本發(fā)明涉及一種來氟米特新晶型化合物/制備方法及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥晶型領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
：來氟米特(leflunomide)，化學(xué)式：c12h9f3n2o2，化學(xué)名：n-(4-三氟甲基苯基)-5-甲基異噁唑-4-甲酰胺，結(jié)構(gòu)式如下：是一個具有抗增殖活性的異唑類免疫調(diào)節(jié)劑，用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。其活性代謝物特立唑胺，也被開發(fā)用于多發(fā)性硬化癥。來氟米特目前有三種晶型報道，專利申請cn02104574中報道了晶型i和晶型ii。晶型ⅰ具有特定的x-射線衍射圖譜，在2θ角度為16.70°、18.90°、23.00°、23.65°和29.05°處有強(qiáng)的衍射峰，而在2θ為8.25°、12.65°、15.00°、15.30°、18.35°、21.25°、22.15°、24.10°、24.65°、25.45°、26.65°、27.40°、28.00°和28.30°處有弱的衍射峰。晶型ii具有特定的衍射峰，在2θ角為10.65°、14.20°、14.80°、16.10°、21.70°、23.15°、24.40°、24.85°、25.50°、25.85°、26.90°和29.85°有強(qiáng)的衍射峰，在7.40°、9.80°、13.10°、15.45°、16.80°、20.70°、21.45°、22.80°、23.85°、27.25°和28.95°有弱的衍射峰。在10℃—40℃下，晶型i會緩慢轉(zhuǎn)變成晶型ii。在50℃以上，晶型ii轉(zhuǎn)化為晶型i。專利申請cn00817283中的報道了晶型iii，晶型iii為n-甲基吡咯烷酮的溶劑化合物，不適合藥用。晶型i在室溫情況下會緩慢轉(zhuǎn)變成晶型ii，晶型ii在高溫下轉(zhuǎn)化成晶型i。晶型i和晶型ii均不穩(wěn)定，目前市場上的原料藥多數(shù)為晶型i與晶型ii的混晶，這不僅影響了原料藥和制劑的生產(chǎn)質(zhì)量，更會影響到制劑的穩(wěn)定性。基于這種情況，篩選并開發(fā)高穩(wěn)定性的來氟米特新晶型，對于來氟米特藥物的開發(fā)具有重大意義。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為了找到穩(wěn)定的來氟米特新晶型化合物，申請人進(jìn)行了大量的晶型化合物篩選，提出了一種穩(wěn)定性高的具有式i結(jié)構(gòu)式的來氟米特新晶型化合物，根據(jù)發(fā)現(xiàn)順序和行業(yè)命名，命名為晶型iv。本發(fā)明提供了一種來氟米特晶型化合物，該化合物為新晶型化合物，其中，所述晶型化合物在xrd圖譜的2θ角度位置為8.04±0.2°、10.83±0.2°、14.28±0.2°、18.66±0.2°、20.48±0.2°和25.13±0.2°處有特征衍射峰。本發(fā)明還提供了一種來氟米特晶型化合物，其中，所述晶型化合物在xrd圖譜的2θ角度位置為8.04±0.2°、10.83±0.2°、12.26±0.2°、14.28±0.2°、16.82±0.2°、18.66±0.2°、20.48±0.2°、21.79±0.2°、24.68±0.2°、25.13±0.2°、25.88±0.2°和27.13±0.2°處有特征衍射峰。本發(fā)明還提供了一種來氟米特晶型化合物，其中，所述晶型化合物在xrd圖譜的2θ角度位置為2θ為：8.04±0.2°、10.83±0.2°、12.26±0.2°、14.28±0.2°、16.08±0.2°、16.82±0.2°、18.66±0.2°、20.48±0.2°、21.79±0.2°、23.11±0.2°、23.71±0.2°、24.68±0.2°、25.13±0.2°、25.88±0.2°、27.13±0.2°、28.99±0.2°、30.12±0.2°、32.13±0.2°、32.61±0.2°、33.72±0.2°、35.49±0.2°、36.65±0.2°和37.99±0.2°處有特征衍射峰。