本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
：，具體涉及含有辛二酸單酰苯胺基團(tuán)的氧橋雙庚烯磺酰胺類化合物、其合成方法、應(yīng)用和抗乳腺癌藥物組合物。
背景技術(shù)：
：：選擇性雌激素調(diào)節(jié)劑(serms)類的小分子配體作用于雌激素配體與雌激素受體相互結(jié)合的過(guò)程，主要是通過(guò)與內(nèi)源性的雌二醇競(jìng)爭(zhēng)性的同雌激素受體結(jié)合而阻斷雌二醇介導(dǎo)的雌激素信號(hào)傳導(dǎo)通路。在臨床上，serms諸如他莫昔芬在治療荷爾蒙依賴型(er+)乳腺癌的病人取得了較好的療效。但是長(zhǎng)期使用常常會(huì)產(chǎn)生耐藥，且一旦發(fā)生耐藥，serms類藥物因其弱擬雌激素樣作用的存在，不但不能產(chǎn)生抑瘤效應(yīng)，反而會(huì)促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。因此，雌激素拮抗劑的耐藥性問(wèn)題是目前乳腺癌內(nèi)分泌療法存在的一個(gè)嚴(yán)重不足。所以尋找安全有效的新藥或新的治療途徑，尤其是新的治療靶點(diǎn)已成為臨床亟待解決的重大課題。為了能夠治療荷爾蒙依賴型(er+)乳腺癌，急切需要一種具有雙重療效的藥物，即能夠下調(diào)er蛋白質(zhì)水平，同時(shí)能阻止er活動(dòng)的雌激素受體下調(diào)劑。近年來(lái)，人們發(fā)現(xiàn)一類新型的具有很強(qiáng)拮抗性能和耐藥性雌激素受體陽(yáng)性(er+)乳腺癌細(xì)胞抑制活性的化合物，這類化合物能顯著下調(diào)雌激素受體尤其是erα)的水平和活性，稱為選擇性雌激素受體下調(diào)劑(selectiveestrogenreceptordownregulators,serds)。這類化合物能夠克服獲得性內(nèi)分泌耐藥乳腺癌的發(fā)生，如ici182,780(氟維司群，fulvestrant，化合物a，式1)，是目前fda批準(zhǔn)的唯一serds，它能夠抑制他莫昔芬耐藥性雌激素受體陽(yáng)性(er+)乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，目前用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌。然而，ici182,780的臨床結(jié)果相當(dāng)令人失望，主要原因是該藥物的口服生物利用度非常差以及與受體的親和力相對(duì)較差，對(duì)er兩種亞型的選擇性不高，大大影響了療效。于是，繼續(xù)深入研究serds的作用機(jī)制，開(kāi)發(fā)出新型的serds將是新的研究方向。目前為數(shù)不多的serds均是由一個(gè)疏水性母核和一條決定化合物serds特性的羧基側(cè)鏈構(gòu)成。相應(yīng)蛋白質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)研究顯示，serds是通過(guò)側(cè)鏈與配體結(jié)合域的氨基酸d351之間的相互作用(電荷之間的斥力)來(lái)阻斷螺旋12的正確定位，使得螺旋鏈12中疏水性殘基的側(cè)鏈不再埋在疏水核中，而暴露到蛋白外部。因此，使螺旋鏈12不再穩(wěn)定，進(jìn)而加速受體蛋白的降解來(lái)發(fā)揮作用的。盡管目前所報(bào)道的serds具有較高的受體親和力或較強(qiáng)的受體選擇性，但是這些化合物的生物口服利用度都較低，并在高濃度時(shí)能夠降低報(bào)告基因的轉(zhuǎn)錄活性，同時(shí)均顯示一定的細(xì)胞毒性。因此，尋找新型的，特別是生物利用度更好、活性更高、副作用小的serd仍將是目前面臨的一大挑戰(zhàn)，開(kāi)展更精細(xì)的serd設(shè)計(jì)合成及構(gòu)效關(guān)系研究，以增強(qiáng)它們的結(jié)合親和度是目前亟待解決的主要問(wèn)題之一。最近我們課題組報(bào)道了一類含有磺酰胺基的obhs衍生物(obhsa，化合物b，式1)，其中數(shù)個(gè)化合物在細(xì)胞轉(zhuǎn)錄活性中表現(xiàn)出與臨床藥物氟維司群具有類似的活性，但內(nèi)生增值活性明顯低于羥基他莫西芬和母體化合物obhs，為純粹的拮抗劑，且對(duì)erβ沒(méi)有任何激活活性。將obhsa-erα復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)與obhs-erα復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)相比比較，發(fā)現(xiàn)obhsa具有的serd類藥物活性與其磺酰胺基有關(guān)，由于磺酰胺上取代基使與其相連苯環(huán)反轉(zhuǎn)朝向h12，產(chǎn)生了er蛋白降解作用模式，從而產(chǎn)生serd類活性(圖1)。