本發(fā)明涉及2-(4’-羥基)苯基-喹啉化合物的合成，具體是一種用2-甲基喹啉化合物合成2-(4’-羥基)苯基-喹啉化合物的方法。
背景技術(shù)：
酚類化合物結(jié)構(gòu)的特異性使其呈現(xiàn)出多種多樣的生物學(xué)活性，其中包括酶抑制、抗氧化、抗炎、抗微生物和細(xì)胞毒活性等，為拓展新藥研發(fā)展示了良好的前景。而2-苯基-喹啉類衍生物具有廣泛的生物活性，曾被用來(lái)作為解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥，現(xiàn)在主要用于獸醫(yī)治療動(dòng)物炎癥反應(yīng)，同時(shí)，這類化合物具有良好的抗腫瘤和抗病毒作用。kaila報(bào)道了一類新型的2-苯基-喹啉類衍生物，具有良好的p-選擇素抑制活性。在抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，動(dòng)脈粥樣硬化治療，抗血栓等具有良好的生物活性（j.med.chem.,2007,50(1),21–39.）。zarghi報(bào)道了2-苯基-喹啉類衍生物具有抑制劑cox-2的作用。而抗炎藥主要通過(guò)抑制cox-2發(fā)揮作用，此外，在癌癥治療尤其是結(jié)腸癌化療以及帕金森氏綜合征等疾病方面，cox-2抑制劑具有良好的活性（bioorg.med.chem.,2009,17(14),5312–5317.;bioorg.med.chem.,2010,18(3),1029–1033.）。2-苯基-喹啉類衍生物對(duì)二氫乳清酸脫氫酶（dhodh）具有抑制作用。布喹那（brequinar,bqr）是一種新型的二氫乳清酸脫氫酶抑制劑，屬于2-苯基-喹啉類衍生物，是一種新型的抗腫瘤藥物，目前已經(jīng)進(jìn)入ⅱ期臨床研究，主要用于晚期黑色素瘤，乳腺癌，肺癌等癌癥的治療。
關(guān)于苯基-喹啉化合物的合成研究主要是通過(guò)suzuki偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，這一類反應(yīng)需要在釕、銠、鈀等貴金屬催化下進(jìn)行；反應(yīng)底物一般為苯基硼酸和喹啉氯化物，苯基硼酸及一些催化劑的價(jià)格昂貴，并且不易得。部分反應(yīng)的條件較為苛刻，需要在高溫條件下進(jìn)行，反應(yīng)的催化體系復(fù)雜（j.am.chem.soc.2008,130,14926–14927.）。此外，在部分反應(yīng)中存在選擇性差的現(xiàn)象，因此尋找一種高效、快速、選擇性好的合成苯基-喹啉化合物的途徑一直是科學(xué)家們追求的目標(biāo)之一。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種用2-甲基喹啉化合物合成2-(4’-羥基)苯基-喹啉化合物的方法，該方法所需實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)單方便，原料簡(jiǎn)單易得，反應(yīng)步驟少，產(chǎn)量高，應(yīng)用前景廣泛。
實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案是：
一種用2-甲基喹啉化合物合成2-(4’-羥基)苯基-喹啉化合物的方法，合成方法通式為：
其中，溶劑為n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、氯苯等；
所述2-(4’-羥基)苯基-喹啉化合物的通用合成方法，步驟包括：
1）在25ml的封管中依次加入0.6mmol的2-甲基喹啉（1），0.5mmol的二炔酮（2），1ml的溶劑（如：n,n-二甲基甲酰胺、氯苯），在100oc條件下攪拌反應(yīng)10h，用tlc檢測(cè)反應(yīng)；
2）待反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，減壓蒸餾除去溶劑，經(jīng)快速硅膠柱層析純化，得到2-(4’-羥基)苯基-喹啉（3）。
本發(fā)明提供了一條合成2-(4’-羥基)苯基-喹啉類化合物的新方法，重要的是它在無(wú)催化劑的條件下進(jìn)行反應(yīng)，原子經(jīng)濟(jì)性好，綠色環(huán)保，避免了重、貴金屬的使用對(duì)環(huán)境污染等一系列嚴(yán)重問(wèn)題。該方法所需實(shí)驗(yàn)操作簡(jiǎn)單方便，原料簡(jiǎn)單易得，反應(yīng)步驟少，產(chǎn)量高，應(yīng)用前景廣泛。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例中六種2-(4’-羥基)苯基-喹啉類化合物的合成方法及產(chǎn)物表征對(duì)本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的說(shuō)明，但不是對(duì)本發(fā)明的限定。
本發(fā)明用2-甲基喹啉化合物合成2-(4’-羥基)苯基-喹啉化合物的方法，合成方法通式為：