本發(fā)明還提供了一種來氟米特晶型化合物，其中，所述晶型化合物具有圖1所示xrd圖中所示的特征衍射峰。上述晶型化合物的xrd圖的特征衍射峰是在以下實(shí)驗(yàn)條件下測得的：布魯克d2phaserx射線衍射儀，電壓30kv，電流10ma，掃描范圍3°～40°，掃描步長：0.02°，掃描速度19.2s/步。本發(fā)明經(jīng)過系統(tǒng)地晶型篩選實(shí)驗(yàn)，其中篩選方法包括，蒸發(fā)結(jié)晶法(單一溶劑)，蒸發(fā)結(jié)晶法(混合溶劑法)，熱溶冷析法，反溶劑法等。篩選溶劑包括水、甲苯、戊烷、己烷、環(huán)己烷、氯苯、二氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、乙醚、環(huán)氧丙烷、醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、丙酮、甲基丁酮、甲基異丁酮、乙腈、吡啶、dma、n-甲基吡咯烷酮等，篩選得到的晶型均為晶型ⅰ、晶型ⅱ、晶型ⅲ或者它們的混晶。為了進(jìn)一步篩選晶型，本發(fā)明改變策略，創(chuàng)新性地采用了具有一定粘性的表面活性劑類的溶劑進(jìn)行篩選。分別以聚乙二醇、吐溫、司盤、transcutolp、labrasol、capryol90和transctolhp為溶劑的篩選實(shí)驗(yàn)中，從聚乙二醇400中得到了新晶型化合物-晶型ⅳ。具有詳細(xì)實(shí)驗(yàn)報告，由于篇幅問題，全文暫欠奉，如需提供，可以補(bǔ)充提供。本發(fā)明還提供了一種來氟米特晶型化合物，其中，該晶型化合物的熔點(diǎn)范圍142.07±2℃，所述來氟米特的純度為99.5％-99.9％(hplc測定)。本發(fā)明還進(jìn)一步提供了一種來氟米特晶型化合物，其中，該晶型化合物具有上述xrd圖中所示的特征衍射峰的特征，其由以下方法制得：1)稱取來氟米特原料藥和聚乙二醇類，混合，加熱，攪拌至來氟米特原料藥充分溶解；2)降溫直至析出晶體；3)過濾得到固體，將固體進(jìn)行洗滌；4)將洗滌后的固體進(jìn)行干燥，得到所述新晶型化合物。本發(fā)明還提供了一種來氟米特晶型化合物，其中：所述加熱優(yōu)選溫度維持在50-100℃。所述來氟米特原料藥與聚乙二醇的重量比優(yōu)選：1:3～10；最優(yōu)選1:5。步驟3中洗滌溶劑優(yōu)選水，洗滌次數(shù)優(yōu)選2-5次，更有選3次。干燥優(yōu)選真空干燥。在本發(fā)明還提供了一種所述的氟米特晶型化合物，其中所述來氟米特原料藥為來氟米特晶型ⅰ、晶型ⅱ、晶型ⅲ或上述晶型中兩種及以上的晶型混合物。所述來氟米特晶型ⅳ制備所使用的聚乙二醇類溶劑為peg200-20000的一種或混合溶劑，，進(jìn)一步優(yōu)選peg200-1000，所述聚乙二醇類溶劑進(jìn)一步優(yōu)選peg200～400的一種或混合溶劑。本發(fā)明還提供了一種來氟米特晶型化合物的制備方法，由以下步驟組成：1)稱取來氟米特原料藥和聚乙二醇類，混合，加熱，攪拌至來氟米特原料藥充分溶解；2)降溫直至析出晶體；3)過濾得到固體，將固體進(jìn)行洗滌；4)將洗滌后的固體進(jìn)行干燥，得到所述晶型。加熱優(yōu)選溫度維持在50-100℃。所述來氟米特原料藥與聚乙二醇的重量比優(yōu)選：1:3～10；最優(yōu)選1:5。步驟3中洗滌溶劑優(yōu)選水，洗滌次數(shù)優(yōu)選2-5次，更有選3次。干燥優(yōu)選真空干燥。在所述來氟米特新晶型化合物的制備方法中，所述來氟米特原料藥為來氟米特晶型ⅰ、晶型ⅱ、晶型?；蛏鲜鼍椭袃煞N及以上的晶型混合物。