尤其由圖1a可見(jiàn)，h11的末端已融化或去螺旋化，在晶體結(jié)構(gòu)中不可見(jiàn)，說(shuō)明是高度不穩(wěn)定的。如增加磺酰胺基上取代基的體積，如化合物c(式1)，則引起完全的拮抗劑活性。但這類化合物與傳統(tǒng)的拮抗劑如雷洛昔芬或serds(如gw5638)的作用機(jī)制比較，化合物中苯酚基團(tuán)的定位是完全不同的，說(shuō)明對(duì)該類obhsa化合物的磺酰胺基側(cè)鏈及苯環(huán)進(jìn)行更為精確的修飾非常關(guān)鍵，可望得到效果更好的serds。如圖1所示，為obhsa磺酰胺衍生物及obhs與erα復(fù)合物的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。a)obhsa的磺酰胺被取代后使與其相連苯環(huán)反轉(zhuǎn)朝向h12，產(chǎn)生了er蛋白降解作用模式，從而產(chǎn)生serd類活性。h11的末端已融化或去螺旋化，在晶體結(jié)構(gòu)中不可見(jiàn)，說(shuō)明是高度不穩(wěn)定的。如增加磺酰胺基上取代基的體積，能引起完全的拮抗劑活性，是一類新型的serds；b)obhs直接與螺旋h11相互作用，h11的末端未融化或去螺旋化。通過(guò)分析obhsa-erα復(fù)合物結(jié)晶，我們發(fā)現(xiàn)磺酰胺基團(tuán)骨架上引入其他官能團(tuán)例如長(zhǎng)鏈羧基來(lái)與螺旋h12直接相互作用從而增加完全拮抗的活性。因此，我們將辛二酸基團(tuán)引入到obhsa類化合物中以得到具有完全拮抗活性的serds；另一方面，obhsa有2個(gè)酚羥基，其中一個(gè)酚羥基模仿雌二醇a環(huán)的酚羥基與螺旋h3形成氫鍵，這個(gè)酚羥基是活性所必須的；而另一個(gè)酚羥基處在e2的11β位指向螺旋h12，但是這個(gè)酚羥基并沒(méi)有像他莫昔芬那樣有足夠長(zhǎng)的堿性側(cè)鏈來(lái)直接與螺旋h12作用，為了增強(qiáng)erα的拮抗活性，這個(gè)酚羥基也可以連接一個(gè)較長(zhǎng)的側(cè)鏈來(lái)得到拮抗活性更強(qiáng)的serds。因此，我們將具有良好抗腫瘤活性的組蛋白去乙?；敢种?hdaci)引入到obhsa的磺酰胺基團(tuán)和一個(gè)酚羥基中，來(lái)構(gòu)建基于雌激素受體和組蛋白去乙酰化酶(hdacs)的雙靶點(diǎn)抗乳腺癌藥物。在2015年，我們發(fā)現(xiàn)將hdacs抑制劑saha的衍生物引入到er受體中比引入saha有更強(qiáng)的抗乳腺癌活性(化合物d-e,式2,chutang,etal.novelbioactivehybridcompounddualtargetingestrogenreceptorandhistonedeacetylaseforthetreatmentofbreastcancer.jmedchem.2015,58(11):4550-4572)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了含有辛二酸單酰苯胺基團(tuán)的氧橋雙庚烯磺酰胺類化合物、其合成方法、應(yīng)用和抗乳腺癌藥物組合物。本發(fā)明以3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺基-呋喃和乙烯磺酰胺衍生物為原料，無(wú)需溶劑和無(wú)催化劑，在90oc反應(yīng)3小時(shí)一步制備得到含有辛二酸單酰苯胺基團(tuán)的氧橋雙庚烯磺酰胺類化合物，這種氧橋雙庚烯磺酰胺類化合物與現(xiàn)有的抗乳腺癌藥物他莫昔芬的作用方式有不同之處，此類化合物是作用于雌激素受體和組蛋白去乙酰化酶雙重靶點(diǎn)的抗乳腺癌化合物。本發(fā)明所提供的技術(shù)方案如下：本發(fā)明所提供的含有辛二酸單酰苯胺基團(tuán)的氧橋雙庚烯磺酰胺類化合物，具有以下通式所示的結(jié)構(gòu)：其中，x＝h、ch3、ch2ch3、ch2cf3；r1為me、oh；r2為本發(fā)明通過(guò)體外乳腺癌活性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)上述含有辛二酸單酰苯胺基團(tuán)的氧橋雙庚烯磺酰胺類化合物可以用于制備抗乳腺癌藥物。優(yōu)選的，尤其是下列化合物:5,6-二(4-羥基)-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰-(4-苯胺基甲?；峒柞?-胺(32a)、5,6-二(4-羥基)-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰-(3-苯胺基甲?