本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的合成技術領域，尤其是涉及一種以四氫吡喃-4-甲酸為原料，經過開環(huán)溴代成內酯、水解、羥基保護、甲酯化、疊氮化、氫化還原等一系列反應制備4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二鹽酸鹽的方法。
背景技術：
二氨基酸類化合物是非常重要的醫(yī)藥中間體，現(xiàn)有文獻《chemmedchem》,2008,3(10):1520-1524中報道了目標化合物的水解物4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸二鹽酸鹽合成方法，但是通過實驗發(fā)現(xiàn)存在缺點，第一步會有上一個boc-乙胺的副產物，嚴重影響收率，第二步水解脫羧步驟極易生成副產物4-氨基丁酸，最后上甲酯很容易自身關環(huán)形成內酰胺，得不到目標產品。
技術實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有技術存在的上述問題，本申請人提供了一種4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二鹽酸鹽的制備方法。本發(fā)明工藝雖路線稍長，但勝在每步收率接近理論收率，只需疊氮化合物一步純化，且疊氮化合物極性小易純化，操作方便，反應條件溫和易控制，成本低。
本發(fā)明的技術方案如下：
一種4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二鹽酸鹽的制備方法，所述制備方法包括如下具體步驟：
(1)以四氫吡喃-4-甲酸為起始原料，經開環(huán)溴代成內酯反應制得3-(2-溴乙基)–二氫-2(3h)-呋喃酮；
(2)3-(2-溴乙基)–二氫-2(3h)-呋喃酮經過水解反應制得4-溴-2-(2-羥乙基)丁酸；
(3)4-溴-2-(2-羥乙基)丁酸經過羥基上ts反應制得4-溴-2-(2-(對甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸；
(4)4-溴-2-(2-(對甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸經過甲酯化反應制得4-溴-2-(2-(對甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯；
(5)4-溴-2-(2-(對甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯經過疊氮化反應制得4-疊氮-2-(2-疊氮乙基)丁酸甲酯；
(6)4-疊氮-2-(2-疊氮乙基)丁酸甲酯經過氫化還原反應制得所述4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二鹽酸鹽。
步驟(1)中所述開環(huán)溴代成內酯反應過程為：以四氫吡喃-4-甲酸為原料，將其溶于1～10當量的氫溴酸溶液中，再升溫至30～100℃反應1～12h，倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，鹽水洗，干燥旋干，得到3-(2-溴乙基)–二氫-2(3h)-呋喃酮。
步驟(2)中所述水解反應過程為：將3-(2-溴乙基)–二氫-2(3h)-呋喃酮溶于甲醇中加入1～10當量的堿液中，加熱到30～100℃反應1～12h，旋除甲醇和水，殘留固體用二氯甲烷與甲醇的混合液萃取，萃取液用硫酸鈉干燥，過濾，旋干得到4-溴-2-(2-羥乙基)丁酸；所述二氯甲烷與甲醇的體積比為10:1；所述堿液為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鉀水溶液中的一種或兩者的混合。
步驟(3)所述羥基上ts反應過程為：將4-溴-2-(2-羥乙基)丁酸溶于堿中，加入1～10當量對甲基苯磺酰氯，0～80℃反應0.5～12h，反應產物倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，鹽水洗，干燥旋干，得到4-溴-2-(2-(對甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸；所述堿為吡啶、三乙胺、dmap中的一種或多種。
步驟(4)中所述甲酯化反應過程為：將4-溴-2-(2-(對甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸溶于甲醇中，加入1～10當量二氯亞砜，加熱至30～80℃攪拌反應0.5～5h，反應產物倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，鹽水洗，干燥旋干，得到4-溴-2-(2-(對甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯。