所述來氟米特晶型ⅳ的制備方法中的聚乙二醇類溶劑為peg200-20000的一種或混合溶劑，優(yōu)選peg200-1000，所述聚乙二醇類溶劑進(jìn)一步優(yōu)選peg200～400的一種或混合溶劑。來氟米特原料藥中加入晶型iv晶種可以加速晶型轉(zhuǎn)化。晶種iv使用量為來氟米特原料藥的0.1％～1.0％。所述的制備方法，主要溶媒為聚乙二醇類溶媒，也可以加入少許其他溶劑如乙醇、丙酮、水等調(diào)節(jié)溶媒的溶解度，不影響晶型ⅳ的制備，所述少許為促進(jìn)所述來氟米特原料藥進(jìn)一步溶解充分為宜。本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其中，所述藥物組合物由所述來氟米特晶型的活性成分和其他藥學(xué)上可接受的載體組成。其中可接受的載體包括賦形劑、填充劑、潤滑劑、粘合劑、助流劑等。所述來氟米特藥物組合物可以是片劑，膠囊，分散劑或混懸劑。本發(fā)明還提供了一種所述來氟米特晶型化合物用于制備治療免疫系統(tǒng)異常疾病的藥物的應(yīng)用。所述免疫系統(tǒng)異常疾病包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和多發(fā)性硬化癥藥物。本發(fā)明的組合物包括適于口服和注射等給藥途徑，優(yōu)選口服給藥途徑。劑型包括片劑，膠囊，分散劑和混懸劑，優(yōu)選片劑和膠囊。本發(fā)明晶型穩(wěn)定性好，在10℃-60℃晶型穩(wěn)定，目前已報道的晶型ⅰ和晶型ⅱ在10℃-60℃均不穩(wěn)定。晶型ⅱ在60℃下，放置7小時后轉(zhuǎn)化為晶型ⅰ，如圖5所示。晶型ⅰ、晶型ⅱ和晶型ⅳ等量(200mg)混合在5ml水中打漿，16小時后，測定混合物晶型為晶型ⅱ和晶型ⅳ的混晶，如圖6所示。由圖5和圖6說明晶型ⅰ和晶型ⅱ均不穩(wěn)定。專利cn02104574和專利cn00817283也描述了晶型ⅰ、ⅱ和ⅲ的不穩(wěn)定性。而本發(fā)明來氟米特晶型ⅳ在室溫和高濕高溫強(qiáng)光照條件下具有很好的穩(wěn)定性。不同的晶型通常具有不同的溶解度。通過制備了來氟米特晶型ⅰ、晶型ⅱ和晶型ⅳ，并測定其在室溫(22℃)在不同ph介質(zhì)中的溶解度，結(jié)果見下表1：表1根據(jù)熱力學(xué)原理，穩(wěn)定的晶型具有低的溶解度(通常情況下)。同一溫度下，溶解度低的晶型穩(wěn)定性相對較好。盡管來氟米特的晶型ⅰ、晶型ⅱ和晶型ⅳ在各介質(zhì)中的溶解度均很低，屬于難溶性藥物，但晶型ⅳ的溶解度最低，表明來氟米特晶型ⅳ在室溫下最穩(wěn)定。本發(fā)明制得的來氟米特晶型ⅳ性質(zhì)非常穩(wěn)定，在高溫高濕強(qiáng)光照條件下以及加速試驗(yàn)條件下(檢測報告全文過長，限于篇幅問題，本文暫欠奉，若需要可補(bǔ)充提供)均未發(fā)生轉(zhuǎn)晶，且制作工藝簡單，適合放大生產(chǎn)，流動性好，具有良好的制劑可加工性，本發(fā)明不僅解決了原料藥晶型不穩(wěn)定的問題，而且給制劑工藝提供了更好的選擇。本發(fā)明所述的晶型ⅳ是一種菱形的薄片狀的晶體，如圖3的菱片狀晶體的對角線長度分別為0.1075mm和0.0449mm，流動性好，有良好的制劑可加工性。本發(fā)明所述的晶型ⅳ，其熔點(diǎn)約為142.07℃，如圖2。本發(fā)明提供了所述的晶型ⅳ的紅外圖譜，如圖4。圖6為來氟米特晶型i、晶型ii和晶型iv各200mg，懸浮于5ml水中，打漿16h后xrd圖譜，為晶型ⅱ和晶型ⅳ的混晶。本發(fā)明中所有xrd圖譜中的橫坐標(biāo)的英文意思均為2θ角度?？v坐標(biāo)為計數(shù)。本發(fā)明中所述來氟米特晶型iv，具有以下優(yōu)點(diǎn)：溶解度低，穩(wěn)定性好，可以通過晶型i、晶型ii和晶型iii通過簡易的制備方式得到；在高溫高濕強(qiáng)光照條件下，以及加速試驗(yàn)條件下晶型iv穩(wěn)定性極好。