；峒柞?-胺(32b)、5,6-二(4-羥基)-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-乙基磺酰-(7-苯胺基甲?；峒柞?-胺(33)、5,6-二(4-羥基)-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰-(4-苯胺基甲?；峒姿?-胺(34a)、5,6-二(4-羥基)-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰-(3-苯胺基甲酰基庚酸甲酸)-胺(34b)、5,6-二(4-羥基)-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-乙基磺酰-(7-苯胺基甲酰基庚酸甲酸)-胺(35)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-甲基磺酰-(苯基)-胺(36a)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-甲基磺酰-(4-甲苯基)-胺(36b)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-甲基磺酰-(3-甲苯基)-胺(36c)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-甲基磺酰-(4-甲氧苯基)-胺(36d)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-甲基磺酰-(3-甲氧苯基)-胺(36e)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-甲基磺酰-(4-羥苯基)-胺(36f)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-甲基磺酰-(2-氯苯基)-胺(36g)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-甲基磺酰-(4-氯苯基)-胺(36h)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-甲基磺酰-(1-萘基)-胺(36i)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-乙基磺酰-(苯基)-胺(37a)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-乙基磺酰-(4-甲苯基)-胺(37b)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-乙基磺酰-(3-甲苯基)-胺(37c)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-乙基磺酰-(4-甲氧苯基)-胺(37d)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-乙基磺酰-(3-甲氧苯基)-胺(37e)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-乙基磺酰-(4-羥苯基)-胺(37f)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-乙基磺酰-(2-氯苯基)-胺(37g)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-乙基磺酰-(4-氯苯基)-胺(37h)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-乙基磺酰-(2-溴苯基)-胺(37i)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-三氟甲基磺酰-(苯基)-胺(38a)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-三氟甲基磺酰-(4-甲苯基)-胺(38b)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-三氟甲基磺酰-(3-甲苯基)-胺(38c)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-三氟甲基磺酰-(4-甲氧苯基)-胺(38d)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-三氟甲基磺酰-(3-甲氧苯基)-胺(38e)3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-三氟甲基磺酰-芐胺(38f)本發(fā)明還提供前面結(jié)構(gòu)式所表示的含有n-羥基-n’-苯基辛二酸酐基團(tuán)的氧橋雙庚烯類化合物的制備方法。