步驟(5)中所述疊氮化反應的具體過程為：將4-溴-2-(2-(對甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯溶于dmf中，加入2～10當量疊氮化鈉，加熱至30～100℃攪拌反應0.5～12h，倒入水中，乙酸乙酯萃取，水洗，鹽水洗，干燥旋干，得到4-疊氮-2-(2-疊氮乙基)丁酸甲酯。
步驟(6)中所述氫化還原反應的具體過程為：將4-疊氮-2-(2-疊氮乙基)丁酸甲酯溶于2～10當量的鹽酸/溶劑溶液中，加入還原劑，氮氣置換空氣三次，氫氣置換氮氣三次，加熱至30～70℃攪拌反應0.5～12h，過濾，濾液旋干得到4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二鹽酸鹽。
所述還原劑為na2o3s2、fe、zn、sncl2、pd/c、ni中的一種或多種；所述還原劑的用量為4-疊氮-2-(2-疊氮乙基)丁酸甲酯質量的1-50％；所述溶劑為甲醇、二氧六環(huán)、乙酸乙酯中的一種或多種。
本發(fā)明有益的技術效果在于：
本發(fā)明原料便宜易得，都是一些簡單的水解，取代，還原反應，反應選擇性好，副產物少，反應條件都是常壓，室溫，和100℃以內的回流反應，反應條件溫和、易于控制，后處理都是加水乙酸乙酯萃取、干燥、旋干或過濾，易于操作，成本低，六步反應只需倒數(shù)第二步一次純化避免了多次純化，易于實行工業(yè)化，所得產品純度高，穩(wěn)定性好，且完全符合作為醫(yī)藥中間體的使用要求。
附圖說明
圖1為本發(fā)明示意圖。
具體實施方式
下面結合附圖和實施例，對本發(fā)明進行具體描述。
實施例1
一種4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二鹽酸鹽的制備方法，包括如下步驟：
(1)3-(2-溴乙基)–二氫-2(3h)-呋喃酮的制備
室溫下向5升三口瓶中加入氫溴酸(1450g,7.25mol,6.6eq)，攪拌下加入四氫吡喃-4-甲酸(138.0g,1.1mol,1eq)，加熱至80℃攪拌反應12h，tlc監(jiān)控原料反應完后，向反應液中加入3000毫升水用乙酸乙酯萃取三次(3×1000ml)，合并有機層，水洗，鹽水洗，硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干得到黃色油狀物187g，無需純化直接投入下一步，hnmr純度95％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.40(td,j＝8.9,2.1hz,1h),4.23(ddd,j＝10.3,9.2,6.4hz,1h),3.72–3.62(m,1h),3.49(ddd,j＝10.3,8.0,5.6hz,1h),2.91–2.75(m,1h),2.47(dddd,j＝18.0,8.1,6.1,3.0hz,2h),2.03–1.88(m,2h)。
(2)4-溴-2-(2-羥乙基)丁酸的制備
室溫下向5升三口瓶中加入水(700ml)和naoh(20.0g,1.0mol,2eq)，攪拌溶解后，加入3-(2-溴乙基)–二氫-2(3h)-呋喃酮(93.5g,0.5mol,1eq)，加熱至80℃攪拌反應過夜，tlc監(jiān)控原料反應完后，減壓旋干水后，加入二氯甲烷/甲醇(10/1)，攪拌過濾，二氯甲烷洗滌，合并洗滌液，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干得到黃色油狀物95g，無需純化直接投入下一步，hnmr純度95％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.36(d,j＝7.0hz,2h),4.28(td,j＝8.6,2.6hz,1h),4.14(ddd,j＝9.7,8.8,6.6hz,1h),3.58–3.48(m,1h),3.43(ddd,j＝10.7,7.7,5.9hz,1h),2.67(ddd,j＝19.4,9.5,4.6hz,1h),2.40–2.29(m,1h),1.93–1.81(m,2h),1.47(ddt,j＝13.7,9.6,5.7hz,1h)。
(3)4-溴-2-(2-(對甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸的制備
室溫下向3升三口瓶中加入4-溴-2-(2-羥乙基)丁酸(80.0g,0.4mol,1eq)，和吡啶(800ml)，攪拌溶解后加入對甲苯磺酰氯(120g,1.73mol,4eq)，將反應液加熱至30℃攪拌12h，tlc監(jiān)控原料反應完后，想反應液中加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，水洗，1m鹽酸洗，再用鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干得到黃色油狀物125.5g，無需純化直接投入下一步，hnmr純度95％。
(4)4-溴-2-(2-(對甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯的制備
