本發(fā)明涉及到(e)-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合成。
背景技術(shù)：
(e)-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟（cas：1198098-52-0）作為醫(yī)藥中間體，在制藥行業(yè)中得到廣泛應(yīng)用。但是迄今為止關(guān)于其合成方法未見(jiàn)公開報(bào)道。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種(e)-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合成方法，主要解決現(xiàn)在未見(jiàn)其有效合成方法的技術(shù)問(wèn)題。
本發(fā)明技術(shù)方案為：一種(e)-5-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-甲醛肟的合成方法，其特征是包括下步驟：第一步，2-氨基-5-甲基吡啶在二氯甲烷中和溴反應(yīng)，室溫反應(yīng)，飽和亞硫酸鈉溶液除去多余的溴，得到化合物1；第二步，化合物1在薗頭（sonogashira）偶聯(lián)反應(yīng)條件下，二異丙胺(dipa)作為溶劑和堿，雙三苯基磷二氯化鈀和碘化亞銅作為催化劑體系，和三甲基乙炔基硅加熱攪拌過(guò)夜，得到化合物2，產(chǎn)品無(wú)需純化，直接用于下一步反應(yīng)；第三步，在n-甲基吡咯烷酮（nmp）中，化合物2和氫化鈉加熱攪拌反應(yīng)，生成化合物3，產(chǎn)品經(jīng)過(guò)重結(jié)晶純化；第四步，水和乙酸的混合液作為溶劑，化合物3和烏洛托品反應(yīng)，反應(yīng)液加熱回流，生成化合物4，產(chǎn)物經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜分離；第五步，化合物4先在甲醇中加熱溶解，然后冷卻至室溫，加入鹽酸羥胺和乙酸鈉，室溫下反應(yīng)，得到目標(biāo)產(chǎn)物5，目標(biāo)產(chǎn)物經(jīng)過(guò)重結(jié)晶純化。
合成線路如下：
第一步反應(yīng)時(shí)間為10-30分鐘，優(yōu)選20分鐘；第二步反應(yīng)溫度70-90℃，優(yōu)選80℃；第三步反應(yīng)時(shí)間為5-15分鐘，優(yōu)選10分鐘，第三步反應(yīng)溫度70-90℃，優(yōu)選80℃；第四步反應(yīng)時(shí)間為3-5小時(shí)，優(yōu)選4小時(shí)；第五步反應(yīng)，化合物4先在甲醇中加熱60-70℃溶解，加入鹽酸羥胺和乙酸鈉，室溫下反應(yīng)5-15分鐘，優(yōu)選10分鐘。
本發(fā)明的有益效果是：在整個(gè)合成過(guò)程中，原料便宜，中間體和目標(biāo)產(chǎn)物純化簡(jiǎn)單。
具體的實(shí)施方式
實(shí)施例1：
步驟1：
向三口燒瓶中加入2-氨基-5-甲基吡啶（70.0g,654mmol），二氯甲烷（150ml）；在冰浴中加入液溴（36.0ml,698mmol）。反應(yīng)液室溫?cái)嚢?0分鐘。加入飽和亞硫酸鈉溶液（100ml）；水相用二氯甲烷（100mlx3）萃取，有機(jī)相合并，用水（100ml）和飽和食鹽水（100ml）洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾。旋干得到黃色固體，化合物1（103.0g,550mmol,84%）。產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。1hnmr(400mhz,cdcl3)2.18(s,3h),4.89(br,2h),7.51(d,j=1.2hz,1h),7.82(d,j=1.6hz,1h)ppm；
步驟2：
向三口燒瓶中加入化合物1（55.4g,300mmol），二異丙胺（60ml），三甲基乙炔基硅（60ml,420.0mmol），雙三苯基磷二氯化鈀（2.04g,2.9mmol）和碘化亞銅（0.55g,2.9mmol）；反應(yīng)液在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，80攝氏度攪拌過(guò)夜。反應(yīng)液冷卻至室溫，過(guò)濾除去催化劑。旋干得到粗產(chǎn)物，在乙酸乙酯（50ml）中重結(jié)晶得到棕色固體，化合物2（49.2g,241.2mmol,80%）。1hnmr(400mhz,cdcl3)0.26(s,9h),2.05(s,3h),4.95(br,2h),7.39(d,j=1.6hz,1h),7.84(s,1h)ppm；
步驟3：
向三口燒瓶中加入化合物2（9.8g,48.0mmol）和n-甲基吡咯烷酮（50ml）；在冰浴中加入氫化鈉（60%,2.8g,59mmol），100攝氏度攪拌10分鐘。冷卻至室溫，加入飽和氯化銨溶液（50ml），乙酸乙酯萃取（50mlx3）;有機(jī)相合并，用水（100ml）和飽和食鹽水（100ml）洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾。濾液旋干得到粗產(chǎn)物，在乙酸乙酯（10ml）中重結(jié)晶得到白色固體，化合物3（5.1g,38.6mmol,80%）。1hnmr(300mhz,dmso-d6)2.34(s,3h),6.34(s,1h),7.40(s,1h),7.57(s,1h),7.71(s,1h),8.05(s,1h),11.48(s,1h)ppm；
步驟4：
向三口燒瓶中加入化合物3（0.50g,3.8mmol），烏洛托品（0.8g,5.7mmol），水（5ml）和乙酸（2.5ml）；反應(yīng)液加熱回流4小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫，乙酸乙酯萃?。?0mlx3）;有機(jī)相合并，用飽和食鹽水（30ml）洗滌，硫酸鈉干燥，過(guò)濾。濾液旋干，粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜分離（石油醚：乙酸乙酯體積比=1:2），得到淡黃色固體，化合物4（0.3g,1.9mmol,49%）。1hnmr(300mhz,dmso-d6)2.42(s,3h),8.25(m,2h),8.41(s,1h),9.89(s,1h),12.60(br,1h)ppm；
步驟5：
向三口燒瓶中加入化合物4（1.8g,11.2mmol），甲醇（20ml），加熱至65攝氏度溶解；冷卻至室溫，加入鹽酸羥胺（1.0g,14.4mmol）和乙酸鈉（1.2g,15.0mmol），反應(yīng)液室溫?cái)嚢?0分鐘。加入水（40ml），白色固體過(guò)濾收集，用二氯甲烷（10mlx3）洗滌，干燥，得到目標(biāo)化合物5（1.4g,8.0mmol,71%）。1hnmr(300mhz,dmso-d6)2.39(s,3h),7.70(d,j=2.7hz,1h),8.09(s,1h),8.12(d,j=1.8hz,1h),8.22(s,1h),10.63(s,1h),11.81(br,1h)ppm。
實(shí)施例2：第一步反應(yīng)時(shí)間為10分鐘；第二步反應(yīng)溫度90℃；第三步反應(yīng)時(shí)間為15分鐘，第三步反應(yīng)溫度70℃；第四步反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)；第五步反應(yīng)，化合物4先在甲醇中加熱60℃溶解，加入鹽酸羥胺和乙酸鈉，室溫下反應(yīng)15分鐘。其余同實(shí)施例1。
實(shí)施例3：第一步反應(yīng)時(shí)間為30分鐘；第二步反應(yīng)溫度70℃；第三步反應(yīng)時(shí)間為5分鐘，第三步反應(yīng)溫度90℃；第四步反應(yīng)時(shí)間為5小時(shí)；第五步反應(yīng)，化合物4先在甲醇中加熱70℃溶解，加入鹽酸羥胺和乙酸鈉，室溫下反應(yīng)5分鐘。其余同實(shí)施例1。