通過(guò)下面所示反應(yīng)合成5,6-二(4-羥基苯基)-呋喃、3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺基-呋喃和乙烯磺酸酯衍生物。具體操作步驟可以為：5,6-二(4-羥基苯基)-呋喃:對(duì)甲氧基溴代苯乙酮化合物2的合成稱取對(duì)甲氧基苯乙酮1(3.469g,23.13mmol)、對(duì)甲苯磺酸(878.8mg,4.62mmol)和n-溴代琥珀酰亞(nbs,4.94g,27.72mmol)于50ml的圓底燒瓶中，加入20ml的ch3cl，室溫反應(yīng)9h后，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，減壓脫溶，加入50ml乙酸乙酯溶解，用2nhcl(30ml)、飽和nahco3(2×30ml)溶液和飽和nacl(30ml)洗滌，有機(jī)層無(wú)水naso4干燥，減壓脫溶得到768.2mg(35.3％)粗產(chǎn)物，未純化直接投入下步反應(yīng)。2-(4-甲氧基苯基)-2-羰基乙基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯化合物4的合成稱取化合物2(1.5896g,6.94mmol)和對(duì)甲氧基苯乙酸3(1.1532g,6.94mmol)于50ml的圓底燒瓶中，加入25ml的無(wú)水乙腈，緩慢滴加無(wú)水三乙胺(702.3g,6.94mmol)后，室溫繼續(xù)反應(yīng)2h后，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束之后蒸除乙腈和三乙胺，加入乙酸乙酯溶解，先后用稀鹽酸(2n，30ml)，飽和碳酸氫鈉(2×30ml)和飽和氯化鈉(30ml)洗滌，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾旋干得粗品，經(jīng)柱層析純化后得黃色固體化合物4，產(chǎn)率為88％。3,4-二(4-甲氧基-苯基)呋喃-2-酮化合物5的合成將25ml的兩口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁熱裝置，無(wú)水無(wú)氧操作，在通ar下，稱取化合物4(786.2mg,2.5mmol)其中，加入10ml的無(wú)水dmso，緩慢滴加80％nah(150.1mg,5.0mmol)后，25℃反應(yīng)2h后，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全，加入5ml2nhcl淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×25ml)萃取，有機(jī)層無(wú)水naso4干燥，減壓脫溶得到粗產(chǎn)物，硅膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯＝9:1)得到475.9mg(64.3％)化合物5。3,4-二(4-羥基-苯基)呋喃-2-酮化合物6的合成將100ml的單口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁熱裝置，無(wú)水無(wú)氧操作，在通ar下，稱取化合物5(1.345g,4.56mmol)其中，加入25mldcm,-20℃下加入bbr3(2.6ml,27.33mmol)反應(yīng)12h后，加入10ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，飽和nahco3(15ml)溶液洗滌，有機(jī)層無(wú)水naso4干燥，減壓脫溶得到粗產(chǎn)物，硅膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯＝7:3)得到1.06g(86.7％)化合物6。3,4-二(4-羥基-苯基)呋喃化合物7的合成將50ml的單口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁熱裝置，無(wú)水無(wú)氧操作，在通ar下，稱取化合物11(560mg,1.98mmol)其中，-78℃下加入二異丁基氫化鋁(dibal-h,8ml,7.93mmol)反應(yīng)12h后，加入4％h2so4淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×25ml)萃取，飽和nacl(30ml)溶液洗滌，有機(jī)層無(wú)水naso4干燥，減壓脫溶得到粗產(chǎn)物，硅膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯＝6:4)得到203.1mg(40.7％)化合物7。