本發(fā)明涉及一種合成l-薄荷腦的方法，應(yīng)用在l-薄荷腦制備領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

天然薄荷腦為無色針狀、棱柱狀結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末。其主要來源于唇形科植物,并具有薄荷的特殊香氣，可應(yīng)用于芳香藥、調(diào)味藥及驅(qū)風藥等。合成薄荷腦在化學上有三種手性中心、八種立體異構(gòu)體(如圖1所示)。但是天然薄荷腦為單一的左旋體,采用化學合成比較困難。

合成薄荷腦的主要原料有薄荷酮、香茅醛、麝香草酚、蒈烯、β-蒎烯、α-水芹烯和β-水芹烯、α-松油烯及異松油烯等,但無論如何合成,一般得到的多是消旋體,產(chǎn)物必須進行光學拆分。合成薄荷腦的方法大概分為以下三種：1、合成消旋的薄荷腦，再進行光學拆分；2、用不對稱合成技術(shù)獲得手性源，從而制得薄荷腦；3、利用天然的手性前體，通過簡單轉(zhuǎn)化獲得左旋薄荷腦，比如用天然的左旋薄荷酮直接氫化獲得左旋薄荷腦。

目前最好的方法是以無旋光活性的月桂烯為原料通過一系列手性合成反應(yīng),直接得到左旋薄荷腦,大大省去了拆分的煩惱。合成路線如圖2所示。

蒎烯是合成樟腦的主要原料，它是松節(jié)油中的主要成份。天然松節(jié)油的成份復雜，經(jīng)過精餾后的重質(zhì)松節(jié)油為倍半萜烯烴和含氧萜類等。殘液成份復雜，無法滿足下游香料合成產(chǎn)業(yè)的需要，導致其市場需求量小、價格低、銷售不暢，殘液成份甚至被當做鍋爐燃料，造成資源的極大浪費。

從松節(jié)油殘液精餾分離出的l-水芹烯，具有薄荷腦的基本骨架，可以做為合成薄荷腦的原料。1958年，bain等人提出先用α-水芹烯與氯化氫加成，然后再將制得的氯化物水解成相應(yīng)的醇，接著經(jīng)過烯丙醇重排，轉(zhuǎn)化成辣薄荷腦，最后再利用氫化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為薄荷腦，如圖3所示。但該方法得到的為混旋產(chǎn)物，需要進一步光學拆分。

ohloff等通過優(yōu)化上述方法，以不穩(wěn)定的鉻酸酯作為氧化劑，將水芹烯氫氯化物氧化為辣薄荷酮，再還原制得薄荷腦，如圖4所示。該方法不足之處在于：1、使用重金屬做為氧化劑，有毒試劑的使用，限制了產(chǎn)品的使用范圍，同時也增加純化成本。而含鉻廢水的處理對環(huán)境污染非常大，不易處理；2、氫化反應(yīng)后得到的薄荷腦為多種異構(gòu)體的混合物，經(jīng)過光學拆分后，實際有用的異構(gòu)體收率低，而其他異構(gòu)體使用價值不高，造成原料浪費嚴重，生產(chǎn)成本高。

隨著對薄荷腦合成方法的不斷優(yōu)化和研究，原美國scm公司開發(fā)出一種新的合成路線。如圖5所示，具體步驟為：水芹烯先和氯化氫發(fā)生加成反應(yīng)，然后將得到的中間體在醋酸鹽中進行烯丙基重排生成醋酸對孟烯-1-醇酯；該酯再經(jīng)過水解和氧化生成(-)-胡椒酮；胡椒酮經(jīng)過氫化反應(yīng)，最后還原得到薄荷腦。該工藝路線過長，導致收率底。另外，其合成出的薄荷腦也需進行光學拆分才能得到單一構(gòu)型的化合物。

因此提供一種無需手性拆分、具有高反應(yīng)收率、所用原料可以重復利用、生產(chǎn)成本低且沒有使用到有害物質(zhì)、同時又無廢水產(chǎn)生、對環(huán)境友好的合成l-薄荷腦的方法己成為當務(wù)之亟。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了克服現(xiàn)有l(wèi)-薄荷腦制備方法復雜、需要手性拆分、反應(yīng)收率低、對環(huán)境破壞大的缺點，本發(fā)明提供一種合成l-薄荷腦的方法，其具有制備方法簡單、無需手性拆分步驟、具高反應(yīng)收率、環(huán)境友好的優(yōu)點。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種合成l-薄荷腦的方法，包括以下依次進行的步驟：

1)加成反應(yīng)：采用質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯與氫鹵酸氣體進行加成反應(yīng)，得到化合物i水芹烯氯化物；

2)異構(gòu)化重排反應(yīng)：向酰胺類高沸點溶劑中加入化合物i水芹烯氯化物、大位阻羧酸及它對應(yīng)的大位阻羧酸鹽進行異構(gòu)化重排反應(yīng)，得到化合物iil-水芹烯羧酸酯；

3)不對稱氫化反應(yīng)：向溶劑一中加入化合物iil-水芹烯羧酸酯、手性銠催化劑(手性銠催化劑可以是離子對型sba-16手性銠催化劑，制備方法詳見上海師范大學2012年碩士學位論文《離子對型介孔手性銠催化劑的制備及不對稱氫轉(zhuǎn)移反應(yīng)研究》，許玉龍)及配體2,2'-雙-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘，在2.5-3.5mpa壓力條件下與氫氣進行不對稱氫化反應(yīng)，得到化合物iiil-薄荷腦酯；

4)水解反應(yīng)：向溶劑二中加入化合物iiil-薄荷腦酯和堿，進行堿水解，得到化合物ⅳl-薄荷腦；

5)將所得化合物ⅳl-薄荷腦經(jīng)過減壓蒸餾去除溶劑后得到l-薄荷腦粗品，再通過重結(jié)晶，即得到成品l-薄荷腦；

所述大位阻羧酸為2,6-二甲基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、2,6-二異丙基苯甲酸、2,4,6-三異丙基苯甲酸、2,6-二叔丁基苯甲酸、2,4,6-三叔丁基苯甲酸、3,5-二甲基苯甲酸、3,5-二異丙基苯甲酸或3,5-二叔丁基苯甲酸中的任一種；