室溫下向3升三口瓶中加入4-溴-2-(2-(對甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸(75.5g,0.21mol,1eq)和甲醇(1510ml)，攪拌溶解，室溫向其中滴加入socl2(247.0g,2.1mol,10eq)，反應液加熱至回流攪拌0.5小時，tlc監(jiān)控原料反應完后，冷卻至室溫，加水稀釋后，乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干得到黃色油狀物72.0g，無需純化直接投入下一步，hnmr純度95％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.79(d,j＝8.3hz,2h),7.36(d,j＝8.1hz,2h),4.13–3.98(m,2h),3.65(s,3h),3.56–3.42(m,2h),2.80–2.70(m,1h),2.46(s,3h),2.14–1.98(m,2h),1.89–1.80(m,2h)。
(5)4-疊氮-2-(2-疊氮乙基)丁酸甲酯的制備
室溫下向1升三口瓶中加入4-溴-2-(2-(對甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯(27.5g,72.8mmol,1eq)和dmf(550ml)，攪拌溶解后，加入nan3(19g,291mmol,4eq)，反應液加熱至100℃攪拌反應2h，tlc監(jiān)控原料反應完后，冷卻至室溫，加水稀釋后，乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，過柱純化(pe/ea＝20/1)得到黃色油狀物15g，前五步收率68.9％，hnmr純度95％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.64(s,3h),3.40–3.33(m,4h),2.54(m,1h),1.83–1.68(m,4h)。
(6)4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二鹽酸鹽的制備
室溫下向1升三口瓶中加入hcl/meoh(715ml,1m,15eq)和4-疊氮-2-(2-疊氮乙基)丁酸甲酯(100g,47.2mol,1eq)，加入10％pd/c(50g)，氮氣置換空氣3次，氫氣置換氮氣三次，反應液加熱至70℃，攪拌反應12h，tlc監(jiān)控原料反應完后，過濾，濾液旋干得到黃色固體11g，收率100％，hnmr純度95％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.16(s,6h),3.68–3.62(m,3h),2.76(m,5h),1.82(m,4h)。
實施例2
一種4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二鹽酸鹽的制備方法，包括如下步驟：
(1)3-(2-溴乙基)–二氫-2(3h)-呋喃酮的制備
室溫下向5升三口瓶中加入氫溴酸(220g,1.1mol,1eq)，攪拌下加入四氫吡喃-4-甲酸(138.0g,1.1mol,1eq)，加熱至回流攪拌反應6h，tlc監(jiān)控原料反應完后，向反應液中加入3000毫升水用乙酸乙酯萃取三次(3×1000ml)，合并有機層，水洗，鹽水洗，硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干得到黃色油狀物190g，無需純化直接投入下一步，hnmr純度95％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.40(td,j＝8.9,2.1hz,1h),4.23(ddd,j＝10.3,9.2,6.4hz,1h),3.72–3.62(m,1h),3.49(ddd,j＝10.3,8.0,5.6hz,1h),2.91–2.75(m,1h),2.47(dddd,j＝18.0,8.1,6.1,3.0hz,2h),2.03–1.88(m,2h)。
(2)4-溴-2-(2-羥乙基)丁酸的制備
室溫下向5升三口瓶中加入水(2000ml)和naoh(80.0g,4.0mol8eq)，攪拌溶解后，加入3-(2-溴乙基)–二氫-2(3h)-呋喃酮(93.5g,0.5mol,1eq)，加熱至60℃攪拌反應6h，tlc監(jiān)控原料反應完后，減壓旋干水后，加入二氯甲烷/甲醇(10/1)，攪拌過濾，二氯甲烷洗滌，合并洗滌液，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干得到黃色油狀物97g，無需純化直接投入下一步，hnmr純度95％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.36(d,j＝7.0hz,2h),4.28(td,j＝8.6,2.6hz,1h),4.14(ddd,j＝9.7,8.8,6.6hz,1h),3.58–3.48(m,1h),3.43(ddd,j＝10.7,7.7,5.9hz,1h),2.67(ddd,j＝19.4,9.5,4.6hz,1h),2.40–2.29(m,1h),1.93–1.81(m,2h),1.47(ddt,j＝13.7,9.6,5.7hz,1h)。