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.41(2h,s),6.94(2h,d,j＝8.4hz,ar-h),6.87(2h,d,j＝8.8hz,ar-h).3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺基-呋喃:2-(4-甲氧基苯基)-2-羰基乙基-2-(4-氨基苯基)乙酸酯化合物9的合成稱取對(duì)氨基苯乙酸(662mg,4.36mmol)溶于25ml無(wú)水乙腈，加入α-溴代對(duì)甲氧基苯乙酮(1.001g,4.36mmol),后滴加入無(wú)水三乙胺(442g,4.36mmol)，室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束之后蒸除乙腈和三乙胺得粗品，經(jīng)柱層析純化后得黃色固體。產(chǎn)率為61.3％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.83(d,j＝8.5hz,2h),7.71(d,j＝8.5hz,2h),7.58(d,j＝8.5hz,2h),6.95(d,j＝8.5hz,1h),5.12(s,2h),3.76(s,3h),3.72(s,2h).3-(4-氨基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酮化合物10的合成稱取2-(4-甲氧基苯基)-2-羰基乙基-2-(4-氨基苯基)乙酸酯(3.143g,10.5mmol溶于無(wú)水dmso，緩慢加入nah(含量為60％,840.6mg,21.0mmol)，在25℃下攪拌2個(gè)小時(shí)后用水萃滅反應(yīng)，然后用乙酸乙酯萃取(3×30ml)，合并有機(jī)層，水洗后，用無(wú)水硫酸鈉干燥。旋干后用柱層析分離，洗脫劑比例為石油醚:乙酸乙酯＝1:1，得到化合物1.808g，產(chǎn)率為64.5％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34(d,j＝8.8hz,2h),7.26(d,j＝8.4hz,2h),6.85(d,j＝8.8hz,2h),6.68(d,j＝8.4hz,2h),5.10(s,2h),3.81(s,3h).3-(4-氨基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃化合物11的合成稱取3-(4-氨基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酮(1.001g,3.56mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃15ml，在-78℃下緩慢加入dibal-h(14.2ml,14.24mmol)，此溫度下反應(yīng)12個(gè)小時(shí)。緩慢加入4％的稀硫酸淬滅反應(yīng)，乙醚萃取，合并有機(jī)層，先后用水和飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，旋干，柱層析分離，洗脫劑比例為石油醚:乙酸乙酯＝1:1，得白色固體，產(chǎn)率為62.1％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.37(s,2h),7.09(d,j＝8.8hz,2h),6.94(d,j＝8.4hz,2h),6.74(d,j＝8.8hz,2h),6.51(d,j＝8.4hz,2h),3.69(s,3h).3-(4-氨基苯基)-4-(4-羥基苯基)呋喃化合物12的合成稱取3-(4-氨基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃(560mg,2.11mmol)溶于無(wú)水二氯甲烷，-20℃下加入三溴化硼(1.570g,6.34mmol)，繼續(xù)反應(yīng)12h后，加入水萃滅反應(yīng)，用飽和碳酸氫鈉洗滌，用乙酸乙酯萃取(3×45ml)，合并有機(jī)層，無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析分離，洗脫劑比例為石油醚:乙酸乙酯＝4:6，產(chǎn)率為45.1％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39(s,2h),6.94(d,j＝8.8hz,2h),6.86(d,j＝8.4hz,2h),6.60(d,j＝8.8hz,2h),6.53(d,j＝8.4hz,2h).3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺基-呋喃化合物13的合成稱取3-(4-氨基苯基)-4-(4-羥基苯基)呋喃(440mg,1.75mmol