所述溶劑一為四氫呋喃、甲醇、乙酸乙酯或1,4-二氧六環(huán)中的任一種；

所述溶劑二為同時能與水、化合物iiil-薄荷腦酯和堿互溶的溶劑與水的任意比例的混合物。

如圖6所示，本申請的合成l-薄荷腦的方法，采用l-水芹烯為原料，由于l-水芹烯具有目標產(chǎn)物的基本骨架，帶手性的異丙基基團在反應(yīng)過程中雖然會在e、a鍵之間相互轉(zhuǎn)換，但其手性不會發(fā)生變化，羧酸在重排反應(yīng)時，由于空間位阻的影響，只能生成單一的空間立體構(gòu)型，如圖7所示。如圖8所示，羧酸酯在重排反應(yīng)時，受異丙基空間位阻的誘導作用，含大空間位阻r基團的酯基，需要和異丙基處于反式位置，這樣基團之間的斥力最小，構(gòu)象最穩(wěn)定；如果兩個基團處于順式位置，空間位阻斥力太大則不利于反應(yīng)的進行。因此采用大空間位阻羧酸酯，可以有效的控制反應(yīng)產(chǎn)物的光學選擇性。因此以合成樟腦的副產(chǎn)物l-水芹烯為原料，能夠有效的提高副產(chǎn)品價值和產(chǎn)品收率；通過利用大位阻的羧酸及大位阻的羧酸鹽作為原料(位阻越大，空間選擇性越有利，產(chǎn)率越低)，在發(fā)生重排反應(yīng)時，由于受空間位阻斥力的影響，生成的產(chǎn)物光學專一性高且得率高。同時通過手性加氫反應(yīng)，使得得到的目標化合物iiil-薄荷腦酯無需經(jīng)過光學拆分。該方法有效克服了以往及現(xiàn)有合成薄荷腦方法中需要手性拆分的難點，大大簡化的合成步驟，極大地提高了產(chǎn)品的光學選擇性和反應(yīng)收率(制得成品l-薄荷腦的含量≥99％，ee≥98％)。該反應(yīng)中沒有使用到有害物質(zhì)，同時又無廢水產(chǎn)生，對環(huán)境友好。

該方法以上的步驟具體為：

1)加成反應(yīng)：將質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯和四氫呋喃進行混合，讓該混合物溫度降至0-1℃，將氫鹵酸氣體溶解于四氫呋喃制成氫鹵酸的四氫呋喃溶液，并將該氫鹵酸的四氫呋喃溶液緩慢滴加至所述混合物中并控制反應(yīng)溫度在0-5℃恒溫反應(yīng)1.5-2.5h之后自然回溫，其中該氫鹵酸氣體和質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯的摩爾比為1:1-5:1，待反應(yīng)完畢后將所得反應(yīng)液減壓蒸餾去除溶劑，得到化合物i水芹烯氯化物；

2)異構(gòu)化重排反應(yīng)：向酰胺類高沸點溶劑中依次加入化合物i水芹烯氯化物、大位阻羧酸及它對應(yīng)的大位阻羧酸鹽進行混合，該化合物i水芹烯氯化物、大位阻羧酸及它對應(yīng)的大位阻羧酸鹽的摩爾比為1:1-5:1-5，其中大位阻羧酸和它對應(yīng)的大位阻羧酸鹽的摩爾數(shù)相同，將溫度緩慢升至120-160℃，恒溫反應(yīng)8-12h，待反應(yīng)完畢后緩慢冷卻至室溫，依次經(jīng)萃取有機相、干燥、過濾、濃縮、過色譜柱分離純化、減壓蒸餾后即得到化合物iil-水芹烯羧酸酯；

3)不對稱氫化反應(yīng)：向溶劑一中依次加入化合物iil-水芹烯羧酸酯、手性銠催化劑及配體2,2'-雙-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘混合均勻，所述化合物iil-水芹烯羧酸酯、手性銠催化劑及配體2,2'-雙-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘的摩爾比為1：0.03-0.05：0.06-0.1，其中配體2,2'-雙-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘的摩爾比為手性銠催化劑的兩倍，向該混合液中通入氮氣排空氧氣，再通入氫氣并維持氫氣壓力在2.5-3.5mpa，55-65℃恒溫反應(yīng)3.5-4.5h，待反應(yīng)完畢緩慢地泄壓，通入氮氣排盡混合液中的氫氣，之后依次經(jīng)過濾、濃縮、過色譜柱分離純化、減壓蒸餾后即得到化合物iiil-薄荷腦酯；

4)水解反應(yīng)：向溶劑二中依次加入化合物iiil-薄荷腦酯和堿后攪拌混合均勻，所述化合物iiil-薄荷腦酯與堿的摩爾比為1:1.25-5，且溶劑二的質(zhì)量為化合物iiil-薄荷腦酯和堿質(zhì)量總和的5-10倍，室溫下反應(yīng)11-13h，待反應(yīng)完畢后，依次經(jīng)萃取有機相、干燥、過濾、濃縮、過色譜柱分離純化后即得到化合物ⅳl-薄荷腦；

5)將所得化合物ⅳl-薄荷腦經(jīng)過減壓蒸餾去除溶劑后得到l-薄荷腦粗品，再通過重結(jié)晶，即制得成品l-薄荷腦。

以上反應(yīng)中的反應(yīng)參數(shù)(反應(yīng)時間、溫度及壓力)等均是優(yōu)選結(jié)果，能進一步有效提高產(chǎn)物l-薄荷腦的得率。

所述步驟1)中的質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯由合成樟腦的副產(chǎn)物松節(jié)油殘液中精餾分離出的l-水芹烯配制而成。

該方法能有效利用合成樟腦的副產(chǎn)物松節(jié)油殘液，減少原料的浪費。

所述步驟1)中的氫鹵酸氣體為氯化氫、溴化氫或碘化氫中的任一種。

該氫鹵酸氣體的選擇及其與l-水芹烯用量比例控制能提高l-薄荷腦的得率。

所述步驟1)中氫鹵酸氣體和質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯的摩爾比為2:1。

該優(yōu)選比例的氫鹵酸氣體和l-水芹烯能獲得最高得率的l-薄荷腦。

所述步驟2)中的酰胺類高沸點溶劑為二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺或二甲亞砜中的任一種。

所述優(yōu)選的酰胺類高沸點溶劑利于異構(gòu)化重排反應(yīng)的進行。

所述步驟4)中的溶劑二為四氫呋喃、甲醇、乙醇或二氧六環(huán)中的任一種與水的任意比例的混合物。

優(yōu)選的溶劑二極利于水解反應(yīng)的進行。

所述步驟4)中的堿為氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀中的任一種。

所述優(yōu)選的堿能獲得最好的水解效果。

取步驟4)中萃取的水相，邊攪拌邊緩慢地將濃鹽酸滴加入該水相中，控制反應(yīng)溫度0-5℃，待反應(yīng)完畢后，中和反應(yīng)溶液至ph3-4，析出的白色固體，將該白色固體過濾、洗滌、干燥，即回收到大位阻羧酸。

該反應(yīng)中用到的試劑大位阻羧酸可以重復利用，節(jié)約了生產(chǎn)成本。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明申請具有以下優(yōu)點：

1)本申請合成l-薄荷腦的方法制備方法簡單、無需手性拆分步驟、具高反應(yīng)收率、環(huán)境友好的優(yōu)點，其成品l-薄荷腦的含量≥99％，ee≥98％；