其中，溶劑為n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、氯苯等。
實(shí)施例1
2-(4’-羥基-2’,6’-二苯基)苯基-喹啉的合成：
根據(jù)合成方法通式，在25ml封管中依次加入2-甲基喹啉（1a,0.6mmol），二炔酮（2a,0.5mmol），氯苯(1ml)，在100oc條件下攪拌反應(yīng)10h；用tlc檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，減壓蒸餾除去溶劑，經(jīng)快速硅膠柱層析純化（洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯=10:1）得淺黃色固體3a158.5mg，產(chǎn)率85%，其結(jié)構(gòu)式為：
產(chǎn)物表征：1hnmr(400mhz,dmso):δ10.05(s,1h),7.86(d,j=8.4hz,1h),7.73(d,j=8.0hz,1h),7.66(d,j=8.4hz,1h),7.55(t,j=7.6hz,1h),7.42(t,j=7.4hz,1h),7.05(s,10h),6.97(d,j=8.4hz,1h),6.88(s,2h)ppm;13cnmr(100mhz,dmso):δ159.7,157.3,147.2,143.4,141.7,134.9,130.5,129.6,129.0,128.0,128.0,126.8,126.5,126.1,125.6,116.5ppm;hrms(m/z)(esi):calcdforc27h20no374.1539[m+h+];found374.1535。
實(shí)施例2
2-(4’-羥基-2’,6’-二苯基)苯基-6-乙氧基-喹啉的合成：
根據(jù)合成方法通式，在25ml的封管中依次加入6-乙氧基-2-甲基喹啉（1b,0.6mmol），二炔酮（2b,0.5mmol），dmf(1ml)，100oc條件下攪拌反應(yīng)10h；用tlc檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，減壓蒸餾除去溶劑，經(jīng)快速硅膠柱層析純化（洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯=10:1）得淺黃色固體3b163mg，產(chǎn)率78%，其結(jié)構(gòu)式為：
產(chǎn)物表征：1hnmr(400mhz,dmso):δ9.90(s,1h),7.75(d,j=8.5hz,1h),7.56(d,j=9.2hz,1h),7.20(dd,j=9.1,2.7hz,1h),7.11(d,j=2.7hz,1h),7.07(d,j=5.9hz,10h),6.91(d,j=8.4hz,1h),6.88(s,2h),4.06(q,j=6.9hz,2h),1.34(t,j=6.9hz,3h)ppm;13cnmr(100mhz,dmso):δ157.2,156.9,156.7,143.4,143.2,141.9,133.7,130.6,130.5,129.6,128.0,127.1,126.7,125.7,122.0,116.4,106.5,63.8,15.0ppm;hrms(m/z)(esi):calcdforc29h24no2418.1802[m+h+];found418.1803。
實(shí)施例3
2-(4’-羥基-2’,6’-二噻吩基)苯基-喹啉的合成：
根據(jù)合成方法通式，在25ml的封管中依次加入2-甲基喹啉（1c,0.6mmol），1,5-二噻吩-1,4-二炔戊酮（2c,0.5mmol），氯苯(1ml)，在100oc條件下攪拌反應(yīng)10h；用tlc檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，減壓蒸餾除去溶劑，經(jīng)快速硅膠柱層析純化（洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯=10:1）得淺黃色固體3c163mg，產(chǎn)率89%，其結(jié)構(gòu)式為：
產(chǎn)物表征：1hnmr(400mhz,dmso):δ9.99(s,1h),8.04(d,j=8.4hz,1h),7.89–7.75(m,2h),7.64(ddd,j=8.4,6.9,1.4hz,1h),7.49(ddd,j=8.1,7.0,1.1hz,1h),7.18(dd,j=5.1,1.2hz,2h),7.10(d,j=8.4hz,1h),6.97(s,2h),6.67(dd,j=5.1,3.6hz,2h),6.60(dd,j=3.6,1.2hz,2h)ppm;13cnmr(100mhz,dmso):δ159.2,157.4,147.4,142.5,136.2,135.7,130.2,130.0,129.5,128.3,127.5,127.4,127.1,127.1,125.1,116.6ppm;hrms(m/z)(esi):calcdforc23h16nos2386.0673[m+h+];found386.0657。
實(shí)施例4