附圖說明圖1為來氟米特晶型iv的xrd圖譜；圖1中所述晶型化合物在xrd圖譜的2θ角度位置為2θ為：8.04±0.2°、10.83±0.2°、12.26±0.2°、14.28±0.2°、16.08±0.2°、16.82±0.2°、18.66±0.2°、20.48±0.2°、21.79±0.2°、23.11±0.2°、23.71±0.2°、24.68±0.2°、25.13±0.2°、25.88±0.2°、27.13±0.2°、28.99±0.2°、30.12±0.2°、32.13±0.2°、32.61±0.2°、33.72±0.2°、35.49±0.2°、36.65±0.2°和37.99±0.2°處有特征衍射峰。圖2為來氟米特晶型iv的dsc圖譜；圖2中顯示，熔點(diǎn)為142.07℃。圖3為來氟米特晶型iv的顯微照片；圖3的菱片狀晶體的對角線長度分別為0.1075mm和0.0449mm；圖4為來氟米特晶型iv的紅外圖譜；圖5為來氟米特晶型ⅱ在60℃，放置第0小時、第1小時、第3小時和第7小時的xrd對比圖譜；圖6為來氟米特晶型i、晶型ii和晶型iv混合打漿后xrd圖譜。具體實(shí)施方式下面的實(shí)施例僅用于進(jìn)一步說明本發(fā)明但不限于本發(fā)明。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明范圍。實(shí)驗(yàn)條件：布魯克d2phaserx射線衍射儀，電壓30kv，電流10ma，掃描范圍3°～40°，掃描步長：0.02°，掃描速度19.2s/步。實(shí)施例1將8g來氟米特原料藥(晶型i)加熱溶于10ml下列溶劑中，冷卻至室溫(約22℃)，得到的固體測x-射線粉末衍射檢測。在peg400中得到晶型ⅳ，如下表2。表2編號溶劑方法晶型1吐溫80熱溶冷析未收集到固體2司盤20熱溶冷析未收集到固體3聚乙二醇400熱溶冷析晶型ⅳ4transcutolp熱溶冷析晶型ⅰ5labrasol熱溶冷析未收集到固體6capryol90熱溶冷析未收集到固體7transcutolhp熱溶冷析未收集到固體實(shí)施例2來氟米特晶型ⅳ的制備將8g的來氟米特原料藥(晶型i)懸浮于10ml的peg400，加熱至68℃，并使來氟米特完全溶解，攪拌10小時后冷卻至室溫(22℃)，過濾得到固體，用水洗滌2-5次，洗滌后干燥得到晶體，進(jìn)行x-射線粉末衍射檢測和dsc檢測，晶體為晶型ⅳ，見圖1。實(shí)施例3來氟米特晶型ⅳ的制備將1g的來氟米特原料藥(晶型i)懸浮于5g的peg200，加熱至68℃，并使來氟米特完全溶解，攪拌36小時后冷卻至室溫(22℃)，過濾得到固體，用水洗滌2-5次，洗滌后干燥得到晶體，進(jìn)行x-射線粉末衍射檢測和dsc檢測，晶體為晶型ⅳ。實(shí)施例4來氟米特晶型ⅳ的制備將1g的來氟米特原料藥(晶型i)懸浮于3g的peg400，加熱至50℃，并使來氟米特完全溶解，攪拌72小時后冷卻至室溫(22℃)，過濾得到固體，用水洗滌3次，洗滌后干燥得到晶體，進(jìn)行x-射線粉末衍射檢測和dsc檢測，晶體為晶型ⅳ。實(shí)施例5來氟米特晶型ⅳ的制備將1g的來氟米特原料藥(晶型i)懸浮于5g的peg400，加熱至75℃，并使來氟米特完全溶解，攪拌72小時后冷卻至室溫(22℃)，過濾得到固體，用水洗滌3次，洗滌后干燥得到晶體，進(jìn)行x-射線粉末衍射檢測和dsc檢測，晶體為晶型ⅳ。實(shí)施例6來氟米特晶型ⅳ的制備將1g的來氟米特原料藥(晶型i)懸浮于10g的peg400，加熱至100℃，并使來氟米特完全溶解，攪拌72小時后冷卻至室溫(22℃)，過濾得到固體，用水洗滌3次，洗滌后干燥得到晶體，進(jìn)行x-射線粉末衍射檢測和dsc檢測，晶體為晶型ⅳ。實(shí)施例7來氟米特晶型ⅳ的制備將1g的來氟米特原料藥(晶型i)與5gpeg6000混合，加熱至完全溶解，溫度為50℃，若少許未溶，補(bǔ)少許乙醇；冷卻至室溫得到固體，將固體放入水中打漿16h，進(jìn)行x-射線粉末衍射檢測和dsc檢測，晶體為晶型ⅳ。