2)其能有效利用合成樟腦的副產(chǎn)物松節(jié)油殘液，能充分利用資源。

附圖說明

圖1是合成薄荷腦的八種異構(gòu)體結(jié)構(gòu)圖；

圖2是以月桂烯為原料合成左旋薄荷腦的路線圖；

圖3是bain合成法制備薄荷腦路線圖；

圖4是ohloff合成法制備薄荷腦路線圖；

圖5是美國原scm公司合成薄荷腦路線圖；

圖6是本申請合成l-薄荷腦的方法的路線圖；

圖7是化合物i水芹烯氯化物的異丙基位e、a鍵互變異構(gòu)示意圖；

圖8是異構(gòu)化重排反應(yīng)示意圖。

具體實施方式

原料信息：

手性銠催化劑：離子對型sba-16手性銠催化劑；

2,6-二甲基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、2,6-二異丙基苯甲酸、2,4,6-三異丙基苯甲酸、2,6-二叔丁基苯甲酸、2,4,6-三叔丁基苯甲酸、3,5-二甲基苯甲酸、3,5-二異丙基苯甲酸、3,5-二叔丁基苯甲酸：純度98％，sigma-aldrich；

手性銠催化劑：純度98％，sigma-aldrich；

2,2'-雙-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘(s-binap)：純度97％，sigma-aldrich；

鹽酸(氯化氫)：純度35％，國藥；

四氫呋喃：純度99％，國藥；

氫氧化鋰：純度99％，國藥；

氫氧化鈉：純度99％，國藥；

氫氧化鉀：純度99％，國藥；

二甲基甲酰胺：純度99％，國藥；

乙酸乙酯：純度99％，國藥；

石油醚：60-90℃，國藥；

硫酸鈉：純度99％，國藥；

氫氣：純度99.9％，林德氣體；

氮氣：純度99.9％，林德氣體；

甲醇：國藥

1,4-二氧六環(huán)：國藥

乙醇：國藥

二氧六環(huán)：國藥

n-甲基吡咯烷酮：國藥

六甲基磷酰三胺：西亞試劑

二甲亞砜：國藥。

下面結(jié)合說明書附圖6對本發(fā)明的技術(shù)方案進行詳細說明。

實施例1

本發(fā)明所述的一種合成l-薄荷腦的方法，包括以下依次進行的步驟：

1)加成反應(yīng)：在裝有恒壓滴液漏斗、尾氣吸收裝置、溫度計及機械攪拌的2l玻璃夾套反應(yīng)中，依次加入配制好的質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯(400g，2.50mol)、四氫呋喃(400g,5.64mol)進行混合，然后將反應(yīng)釜內(nèi)溫度冷卻至0.5℃。將制備好的氯化氫的四氫呋喃溶液(1.25l,4mol.l^-1)緩慢滴加至上述反應(yīng)體系中，控制反應(yīng)溫度2.5℃，再恒溫反應(yīng)2h之后自然回溫。tlc(薄層層析)檢測原料反應(yīng)完全，將反應(yīng)液減壓蒸餾去除溶劑，得440.42g化合物i水芹烯氯化物，為淡黃黏稠狀液體。該化合物未經(jīng)純化，可直接用于下步反應(yīng)。

2)異構(gòu)化重排反應(yīng)：在裝有氣體干燥器、溫度計及機械攪拌的2l反應(yīng)釜中，依次加入二甲基甲酰胺(1000ml)、化合物i水芹烯氯化物(50.00g，0.29mol)、2,6-二叔丁基苯甲酸(135.72g，0.58mol)、2,6-二叔丁基苯甲酸鈉(326.54g，0.58mol)進行混合。加料結(jié)束后，將反應(yīng)溫度緩慢升至140℃，恒溫反應(yīng)10h。tlc檢測化合物i水芹烯氯化物消耗完全，色譜檢測無順式非對應(yīng)體產(chǎn)物。緩慢冷卻至室溫后，將反應(yīng)液倒入至裝有3l冰水的燒杯中，攪拌10min。用乙酸乙酯(600ml*3)萃取有機相，并用無水硫酸鈉干燥、過濾并濃縮后得到的油狀物，利用色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:20)，得到白色固體化合物iil-水芹烯2,6-二叔丁基苯甲酸酯(66.80g,產(chǎn)率：62.26％)。

3)不對稱氫化反應(yīng)：在1l的高壓反應(yīng)釜中，依次加入四氫呋喃500ml、化合物iil-水芹烯2,6-二叔丁基苯甲酸酯(50.00g，0.13mol)、手性銠催化劑(0.0065mol)及配體2,2'-雙-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘即s-binap(8.1g，0.013mol)。加料結(jié)束后，該反應(yīng)體系先使用氮氣置換三次以排除反應(yīng)體系中的氧氣，再使用氫氣置換三次。將高壓釜利用氫氣加壓并維持其壓力為3mpa，并于60℃恒溫反應(yīng)4h。待色譜檢測原料消耗完全，將體系冷卻至室溫，然后緩慢地泄壓，再用氮氣置換三次以將反應(yīng)體系中的氫氣(壓力約為0.5mpa)排除干凈。將反應(yīng)體系進行過濾、濃縮后，通過色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:30)、減壓蒸餾，得到白色固體化合物iiil-2,6-二叔丁基苯甲酸薄荷腦酯34.70g,產(chǎn)率86.23％，ee>92％。

4)水解反應(yīng)：在裝有溫度計和機械攪拌的1000ml三口燒瓶中，依次加入四氫呋喃600ml、水200ml、化合物iiil-2,6-二叔丁基苯甲酸薄荷腦酯(100g,0.268mol)和氫氧化鋰(12.86g，0.536mol)，開啟攪拌混合均勻，室溫下反應(yīng)12h。色譜檢測反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾回收部分四氫呋喃。將500ml水加入至剩余的反應(yīng)體系中，并用乙酸乙酯萃取(200ml*3)。有機相，經(jīng)過無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮后得到的油狀物，之后通過色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:10)得到化合物ⅳl-薄荷腦。

5)將所得化合物ⅳl-薄荷腦經(jīng)過減壓蒸餾去除溶劑后得到l-薄荷腦粗品(41.16g,產(chǎn)率：98.44％，ee>98％)，再通過重結(jié)晶，即制得成品l-薄荷腦(含量≥99％，ee≥98％)。

6)將水解反應(yīng)中萃取后的水相轉(zhuǎn)移至裝有溫度計、恒壓滴液漏斗及機械攪拌的1000ml三口燒瓶中，開啟攪拌混合均勻，緩慢地將濃鹽酸滴加至該反應(yīng)體系中，控制反應(yīng)溫度0-5℃，將反應(yīng)溶液中和至ph＝3-4，析出的白色固體，將其過濾、洗滌、干燥，即回收到2,6-二叔丁基苯甲酸60.92g,回收率97.14％。