(3)4-溴-2-(2-(對甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸的制備
室溫下向3升三口瓶中加入4-溴-2-(2-羥乙基)丁酸(80.0g,0.4mol,1eq)，和吡啶(800ml)，攪拌溶解后加入對甲苯磺酰氯(300g,4.0mol,10eq)，將反應液加熱至60℃攪拌反應5h，tlc監(jiān)控原料反應完后，想反應液中加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，水洗，1m鹽酸洗，再用鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干得到黃色油狀物130.0g，無需純化直接投入下一步，hnmr純度95％。
(4)4-溴-2-(2-(對甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯的制備
室溫下向3升三口瓶中加入4-溴-2-(2-(對甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸(75.5g,0.21mol,1eq)和甲醇(1510ml)，攪拌溶解，室溫向其中滴加入socl2(49.5g,0.4mol,2eq)，反應液加熱30℃至回流攪拌5小時，tlc監(jiān)控原料反應完后，冷卻至室溫，加水稀釋后，乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干得到黃色油狀物73.5g，無需純化直接投入下一步，hnmr純度95％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.79(d,j＝8.3hz,2h),7.36(d,j＝8.1hz,2h),4.13–3.98(m,2h),3.65(s,3h),3.56–3.42(m,2h),2.80–2.70(m,1h),2.46(s,3h),2.14–1.98(m,2h),1.89–1.80(m,2h)。
(5)4-疊氮-2-(2-疊氮乙基)丁酸甲酯的制備
室溫下向1升三口瓶中加入4-溴-2-(2-(對甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯(27.5g,72.8mmol,1eq)和dmf(550ml)，攪拌溶解后，加入nan3(9.5g,145mmol,2eq)，反應液加熱至60℃攪拌反應8h，tlc監(jiān)控原料反應完后，冷卻至室溫，加水稀釋后，乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，過柱純化(pe/ea＝20/1)得到黃色油狀物14.5g，前五步收率66.6％，hnmr純度95％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.64(s,3h),3.40–3.33(m,4h),2.54(m,1h),1.83–1.68(m,4h)。
(6)4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二鹽酸鹽的制備
室溫下向1升三口瓶中加入hcl/meoh(480ml,1m,10eq)和4-疊氮-2-(2-疊氮乙基)丁酸甲酯(100g,47.2mol,1eq)，加入10％pd/c(10g)，氮氣置換空氣3次，氫氣置換氮氣三次，反應液加熱至30℃，攪拌反應過夜，tlc監(jiān)控原料反應完后，過濾，濾液旋干得到黃色固體11g，收率100％，hnmr純度95％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.16(s,6h),3.68–3.62(m,3h),2.76(m,5h),1.82(m,4h)。
實施例3
一種4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二鹽酸鹽的制備方法，包括如下步驟：
(1)3-(2-溴乙基)–二氫-2(3h)-呋喃酮的制備
室溫下向5升三口瓶中加入氫溴酸(2200g,11.0mol,10eq)，攪拌下加入四氫吡喃-4-甲酸(138.0g,1.1mol,1eq)，加熱至50℃反應12h，tlc監(jiān)控原料反應完后，向反應液中加入3000毫升水用乙酸乙酯萃取三次(3×1000ml)，合并有機層，水洗，鹽水洗，硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干得到黃色油狀物194g，無需純化直接投入下一步，hnmr純度95％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.40(td,j＝8.9,2.1hz,1h),4.23(ddd,j＝10.3,9.2,6.4hz,1h),3.72–3.62(m,1h),3.49(ddd,j＝10.3,8.0,5.6hz,1h),2.91–2.75(m,1h),2.47(dddd,j＝18.0,8.1,6.1,3.0hz,2h),2.03–1.88(m,2h)。