)和辛二酸酐(410.5mg,2.63mmol)溶于四氫呋喃，室溫反應(yīng)2h，過(guò)濾后蒸干有機(jī)相得到粗品，粗品用硅膠柱層析分離，洗脫劑比例為二氯甲烷:甲醇＝60:1,產(chǎn)率51.6％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ12.03(1h,s,-cooh),9.90(1h,s,-nh-),9.56(1h,s,-oh),7.83(d,j＝1.6hz,1h),7.78(d,j＝1.6hz,1h),7.54(d,j＝8.4hz,2h),7.13(d,j＝8.4hz,2h),7.02(d,j＝8.0hz,2h),6.72(d,j＝8.8hz,2h),2.30(t,j＝7.2hz,2h),2.21(t,j＝7.6hz,2h),1.59(m,2h),1.52(m,2h),1.31(m,4h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ177.74,174.65,157.79,141.71,141.46,138.75,130.86,129.86,129.56,126.77,124.62,121.16,116.28,37.94,34.92,30.02,29.95,26.78,25.96.乙烯磺酸酯衍生物:化合物15的合成稱取辛二酸(5g,28.7mmol)于在10ml的單口瓶中，加入5ml的乙酸酐，加熱回流1h后冷卻至室溫，減壓脫溶得到4.26g粗產(chǎn)物2(95.1％)。化合物16的合成將250ml的兩口瓶，磁子在105oc下烘烤15min后，趁熱裝上，無(wú)水無(wú)氧處理并保持通ar。稱取2.001g(12.8mmol)化合物2于其中，加入60mlthf，攪拌溶解后加入對(duì)甲氧基苯胺(1.5876g,12.9mmol)，室溫下繼續(xù)反應(yīng)30min，tcl監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，減壓過(guò)濾，濾液減壓脫溶后得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱純化(dcm/meoh，60:1)，得到7.003g(98.0％)白色粉末[39]。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.98(1h,s,-cooh),9.70(1h,s,-nh),7.51(2h,d,j＝8.8hz,ar-h),6.87(2h,d,j＝9.2hz,ar-h),3.37(3h,s,-och3),2.28(4h,m,2×ch2),1.56(4h,m,2×ch2),1.49(4h,m,2×ch2).化合物17的合成將100ml的單口瓶、磁子在105oc下烘烤15min后，趁熱裝置，無(wú)水無(wú)氧操作，在通ar下，稱取化合物3(1g,1.79mol)于其中，加入25mldcm,-20oc下加入bbr3(0.52ml,5.37mmol)反應(yīng)12h后，加入1ml水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，飽和nahco3(25ml)溶液洗滌，有機(jī)層無(wú)水naso4干燥，減壓脫溶得到粗產(chǎn)物，硅膠柱純化(dcm/meoh,20:1)得到389.2mg(82.0％)化合物4。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ11.96(1h,s,-cooh),9.59(1h,s,-nh),9.16(1h,s,-oh),7.37(2h,d,j＝8.8hz,ar-h),6.69(2h,d,j＝9.2hz,ar-h),2.25(4h,m,2×ch2),1.54(4h,m,2×ch2),1.29(4h,m,2×ch2).13cnmr(125mhz,cdcl3):δ174.46,170.44,153.03,131.00,120.81,114.92,36.16,33.59,28.39,28.30,25.08,24.36.化合物18的合成將100ml的單口瓶、磁子在105oc下烘烤15min后，趁熱裝置，無(wú)水無(wú)氧操作，在通ar下，稱取化合物4(301mg,1.13mol)于其中，加入25mlthf,0oc下加入氯乙磺酰氯(219.9mg,1.36mmol)和無(wú)水三乙胺(171.4mg,1.70mmol)反應(yīng)24h后，減壓脫溶，用乙酸乙酯(50ml)溶解，加入30ml2nhcl洗滌，有機(jī)層無(wú)水naso4干燥，減壓脫溶后得到的粗產(chǎn)物用硅膠柱純化(dcm/meoh，50:1)，得到160.5mg(40.0％)淡黃色粉末。