實施例2

本發(fā)明所述的一種合成l-薄荷腦的方法，包括以下依次進行的步驟：

1)加成反應(yīng)：在裝有恒壓滴液漏斗、尾氣吸收裝置、溫度計及機械攪拌的玻璃夾套反應(yīng)中，依次加入配制好的質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯(該質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯由合成樟腦的副產(chǎn)物松節(jié)油殘液中精餾分離出的l-水芹烯配制而成)、四氫呋喃進行混合，然后將反應(yīng)釜內(nèi)溫度冷卻至0℃。將制備好的氯化氫的四氫呋喃溶液緩慢滴加至上述反應(yīng)體系中，控制反應(yīng)溫度5℃，再恒溫反應(yīng)1.5h之后自然回溫。所述氯化氫和質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯的摩爾比比例為2:1。tlc(薄層層析)檢測原料反應(yīng)完全，將反應(yīng)液減壓蒸餾去除溶劑，得化合物i水芹烯氯化物，為淡黃黏稠狀液體。該化合物未經(jīng)純化，可直接用于下步反應(yīng)。

2)異構(gòu)化重排反應(yīng)：在裝有氣體干燥器、溫度計及機械攪拌的反應(yīng)釜中，依次加入二甲基甲酰胺、化合物i水芹烯氯化物、2,6-二甲基苯甲酸、2,6-二甲基苯甲酸鈉進行混合，其中化合物i水芹烯氯化物、2,6-二甲基苯甲酸、2,6-二甲基苯甲酸鈉的摩爾比為1:1:1。加料結(jié)束后，將反應(yīng)溫度緩慢升至120℃，恒溫反應(yīng)12h。tlc檢測化合物i水芹烯氯化物消耗完全，色譜檢測反式產(chǎn)物的產(chǎn)率為84.04％，順式非對應(yīng)體的產(chǎn)率為9.43％。緩慢冷卻至室溫后，將反應(yīng)液倒入至裝有冰水的燒杯中，攪拌10min。用乙酸乙酯萃取，合并有機相用無水硫酸鈉干燥、過濾并濃縮后得到的油狀物，利用色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:20)，得到白色固體化合物iil-水芹烯2,6-二甲基苯甲酸酯。

3)不對稱氫化反應(yīng)：在1l的高壓反應(yīng)釜中，依次加入四氫呋喃、化合物iil-水芹烯2,6-二甲基苯甲酸酯、手性銠催化劑及配體2,2'-雙-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘即s-binap，其中，化合物iil-水芹烯2,6-二甲基苯甲酸酯、手性銠催化劑及配體2,2'-雙-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘的摩爾比為1：0.03：0.06。加料結(jié)束后，該反應(yīng)體系先使用氮氣置換三次以排除反應(yīng)體系中的氧氣，再使用氫氣置換三次。將高壓釜利用氫氣加壓并維持其壓力為2.5mpa，并于65℃恒溫反應(yīng)3.5h。待色譜檢測原料消耗完全，將體系冷卻至室溫，然后緩慢地泄壓，再用氮氣置換三次以將反應(yīng)體系中的氫氣(壓力約為0.5mpa)排除干凈。將反應(yīng)體系進行過濾、濃縮后，通過色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:30)、減壓蒸餾，得到白色固體化合物iiil-2,6-二甲基苯甲酸薄荷腦酯。

4)水解反應(yīng)：在裝有溫度計和機械攪拌的三口燒瓶中，依次加入甲醇、水、化合物iiil-2,6-二甲基苯甲酸薄荷腦酯和氫氧化鈉，開啟攪拌混合均勻，室溫下反應(yīng)13h。其中，所述化合物iiil-2,6-二甲基苯甲酸薄荷腦酯與氫氧化鈉的摩爾比為1:2.5，且甲醇、水的總質(zhì)量為化合物iiil-2,6-二甲基苯甲酸薄荷腦酯和氫氧化鈉質(zhì)量總和的8倍。色譜檢測反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸餾回收部分甲醇。將水加入至剩余的反應(yīng)體系中，并用乙酸乙酯萃取有機相，經(jīng)過無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮后得到的油狀物，之后通過色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:10)得到化合物ⅳl-薄荷腦。

5)將所得化合物ⅳl-薄荷腦經(jīng)過減壓蒸餾去除溶劑后得到l-薄荷腦粗品，再通過重結(jié)晶，即制得成品l-薄荷腦。

實施例3

本發(fā)明所述的一種合成l-薄荷腦的方法，包括以下依次進行的步驟：

1)加成反應(yīng)：在裝有恒壓滴液漏斗、尾氣吸收裝置、溫度計及機械攪拌的玻璃夾套反應(yīng)中，依次加入配制好的質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯(該質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯由合成樟腦的副產(chǎn)物松節(jié)油殘液中精餾分離出的l-水芹烯配制而成)、四氫呋喃進行混合，然后將反應(yīng)釜內(nèi)溫度冷卻至1℃。將制備好的溴化氫的四氫呋喃溶液緩慢滴加至上述反應(yīng)體系中，控制反應(yīng)溫度0℃，再恒溫反應(yīng)2.5h之后自然回溫。所述溴化氫和質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯的摩爾比比例為1：1。tlc(薄層層析)檢測原料反應(yīng)完全，將反應(yīng)液減壓蒸餾去除溶劑，得化合物i水芹烯溴化物，為淡黃黏稠狀液體。該化合物未經(jīng)純化，可直接用于下步反應(yīng)。

2)異構(gòu)化重排反應(yīng)：在裝有氣體干燥器、溫度計及機械攪拌的反應(yīng)釜中，依次加入六甲基磷酰三胺、化合物i水芹烯溴化物、2,4,6-三甲基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸鈉進行混合，其中化合物i水芹烯溴化物、2,4,6-三甲基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸鈉的摩爾比為1:5:5。加料結(jié)束后，將反應(yīng)溫度緩慢升至160℃，恒溫反應(yīng)8h。tlc檢測化合物i水芹烯溴化物消耗完全，色譜檢測無順式非對應(yīng)體產(chǎn)物。緩慢冷卻至室溫后，將反應(yīng)液倒入至裝有冰水的燒杯中，攪拌10min。用乙酸乙酯萃取有機相，并用無水硫酸鈉干燥、過濾并濃縮后得到的油狀物，利用色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:20)，得到白色固體化合物iil-水芹烯2,4,6-三甲基苯甲酸酯。