實(shí)施例8來氟米特晶型ⅳ的制備將1g的來氟米特原料藥(晶型i)與5gpeg10000混合，加熱至完全溶解，溫度為50℃，若少許未溶，補(bǔ)少許乙醇；冷卻至室溫得到固體，將固體放入水中打漿16h，進(jìn)行x-射線粉末衍射檢測和dsc檢測，晶體為晶型ⅳ。實(shí)施例9來氟米特晶型ⅳ的制備將1g的來氟米特原料藥(晶型i)與5gpeg12000混合，加熱至完全溶解，溫度為100℃，冷卻至室溫，將固體放入水中打漿16小時，進(jìn)行x-射線粉末衍射檢測和dsc檢測，晶體為晶型ⅳ。實(shí)施例10來氟米特晶型ⅳ的制備將1g的來氟米特原料藥(晶型i)與5gpeg20000混合，加熱至完全溶解，溫度為100℃，冷卻至室溫，將固體放入水中打漿16小時，進(jìn)行x-射線粉末衍射檢測和dsc檢測，晶體為晶型ⅳ。實(shí)施例11來氟米特晶型iv的制備將1g的來氟米特原料藥(晶型ii)與5gpeg400混合，加熱至68℃，并使來氟米特完全溶解，攪拌10小時后冷卻至室溫(22℃)，過濾得到固體，用水洗滌2-5次，洗滌后干燥得到晶體，進(jìn)行x-射線粉末衍射檢測和dsc檢測，晶體為晶型ⅳ，實(shí)施例12來氟米特晶型ⅳ的制備將1g的來氟米特原料藥(晶型i)和0.05g來氟米特iv晶型共同懸浮于5g的peg400，加熱至68℃，并使來氟米特完全溶解，攪拌72小時后冷卻至室溫(22℃)，過濾得到固體，用水洗滌2-5次，洗滌后干燥得到晶體，進(jìn)行x-射線粉末衍射檢測和dsc檢測，晶體為晶型ⅳ。實(shí)施例13高溫條件下，來氟米特晶型ⅱ的穩(wěn)定性研究來氟米特晶型ⅱ在60℃進(jìn)行放置，于第0小時、第1小時、第3小時和第7小時進(jìn)行x-射線粉末衍射檢測，發(fā)現(xiàn)第7小時已經(jīng)基本轉(zhuǎn)化為晶型ⅰ，如圖5，說明晶型ⅱ在高溫條件下穩(wěn)定性差。實(shí)施例14來氟米特晶型ⅰ、晶型ⅱ和晶型ⅳ室溫下，水中打漿研究在室溫下(約22℃)，分別稱取200mg來氟米特晶型ⅰ、晶型ⅱ和晶型ⅳ，懸浮于5ml水中，打漿16h后，進(jìn)行x-射線粉末衍射檢測，為晶型ⅱ和晶型ⅳ的混晶，如圖6，說明晶型ⅰ在室溫條件下穩(wěn)定性差。實(shí)施例15晶型ⅳ的穩(wěn)定性考察取實(shí)施例2制得的來氟米特晶型ⅳ進(jìn)行影響因素試驗(yàn)和加速試驗(yàn)，其中影響因素具體為：取來200mg氟米特晶型ⅳ分別在高溫(60℃)，高濕(25℃，rh90％)，光照(1.2×106lux·hr)條件下放置30天，于0天、5天、10天、30天末取樣，對其晶型進(jìn)行考察，x-射線粉末衍射檢測顯示放置1個月后來氟米特晶型ⅳ的晶型無變化。加速試驗(yàn)具體為：取200mg來氟米特晶型ⅳ在40±2℃，75％±5％rh條件下放置3個月，于0個月、3個月末取樣，對其晶型進(jìn)行考察，x-射線粉末衍射檢測顯示加速放置3個月后氟米特晶型ⅳ樣品的晶型無變化。實(shí)施例16晶型ⅳ的片劑分別稱量來氟米特晶型ⅳ0.5g，乳糖6.2g，交聯(lián)聚維酮0.75g，二氧化硅25mg和硬脂酸鎂25mg。在來氟米特晶型ⅳ中，依次加入乳糖，交聯(lián)聚維酮，再加入二氧化硅，硬脂酸鎂，手工混合均勻。調(diào)節(jié)壓片機(jī)使片重約為150mg，直接干法直壓得到來氟米特晶型ⅳ片劑，其在純水中30分鐘溶出度可達(dá)到80％。以上所述實(shí)施例僅表達(dá)了本發(fā)明的幾種實(shí)施方式，其描述較為具體和詳細(xì)，但并不能因此而理解為對本發(fā)明專利范圍的限制，應(yīng)當(dāng)指出的是，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改造，這些都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍，因此，本發(fā)明專利的保護(hù)范圍以所附權(quán)利要求為準(zhǔn)。當(dāng)前第1頁12