2-(4’-羥基-2’,6’-二苯基)苯基-6-氟-喹啉的合成：
根據(jù)合成方法通式，在25ml的封管中依次加入6-氟-2-甲基喹啉（1d,0.6mmol），1,5-二苯基-1,4-二炔戊酮（2d,0.5mmol），氯苯(1ml)，100oc條件下攪拌反應(yīng)10h；用tlc檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，減壓蒸餾除去溶劑，經(jīng)快速硅膠柱層析純化（洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯=10:1）得淺黃色固體3d153mg，產(chǎn)率78%，其結(jié)構(gòu)式為：
產(chǎn)物表征：1hnmr(400mhz,dmso):δ9.98(s,1h),7.89(d,j=8.5hz,1h),7.71(dd,j=9.2,5.5hz,1h),7.56(dd,j=9.4,2.8hz,1h),7.47(td,j=8.9,2.9hz,1h),7.15–6.98(m,12h),6.89(s,2h)ppm;13cnmr(100mhz,dmso):δ161.1,159.2,158.7,157.4,144.4,143.4,141.7,134.4,131.8,130.2,129.6,128.1,126.8,126.8,126.6,126.3,119.5,116.5,111.0ppm;hrms(m/z)(esi):calcdforc27h19fno392.1445[m+h+];found392.1440。
實(shí)施例5
2-(4’-羥基-2’-環(huán)丙基-6’-苯基)苯基-喹啉的合成：
根據(jù)合成方法通式，在25ml的封管中依次加入2-甲基喹啉（1e,0.6mmol），1-環(huán)丙基-5-苯基-1,4-二炔戊酮（2e,0.5mmol），氯苯(1ml)，在100oc條件下攪拌反應(yīng)10h；用tlc檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻到室溫，減壓蒸餾除去溶劑，經(jīng)快速硅膠柱層析純化（洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯=10:1）得淺黃色固體3e118mg，產(chǎn)率70%，其結(jié)構(gòu)式為：
產(chǎn)物表征：1hnmr(400mhz,dmso)δ9.65(s,1h),8.08(d,j=8.4hz,1h),7.96(d,j=8.4hz,1h),7.87(d,j=8.0hz,1h),7.70(ddd,j=8.4,7.0,1.4hz,1h),7.58–7.49(m,1h),7.12(d,j=8.4hz,1h),7.08–7.03(m,5h),6.67(d,j=2.4hz,1h),6.47(d,j=2.3hz,1h),1.81–1.55(m,1h),0.59(s,4h)ppm;13cnmr(100mhz,dmso):δ160.3,157.7,147.6,143.9,142.3,141.8,135.5,132.0,129.7,129.6,129.3,128.2,128.1,126.8,126.6,126.4,125.2,114.4,110.3,13.8,9.3ppm;hrms(m/z)(esi):calcdforc24h20no338.1539[m+h+];found338.1537。
實(shí)施例6
2-(4’-羥基-2’-正丙基-6’-苯基)苯基-喹啉的合成：
根據(jù)合成方法通式，在25ml的封管中依次加入2-甲基喹啉（1f,0.6mmol），1-正丙基-5-苯基-1,4-二炔戊酮（2f,0.5mmol），氯苯(1ml)，100oc條件下攪拌反應(yīng)10h；用tlc檢測(cè)反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，冷卻到室溫，減壓蒸餾除去溶劑，經(jīng)快速硅膠柱層析純化（洗脫劑為石油醚:乙酸乙酯=10:1）得淺黃色固體3f119mg，產(chǎn)率70%，其結(jié)構(gòu)式為：
產(chǎn)物表征：1hnmr(400mhz,dmso):δ9.69(s,1h),7.99(dd,j=14.9,8.5hz,3h),7.85(d,j=8.1hz,1h),7.71(t,j=7.6hz,1h),7.58–7.50(m,2h),7.08–7.01(m,6h),6.97(d,j=8.4hz,1h),6.79(d,j=2.3hz,1h),6.70(d,j=2.1hz,1h),2.39(s,2h),1.37(dd,j=14.5,7.2hz,3h),0.64(t,j=7.3hz,4h)ppm;13cnmr(100mhz,dmso):δ160.2,157.3,147.5,143.0,142.5,141.9,135.3,131.0,129.8,129.6,129.3,128.2,128.1,126.9,126.8,126.4,125.1,115.7,114.8,35.7,24.2,14.4ppm;hrms(m/z)(esi):calcdforc24h22no340.1696[m+h+];found340.1694。