3)不對稱氫化反應(yīng)：在1l的高壓反應(yīng)釜中，依次加入甲醇、化合物iil-水芹烯2,4,6-三甲基苯甲酸酯、手性銠催化劑及配體2,2'-雙-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘(s-binap)，其中，化合物iil-水芹烯2,4,6-三甲基苯甲酸酯、手性銠催化劑及配體2,2'-雙-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘的摩爾比為1：0.05：0.1。加料結(jié)束后，該反應(yīng)體系先使用氮氣置換三次以排除反應(yīng)體系中的氧氣，再使用氫氣置換三次。將高壓釜利用氫氣加壓并維持其壓力為3.5mpa，并于55℃恒溫反應(yīng)4.5h。待色譜檢測原料消耗完全，將體系冷卻至室溫，然后緩慢地泄壓，再用氮氣置換三次以將反應(yīng)體系中的氫氣(壓力約為0.5mpa)排除干凈。將反應(yīng)體系進行過濾、濃縮后，通過色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:30)、減壓蒸餾，得到白色固體化合物iiil-2,4,6-三甲基苯甲酸薄荷腦酯。

4)水解反應(yīng)：在裝有溫度計和機械攪拌的三口燒瓶中，依次加入水、乙醇、化合物iiil-2,4,6-三甲基苯甲酸薄荷腦酯和氫氧化鉀，開啟攪拌混合均勻，室溫下反應(yīng)11h。其中，所述化合物iiil-2,4,6-三甲基苯甲酸薄荷腦酯與氫氧化鉀的摩爾比為1:1.25，且水、乙醇的總質(zhì)量為化合物iiil-2,4,6-三甲基苯甲酸薄荷腦酯與氫氧化鉀質(zhì)量總和的5倍。色譜檢測反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸乙酯萃取有機相，經(jīng)過無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮后得到的油狀物，之后通過色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:10)得到化合物ⅳl-薄荷腦。

5)將所得化合物ⅳl-薄荷腦經(jīng)過減壓蒸餾去除溶劑后得到l-薄荷腦粗品，再通過重結(jié)晶，即制得成品l-薄荷腦。

實施例4

本發(fā)明所述的一種合成l-薄荷腦的方法，包括以下依次進行的步驟：

1)加成反應(yīng)：在裝有恒壓滴液漏斗、尾氣吸收裝置、溫度計及機械攪拌的玻璃夾套反應(yīng)中，依次加入配制好的質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯、四氫呋喃進行混合，然后將反應(yīng)釜內(nèi)溫度冷卻至0.2℃。將制備好的碘化氫的四氫呋喃溶液緩慢滴加至上述反應(yīng)體系中，控制反應(yīng)溫度3℃，再恒溫反應(yīng)1.8h之后自然回溫。所述碘化氫和質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯的摩爾比比例為5：1。tlc(薄層層析)檢測原料反應(yīng)完全，將反應(yīng)液減壓蒸餾去除溶劑，得化合物i水芹烯碘化物，為淡黃黏稠狀液體。該化合物未經(jīng)純化，可直接用于下步反應(yīng)。

2)異構(gòu)化重排反應(yīng)：在裝有氣體干燥器、溫度計及機械攪拌的反應(yīng)釜中，依次加入n-甲基吡咯烷酮、化合物i水芹烯碘化物、2,6-二異丙基苯甲酸、2,6-二異丙基苯甲酸鈉進行混合，其中化合物i水芹烯碘化物、2,6-二異丙基苯甲酸、2,6-二異丙基苯甲酸鈉的摩爾比為1:2:2。加料結(jié)束后，將反應(yīng)溫度緩慢升至130℃，恒溫反應(yīng)9h。tlc檢測化合物i水芹烯碘化物消耗完全，色譜檢測無順式非對應(yīng)體產(chǎn)物。緩慢冷卻至室溫后，將反應(yīng)液倒入至裝有冰水的燒杯中，攪拌10min。用乙酸乙酯萃取有機相，并用無水硫酸鈉干燥、過濾并濃縮后得到的油狀物，利用色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:20)，得到白色固體化合物iil-水芹烯2,6-二異丙基苯甲酸酯。

3)不對稱氫化反應(yīng)：在1l的高壓反應(yīng)釜中，依次加入乙酸乙酯、化合物iil-水芹烯2,6-二異丙基苯甲酸酯、手性銠催化劑及配體2,2'-雙-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘，其中，化合物iil-水芹烯2,6-二異丙基苯甲酸酯、手性銠催化劑及配體2,2'-雙-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘的摩爾比為1：0.05：0.1。加料結(jié)束后，該反應(yīng)體系先使用氮氣置換三次以排除反應(yīng)體系中的氧氣，再使用氫氣置換三次。將高壓釜利用氫氣加壓并維持其壓力為2.8mpa，并于60℃恒溫反應(yīng)3.8h。待色譜檢測原料消耗完全，將體系冷卻至室溫，然后緩慢地泄壓，再用氮氣置換三次以將反應(yīng)體系中的氫氣(壓力約為0.5mpa)排除干凈。將反應(yīng)體系進行過濾、濃縮后，通過色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:30)、減壓蒸餾，得到白色固體化合物iiil-2,6-二異丙基苯甲酸薄荷腦酯。

4)水解反應(yīng)：在裝有溫度計和機械攪拌的三口燒瓶中，依次加入水、二氧六環(huán)、化合物iiil-2,6-二異丙基苯甲酸薄荷腦酯和氫氧化鋰，開啟攪拌混合均勻，室溫下反應(yīng)11h。其中，所述化合物iiil-2,6-二異丙基苯甲酸薄荷腦酯與氫氧化鋰的摩爾比為1:5，且水、二氧六環(huán)的總質(zhì)量為化合物iiil-2,6-二異丙基苯甲酸薄荷腦酯與氫氧化鋰質(zhì)量總和的10倍。色譜檢測反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸乙酯萃取有機相，經(jīng)過無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮后得到的油狀物，之后通過色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:10)得到化合物ⅳl-薄荷腦。

5)將所得化合物ⅳl-薄荷腦經(jīng)過減壓蒸餾去除溶劑后得到l-薄荷腦粗品，再通過重結(jié)晶，即制得成品l-薄荷腦。

實施例5

本發(fā)明所述的一種合成l-薄荷腦的方法，包括以下依次進行的步驟：

1)加成反應(yīng)：在裝有恒壓滴液漏斗、尾氣吸收裝置、溫度計及機械攪拌的玻璃夾套反應(yīng)中，依次加入配制好的質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯、四氫呋喃進行混合，然后將反應(yīng)釜內(nèi)溫度冷卻至0.2℃。將制備好的氯化氫的四氫呋喃溶液緩慢滴加至上述反應(yīng)體系中，控制反應(yīng)溫度3℃，再恒溫反應(yīng)1.8h之后自然回溫。所述氯化氫和質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯的摩爾比比例為5：1。tlc(薄層層析)檢測原料反應(yīng)完全，將反應(yīng)液減壓蒸餾去除溶劑，得化合物i水芹烯氯化物，為淡黃黏稠狀液體。該化合物未經(jīng)純化，可直接用于下步反應(yīng)。