(2)4-溴-2-(2-羥乙基)丁酸的制備
室溫下向5升三口瓶中加入水(700ml)和naoh(10.0g,0.5mol,1eq)，攪拌溶解后，加入3-(2-溴乙基)–二氫-2(3h)-呋喃酮(93.5g,0.5mol,1eq)，加熱至30℃攪拌反應12h，tlc監(jiān)控原料反應完后，減壓旋干水后，加入二氯甲烷/甲醇(10/1)，攪拌過濾，二氯甲烷洗滌，合并洗滌液，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干得到黃色油狀物100g，無需純化直接投入下一步，hnmr純度95％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.36(d,j＝7.0hz,2h),4.28(td,j＝8.6,2.6hz,1h),4.14(ddd,j＝9.7,8.8,6.6hz,1h),3.58–3.48(m,1h),3.43(ddd,j＝10.7,7.7,5.9hz,1h),2.67(ddd,j＝19.4,9.5,4.6hz,1h),2.40–2.29(m,1h),1.93–1.81(m,2h),1.47(ddt,j＝13.7,9.6,5.7hz,1h)。
(3)4-溴-2-(2-(對甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸的制備
室溫下向3升三口瓶中加入4-溴-2-(2-羥乙基)丁酸(80.0g,0.4mol,1eq)，和吡啶(800ml)，攪拌溶解后加入對甲苯磺酰氯(30g,0.4mol,1eq)，將反應液加熱至80℃攪拌反應1h，tlc監(jiān)控原料反應完后，想反應液中加入水，乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，水洗，1m鹽酸洗，再用鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干得到黃色油狀物132.2g，無需純化直接投入下一步，hnmr純度95％。
(4)4-溴-2-(2-(對甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯的制備
室溫下向3升三口瓶中加入4-溴-2-(2-(對甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸(75.5g,0.21mol,1eq)和甲醇(1510ml)，攪拌溶解，室溫向其中滴加入socl2(123.0g,1.0mol，5eq)，反應液加熱60℃攪拌2小時，tlc監(jiān)控原料反應完后，冷卻至室溫，加水稀釋后，乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干得到黃色油狀物72.5g，無需純化直接投入下一步，hnmr純度95％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.79(d,j＝8.3hz,2h),7.36(d,j＝8.1hz,2h),4.13–3.98(m,2h),3.65(s,3h),3.56–3.42(m,2h),2.80–2.70(m,1h),2.46(s,3h),2.14–1.98(m,2h),1.89–1.80(m,2h)。
(5)4-疊氮-2-(2-疊氮乙基)丁酸甲酯的制備
室溫下向1升三口瓶中加入4-溴-2-(2-(對甲苯磺酰氧基)乙基)丁酸甲酯(27.5g,72.8mmol,1eq)和dmf(550ml)，攪拌溶解后，加入nan3(47.5g,727.5mmol,10eq)，反應液加熱至30℃攪拌反應12h，tlc監(jiān)控原料反應完后，冷卻至室溫，加水稀釋后，乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，水洗，鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液旋干，過柱純化(pe/ea＝20/1)得到黃色油狀物14.6g，前五步收率67.1％，hnmr純度95％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ3.64(s,3h),3.40–3.33(m,4h),2.54(m,1h),1.83–1.68(m,4h)。
(6)4-氨基-2-(2-乙胺基)丁酸甲酯二鹽酸鹽的制備
室溫下向1升三口瓶中加入hcl/meoh(240g,1m,5eq)和4-疊氮-2-(2-疊氮乙基)丁酸甲酯(100g,47.2mol,1eq)，加入10％pd/c(20g)，氮氣置換空氣3次，氫氣置換氮氣三次，反應液加熱至50℃，攪拌反應4h，tlc監(jiān)控原料反應完后，過濾，濾液旋干得到黃色固體11g，收率100％，hnmr純度95％。
1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.16(s,6h),3.68–3.62(m,3h),2.76(m,5h),1.82(m,4h)。