混合，升溫至42℃，加入一定比例的33％鹽酸乙醇溶液，加熱升溫至50～55℃，保溫一段時間后，降溫過濾得到鹽酸多西環(huán)素。并將所得鹽酸多西環(huán)素再進(jìn)行一次堿化、精制步驟，即可得到高純度的鹽酸多西環(huán)素。并且由于該方法是在現(xiàn)有的生產(chǎn)工藝基礎(chǔ)上直接改進(jìn)，可直接運(yùn)用于工業(yè)生產(chǎn)，降低鹽酸多西環(huán)素中雜質(zhì)的含量，獲得更優(yōu)質(zhì)的成品。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明。
實(shí)施例1
將16.3ml70％(v/v)乙醇、7.3g鹽酸多西環(huán)素先后放入到反應(yīng)器中，溫度保持在-2℃，攪拌一段時間后，滴加氨水至溶液溶清，過濾，把濾液加熱升溫至40℃，保溫一段時間后，降溫過濾得到鹽酸多西環(huán)素一水物5.99g，再將22.2ml55％(v/v)乙醇、5.99g鹽酸多西環(huán)素一水物依次加入到反應(yīng)器中，升溫至42℃，加入5.99g33％鹽酸乙醇溶液，加熱升溫至50℃，保溫一段時間后，降溫過濾得到鹽酸多西環(huán)素6.48g。再將所得鹽酸多西環(huán)素按照上述投料比再進(jìn)行一次堿化，精制，最終得到鹽酸多西環(huán)素5.76g，雜質(zhì)總量為：0.1％。
實(shí)施例2
將16.3ml70％(v/v)乙醇、7.3g鹽酸多西環(huán)素先后放入到反應(yīng)器中，溫度保持在-2℃，攪拌一段時間后，滴加氨水至溶液溶清，過濾，把濾液加熱升溫至40℃，保溫一段時間后，降溫過濾得到鹽酸多西環(huán)素一水物5.99g，再將29.5ml55％(v/v)乙醇、5.99g鹽酸多西環(huán)素一水物依次加入到反應(yīng)器中，升溫至42℃，加入8.99g33％鹽酸乙醇溶液，加熱升溫至50℃，保溫一段時間后，降溫過濾得到鹽酸多西環(huán)素6.45g。再將所得鹽酸多西環(huán)素按照上述投料比再進(jìn)行一次堿化，精制，最終得到鹽酸多西環(huán)素5.66g，雜質(zhì)總量為：0.09％。
實(shí)施例3
將24.5ml75％(v/v)乙醇、7.3g鹽酸多西環(huán)素先后放入到反應(yīng)器中，溫度保持在2℃，攪拌一段時間后，滴加氨水至溶液溶清，過濾，把濾液加熱升溫至40℃，保溫一段時間后，降溫過濾得到鹽酸多西環(huán)素一水物5.89g，再將21.8ml60％(v/v)乙醇、5.89g鹽酸多西環(huán)素一水物依次加入到反應(yīng)器中，升溫至42℃，加入5.89g33％鹽酸乙醇溶液，加熱升溫至55℃，保溫一段時間后，降溫過濾得到鹽酸多西環(huán)素6.43g。再將所得鹽酸多西環(huán)素按照上述投料比再進(jìn)行一次堿化，精制，最終得到鹽酸多西環(huán)素5.69g，雜質(zhì)總量為：0.093％。
實(shí)施例4
將24.5ml75％(v/v)乙醇、7.3g鹽酸多西環(huán)素先后放入到反應(yīng)器中，溫度保持在2℃，攪拌一段時間后，滴加氨水至溶液溶清，過濾，把濾液加熱升溫至40℃，保溫一段時間后，降溫過濾得到鹽酸多西環(huán)素一水物5.89g，再將29ml60％(v/v)乙醇、5.89g鹽酸多西環(huán)素一水物依次加入到反應(yīng)器中，升溫至42℃，加入8.84g33％鹽酸乙醇溶液，加熱升溫至55℃，保溫一段時間后，降溫過濾得到鹽酸多西環(huán)素6.4g。再將所得鹽酸多西環(huán)素按照上述投料比再進(jìn)行一次堿化，精制，最終得到鹽酸多西環(huán)素5.61g，雜質(zhì)總量為：0.085％。