2)異構(gòu)化重排反應(yīng)：在裝有氣體干燥器、溫度計及機械攪拌的反應(yīng)釜中，依次加入二甲亞砜、化合物i水芹烯氯化物、2,4,6-三異丙基苯甲酸、2,4,6-三異丙基苯甲酸鈉進行混合，其中化合物i水芹烯氯化物、2,4,6-三異丙基苯甲酸、2,4,6-三異丙基苯甲酸鈉的摩爾比為1:3:3。加料結(jié)束后，將反應(yīng)溫度緩慢升至130℃，恒溫反應(yīng)9h。tlc檢測化合物i水芹烯氯化物消耗完全，色譜檢測無順式非對應(yīng)體產(chǎn)物。緩慢冷卻至室溫后，將反應(yīng)液倒入至裝有冰水的燒杯中，攪拌10min。用乙酸乙酯萃取有機相，并用無水硫酸鈉干燥、過濾并濃縮后得到的油狀物，利用色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:20)，得到白色固體化合物iil-水芹烯2,4,6-三異丙基苯甲酸酯。

3)不對稱氫化反應(yīng)：在1l的高壓反應(yīng)釜中，依次加入1,4-二氧六環(huán)、化合物iil-水芹烯2,4,6-三異丙基苯甲酸酯、手性銠催化劑及配體2,2'-雙-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘，其中，化合物iil-水芹烯2,4,6-三異丙基苯甲酸酯、手性銠催化劑及配體2,2'-雙-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘的摩爾比為1：0.03：0.06。加料結(jié)束后，該反應(yīng)體系先使用氮氣置換三次以排除反應(yīng)體系中的氧氣，再使用氫氣置換三次。將高壓釜利用氫氣加壓并維持其壓力為2.8mpa，并于60℃恒溫反應(yīng)3.8h。待色譜檢測原料消耗完全，將體系冷卻至室溫，然后緩慢地泄壓，再用氮氣置換三次以將反應(yīng)體系中的氫氣(壓力約為0.5mpa)排除干凈。將反應(yīng)體系進行過濾、濃縮后，通過色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:30)、減壓蒸餾，得到白色固體化合物iiil-2,4,6-三異丙基苯甲酸薄荷腦酯。

4)水解反應(yīng)：在裝有溫度計和機械攪拌的三口燒瓶中，依次加入四氫呋喃、水、化合物iiil-2,4,6-三異丙基苯甲酸薄荷腦酯和氫氧化鈉，開啟攪拌混合均勻，室溫下反應(yīng)11h。其中，所述化合物iiil-2,4,6-三異丙基苯甲酸薄荷腦酯與氫氧化鈉的摩爾比為1:3.5，且四氫呋喃、水的總質(zhì)量為化合物iiil-2,4,6-三異丙基苯甲酸薄荷腦酯與氫氧化鈉質(zhì)量總和的8倍。色譜檢測反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸乙酯萃取有機相，經(jīng)過無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮后得到的油狀物，之后通過色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:10)得到化合物ⅳl-薄荷腦。

5)將所得化合物ⅳl-薄荷腦經(jīng)過減壓蒸餾去除溶劑后得到l-薄荷腦粗品，再通過重結(jié)晶，即制得成品l-薄荷腦。

實施例6

本發(fā)明所述的一種合成l-薄荷腦的方法，包括以下依次進行的步驟：

1)加成反應(yīng)：在裝有恒壓滴液漏斗、尾氣吸收裝置、溫度計及機械攪拌的玻璃夾套反應(yīng)中，依次加入配制好的質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯、四氫呋喃進行混合，然后將反應(yīng)釜內(nèi)溫度冷卻至0℃。將制備好的溴化氫的四氫呋喃溶液緩慢滴加至上述反應(yīng)體系中，控制反應(yīng)溫度0℃，再恒溫反應(yīng)1，之后自然回溫。所述溴化氫和質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯的摩爾比比例為1：1。tlc(薄層層析)檢測原料反應(yīng)完全，將反應(yīng)液減壓蒸餾去除溶劑，得化合物i水芹烯氯化物，為淡黃黏稠狀液體。該化合物未經(jīng)純化，可直接用于下步反應(yīng)。

2)異構(gòu)化重排反應(yīng)：在裝有氣體干燥器、溫度計及機械攪拌的反應(yīng)釜中，依次加入二甲基甲酰胺、化合物i水芹烯溴化物、2,4,6-三叔丁基苯甲酸、2,4,6-三叔丁基苯甲酸鈉進行混合，其中化合物i水芹烯溴化物、2,4,6-三叔丁基苯甲酸、2,4,6-三叔丁基苯甲酸鈉的摩爾比為1:5:5。加料結(jié)束后，將反應(yīng)溫度緩慢升至120℃，恒溫反應(yīng)9h。tlc檢測化合物i水芹烯溴化物消耗完全，色譜檢測無順式非對應(yīng)體產(chǎn)物。緩慢冷卻至室溫后，將反應(yīng)液倒入至裝有冰水的燒杯中，攪拌10min。用乙酸乙酯萃取有機相，并用無水硫酸鈉干燥、過濾并濃縮后得到的油狀物，利用色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:20)，得到白色固體化合物iil-水芹烯2,4,6-三叔丁基苯甲酸酯。

3)不對稱氫化反應(yīng)：在1l的高壓反應(yīng)釜中，依次加入四氫呋喃、化合物iil-水芹烯2,4,6-三叔丁基苯甲酸酯、手性銠催化劑及配體2,2'-雙-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘，其中，化合物iil-水芹烯2,4,6-三叔丁基苯甲酸酯、手性銠催化劑及配體2,2'-雙-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘的摩爾比為1：0.035：0.07。加料結(jié)束后，該反應(yīng)體系先使用氮氣置換三次以排除反應(yīng)體系中的氧氣，再使用氫氣置換三次。將高壓釜利用氫氣加壓并維持其壓力為3mpa，并于65℃恒溫反應(yīng)3.5h。待色譜檢測原料消耗完全，將體系冷卻至室溫，然后緩慢地泄壓，再用氮氣置換三次以將反應(yīng)體系中的氫氣(壓力約為0.5mpa)排除干凈。將反應(yīng)體系進行過濾、濃縮后，通過色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:30)、減壓蒸餾，得到白色固體化合物iiil-2,4,6-三叔丁基苯甲酸薄荷腦酯。

4)水解反應(yīng)：在裝有溫度計和機械攪拌的三口燒瓶中，依次加入水、甲醇、化合物iiil-2,4,6-三叔丁基苯甲酸薄荷腦酯和氫氧化鉀，開啟攪拌混合均勻，室溫下反應(yīng)12h。其中，所述化合物iiil-2,4,6-三叔丁基苯甲酸薄荷腦酯與氫氧化鉀的摩爾比為1:2，且水、甲醇的總質(zhì)量為化合物iiil-2,4,6-三叔丁基苯甲酸薄荷腦酯與氫氧化鉀質(zhì)量總和的6倍。色譜檢測反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸乙酯萃取有機相，經(jīng)過無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮后得到的油狀物，之后通過色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:10)得到化合物ⅳl-薄荷腦。

5)將所得化合物ⅳl-薄荷腦經(jīng)過減壓蒸餾去除溶劑后得到l-薄荷腦粗品，再通過重結(jié)晶，即制得成品l-薄荷腦。

實施例7

本發(fā)明所述的一種合成l-薄荷腦的方法，包括以下依次進行的步驟：

1)加成反應(yīng)：在裝有恒壓滴液漏斗、尾氣吸收裝置、溫度計及機械攪拌的玻璃夾套反應(yīng)中，依次加入配制好的質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯、四氫呋喃進行混合，然后將反應(yīng)釜內(nèi)溫度冷卻至0℃。將制備好的碘化氫的四氫呋喃溶液緩慢滴加至上述反應(yīng)體系中，控制反應(yīng)溫度0℃，再恒溫反應(yīng)1h之后自然回溫。所述碘化氫和質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯的摩爾比比例為3：1。tlc(薄層層析)檢測原料反應(yīng)完全，將反應(yīng)液減壓蒸餾去除溶劑，得化合物i水芹烯碘化物，為淡黃黏稠狀液體。該化合物未經(jīng)純化，可直接用于下步反應(yīng)。

2)異構(gòu)化重排反應(yīng)：在裝有氣體干燥器、溫度計及機械攪拌的反應(yīng)釜中，依次加入二甲基甲酰胺、化合物i水芹烯碘化物、3,5-二甲基苯甲酸、3,5-二甲基苯甲酸鈉進行混合，其中化合物i水芹烯碘化物、3,5-二甲基苯甲酸、3,5-二甲基苯甲酸鈉的摩爾比為1:1:1。加料結(jié)束后，將反應(yīng)溫度緩慢升至120℃，恒溫反應(yīng)9h。tlc檢測化合物i水芹烯碘化物消耗完全，色譜檢測無順式非對應(yīng)體產(chǎn)物。緩慢冷卻至室溫后，將反應(yīng)液倒入至裝有冰水的燒杯中，攪拌10min。用乙酸乙酯萃取有機相，并用無水硫酸鈉干燥、過濾并濃縮后得到的油狀物，利用色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:20)，得到白色固體化合物iil-水芹烯3,5-二甲基苯甲酸酯。

3)不對稱氫化反應(yīng)：在1l的高壓反應(yīng)釜中，依次加入甲醇、化合物iil-水芹烯3,5-二甲基苯甲酸酯、手性銠催化劑及配體2,2'-雙-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘，其中，化合物iil-水芹烯3,5-二甲基苯甲酸酯、手性銠催化劑及配體2,2'-雙-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘的摩爾比為1：0.05：0.1。加料結(jié)束后，該反應(yīng)體系先使用氮氣置換三次以排除反應(yīng)體系中的氧氣，再使用氫氣置換三次。將高壓釜利用氫氣加壓并維持其壓力為3mpa，并于65℃恒溫反應(yīng)3.5h。待色譜檢測原料消耗完全，將體系冷卻至室溫，然后緩慢地泄壓，再用氮氣置換三次以將反應(yīng)體系中的氫氣(壓力約為0.5mpa)排除干凈。將反應(yīng)體系進行過濾、濃縮后，通過色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:30)、減壓蒸餾，得到白色固體化合物iiil-3,5-二甲基苯甲酸薄荷腦酯。

4)水解反應(yīng)：在裝有溫度計和機械攪拌的三口燒瓶中，依次加入水、乙醇、化合物iiil-3,5-二甲基苯甲酸薄荷腦酯、氫氧化鋰，開啟攪拌混合均勻，室溫下反應(yīng)12h。其中，所述化合物iiil-3,5-二甲基苯甲酸薄荷腦酯與氫氧化鋰的摩爾比為1:5，且水、乙醇的總質(zhì)量為化合物iiil-3,5-二甲基苯甲酸薄荷腦酯與氫氧化鋰質(zhì)量總和的10倍。色譜檢測反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸乙酯萃取有機相，經(jīng)過無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮后得到的油狀物，之后通過色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:10)得到化合物ⅳl-薄荷腦。

5)將所得化合物ⅳl-薄荷腦經(jīng)過減壓蒸餾去除溶劑后得到l-薄荷腦粗品，再通過重結(jié)晶，即制得成品l-薄荷腦。

實施例8

本發(fā)明所述的一種合成l-薄荷腦的方法，包括以下依次進行的步驟：

1)加成反應(yīng)：在裝有恒壓滴液漏斗、尾氣吸收裝置、溫度計及機械攪拌的玻璃夾套反應(yīng)中，依次加入配制好的質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯、四氫呋喃進行混合，然后將反應(yīng)釜內(nèi)溫度冷卻至0℃。將制備好的碘化氫的四氫呋喃溶液緩慢滴加至上述反應(yīng)體系中，控制反應(yīng)溫度0℃，再恒溫反應(yīng)1h之后自然回溫。所述碘化氫和質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯的摩爾比比例為3：1。tlc(薄層層析)檢測原料反應(yīng)完全，將反應(yīng)液減壓蒸餾去除溶劑，得化合物i水芹烯碘化物，為淡黃黏稠狀液體。該化合物未經(jīng)純化，可直接用于下步反應(yīng)。

2)異構(gòu)化重排反應(yīng)：在裝有氣體干燥器、溫度計及機械攪拌的反應(yīng)釜中，依次加入二甲基甲酰胺、化合物i水芹烯碘化物、3,5-二異丙基苯甲酸、3,5-二異丙基苯甲酸鈉進行混合，其中化合物i水芹烯碘化物、3,5-二異丙基苯甲酸、3,5-二異丙基苯甲酸鈉的摩爾比為1:1:1。加料結(jié)束后，將反應(yīng)溫度緩慢升至120℃，恒溫反應(yīng)9h。tlc檢測化合物i水芹烯碘化物消耗完全，色譜檢測無順式非對應(yīng)體產(chǎn)物。緩慢冷卻至室溫后，將反應(yīng)液倒入至裝有冰水的燒杯中，攪拌10min。用乙酸乙酯萃取有機相，并用無水硫酸鈉干燥、過濾并濃縮后得到的油狀物，利用色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:20)，得到白色固體化合物iil-水芹烯3,5-二異丙基苯甲酸酯。

3)不對稱氫化反應(yīng)：在1l的高壓反應(yīng)釜中，依次加入乙酸乙酯、化合物iil-水芹烯3,5-二異丙基苯甲酸酯、手性銠催化劑及配體2,2'-雙-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘，其中，化合物iil-水芹烯3,5-二異丙基苯甲酸酯、手性銠催化劑及配體2,2'-雙-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘的摩爾比為1：0.03：0.06。加料結(jié)束后，該反應(yīng)體系先使用氮氣置換三次以排除反應(yīng)體系中的氧氣，再使用氫氣置換三次。將高壓釜利用氫氣加壓并維持其壓力為3mpa，并于65℃恒溫反應(yīng)3.5h。待色譜檢測原料消耗完全，將體系冷卻至室溫，然后緩慢地泄壓，再用氮氣置換三次以將反應(yīng)體系中的氫氣(壓力約為0.5mpa)排除干凈。將反應(yīng)體系進行過濾、濃縮后，通過色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:30)、減壓蒸餾，得到白色固體化合物iiil-3,5-二異丙基苯甲酸薄荷腦酯。

4)水解反應(yīng)：在裝有溫度計和機械攪拌的三口燒瓶中，依次加入水、二氧六環(huán)、化合物iiil-3,5-二異丙基苯甲酸薄荷腦酯、氫氧化鈉，開啟攪拌混合均勻，室溫下反應(yīng)12h。其中，所述化合物iiil-3,5-二異丙基苯甲酸薄荷腦酯與氫氧化鈉的摩爾比為1:3，且水、二氧六環(huán)總質(zhì)量為化合物iiil-3,5-二異丙基苯甲酸薄荷腦酯與氫氧化鈉質(zhì)量總和的7倍。色譜檢測反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸乙酯萃取有機相，經(jīng)過無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮后得到的油狀物，之后通過色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:10)得到化合物ⅳl-薄荷腦。

5)將所得化合物ⅳl-薄荷腦經(jīng)過減壓蒸餾去除溶劑后得到l-薄荷腦粗品，再通過重結(jié)晶，即制得成品l-薄荷腦。

實施例9

本發(fā)明所述的一種合成l-薄荷腦的方法，包括以下依次進行的步驟：

1)加成反應(yīng)：在裝有恒壓滴液漏斗、尾氣吸收裝置、溫度計及機械攪拌的玻璃夾套反應(yīng)中，依次加入配制好的質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯、四氫呋喃進行混合，然后將反應(yīng)釜內(nèi)溫度冷卻至0℃。將制備好的氯化氫的四氫呋喃溶液緩慢滴加至上述反應(yīng)體系中，控制反應(yīng)溫度0℃，再恒溫反應(yīng)1h之后自然回溫。所述氯化氫和質(zhì)量百分比≥85％的l-水芹烯的摩爾比比例為3：1。tlc(薄層層析)檢測原料反應(yīng)完全，將反應(yīng)液減壓蒸餾去除溶劑，得化合物i水芹烯氯化物，為淡黃黏稠狀液體。該化合物未經(jīng)純化，可直接用于下步反應(yīng)。

2)異構(gòu)化重排反應(yīng)：在裝有氣體干燥器、溫度計及機械攪拌的反應(yīng)釜中，依次加入二甲基甲酰胺、化合物i水芹烯氯化物、3,5-二叔丁基苯甲酸、3,5-二叔丁基苯甲酸鈉進行混合，其中化合物i水芹烯氯化物、3,5-二叔丁基苯甲酸、3,5-二叔丁基苯甲酸鈉的摩爾比為1:2:2。加料結(jié)束后，將反應(yīng)溫度緩慢升至120℃，恒溫反應(yīng)9h。tlc檢測化合物i水芹烯氯化物消耗完全，色譜檢測無順式非對應(yīng)體產(chǎn)物。緩慢冷卻至室溫后，將反應(yīng)液倒入至裝有冰水的燒杯中，攪拌10min。用乙酸乙酯萃取有機相，并用無水硫酸鈉干燥、過濾并濃縮后得到的油狀物，利用色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:20)，得到白色固體化合物iil-水芹烯3,5-二叔丁基苯甲酸酯。

3)不對稱氫化反應(yīng)：在1l的高壓反應(yīng)釜中，依次加入1,4-二氧六環(huán)、化合物iil-水芹烯3,5-二叔丁基苯甲酸酯、手性銠催化劑及配體2,2'-雙-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘，其中，化合物iil-水芹烯3,5-二叔丁基苯甲酸酯、手性銠催化劑及配體2,2'-雙-二苯膦基-1,1'-聯(lián)萘的摩爾比為1：0.03：0.06。加料結(jié)束后，該反應(yīng)體系先使用氮氣置換三次以排除反應(yīng)體系中的氧氣，再使用氫氣置換三次。將高壓釜利用氫氣加壓并維持其壓力為3mpa，并于65℃恒溫反應(yīng)3.5h。待色譜檢測原料消耗完全，將體系冷卻至室溫，然后緩慢地泄壓，再用氮氣置換三次以將反應(yīng)體系中的氫氣(壓力約為0.5mpa)排除干凈。將反應(yīng)體系進行過濾、濃縮后，通過色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:30)、減壓蒸餾，得到白色固體化合物iiil-3,5-二叔丁基苯甲酸薄荷腦酯。

4)水解反應(yīng)：在裝有溫度計和機械攪拌的三口燒瓶中，依次加入水、四氫呋喃、化合物iiil-3,5-二叔丁基苯甲酸薄荷腦酯、氫氧化鉀，開啟攪拌混合均勻，室溫下反應(yīng)12h。其中，所述化合物iiil-3,5-二叔丁基苯甲酸薄荷腦酯與氫氧化鉀的摩爾比為1:5，且水、四氫呋喃總質(zhì)量為化合物iiil-3,5-二叔丁基苯甲酸薄荷腦酯與氫氧化鉀質(zhì)量總和的10倍。色譜檢測反應(yīng)結(jié)束后，用乙酸乙酯萃取有機相，經(jīng)過無水硫酸鈉干燥、過濾、濃縮后得到的油狀物，之后通過色譜柱分離純化(流動相為乙酸乙酯：石油醚＝0-1:10)得到化合物ⅳl-薄荷腦。

5)將所得化合物ⅳl-薄荷腦經(jīng)過減壓蒸餾去除溶劑后得到l-薄荷腦粗品，再通過重結(jié)晶，即制得成品l-薄荷腦。

請?zhí)峁┍旧暾埮c現(xiàn)有方法合成l-薄荷腦反應(yīng)收率及其他可以說明本申請創(chuàng)造性的對比數(shù)據(jù)：

可見，本申請的合成l-薄荷腦的方法的反應(yīng)收率和ee值基本較現(xiàn)有合成法的高。

根據(jù)本發(fā)明提出的合成l-薄荷腦的方法可選因素較多，可以設(shè)計出多種實施例，因此具體的實施例僅作為本發(fā)明的具體實現(xiàn)方式的示例性說明，而不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。為了具體的描述本發(fā)明，有助于本領(lǐng)域的技術(shù)人員進一步理解本發(fā)明，選擇以下實施例進行示例性說明。應(yīng)當指出的是，對本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變形和改進。這些都屬于本發(fā)明的保護范圍。