1hnmr(400mhz,dmso-d6):δ8.08(1h,s,-nh),7.55(2h,d,j＝8.8hz,ar-h),7.11(2h,d,j＝8.8hz,ar-h),6.66(1h,m,＝ch-),6.32(2h,d,j＝16.4hz,＝ch2),6.16(2h,d,j＝9.6hz,＝ch2),3.63(3h,s,-och3),2.27(4h,m,2×ch2),1.68(4h,m,2×ch2),1.32(4h,m,2×ch2).化合物20的合成ar保護(hù)下，稱取間胺基苯乙酰胺化合物19(1.772g,11.80mmol)于150ml的兩口瓶中，加入30ml無(wú)水四氫呋喃溶解后，在0℃下緩慢滴加硼烷-二甲硫醚(36ml,35.24mmol),60℃下反應(yīng)24h后加入5ml甲醇淬滅反應(yīng)，減壓脫溶后得到了粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到了1.607g(97％)白色的油狀物?；衔?1的合成ar保護(hù)下，稱取辛二酸酐15(1.563g,10.01mmol)溶于無(wú)水四氫呋喃中(30ml)，加入化合物20(1.363g,10.01mmol)后，在室溫下繼續(xù)反應(yīng)2h。減壓脫溶劑得到了粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到了2.423g(79％)淡黃色的固體21。m.p.71-73℃；1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.97(s,-nh,1h),7.09(s,1h),6.98(t,j＝8.0hz,1h),6.83(d,j＝8.0hz,1h),6.33(d,j＝8.0hz,1h),3.09(m,2h),2.34(t,j＝7.2hz,2h),2.29(t,j＝6.8hz,2h),1.67(t,j＝6.4hz,2h),1.59(t,j＝6.4hz,2h),1.36(m,2×ch2,4h),1.19(t,j＝7.2hz,3h).ms(esi),m/z:293[m+h]+.化合物22的合成稱取化合物21(1.321g,4.52mmol)于50ml的兩口瓶中，加入20ml的四氫呋喃溶解，0℃下緩慢加入2-氯乙烷磺酰氯(847.7mg,5.42mmol)和三乙胺(1.372g,13.56mmol)。在0℃下繼續(xù)反應(yīng)12h后脫去溶劑，加入5ml的甲醇在室溫下繼續(xù)反應(yīng)12h后，減壓脫去溶劑得到了粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到了1.039g(58％)淡黃色的乙烯基磺酸酯22。m.p.84-86℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.25(s,1h,-nh),7.72(s,1h),7.62(d,j＝8.4hz,1h),7.31(t,j＝8.0hz,1h),7.04(d,j＝8.8hz,1h),6.76(m,1h),6.10(d,j＝16.4hz,1h),6.04(d,j＝9.6hz,1h),3.64(m,2h),3.60(s,3h),2.40(t,j＝7.6hz,2h),2.20(t,j＝7.6hz,2h),1.68(t,j＝7.2hz,2h),1.59(t,j＝6.8hz,2h),1.37(m,2×ch2,4h),1.08(t,j＝6.8hz,3h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ174.17,172.26,141.21,140.53,135.61,130.04,127.82,124.26,120.53,119.25,51.55,46.41,37.66,34.29,29.62,26.00,25.52,14.67；ms(esi),m/z:397[m+h]+.乙烯磺酰胺衍生物:其中，x＝ch2ch3、ch2cf3；r為化合物24的合成稱取芳胺化合物23(1equiv.)和乙酸酐(2equiv.)于100ml的單口瓶中，加入40ml的二氯甲烷溶解后，緩慢加入4-二甲氨基吡啶(dmap,0.1equiv.)，室溫下繼續(xù)反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，減壓脫去溶劑得到了粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)得到了白色的乙酰胺化合物24，產(chǎn)率92～97％。化合物25的合成ar保護(hù)下，稱取乙酰胺化合物24(1equiv.)于150ml的兩口瓶中，加入35ml無(wú)水四氫呋喃溶解后，在0℃下緩慢加入氫化鈉(2equiv.),0℃下繼續(xù)反應(yīng)4h后加入3ml水淬滅反應(yīng)，減壓脫溶后得到了粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯＝9:1)得到了白色的n-甲基乙酰胺化合物25，產(chǎn)率68～88％?；衔?6的合成稱取n-甲基乙酰胺化合物25(1equiv.)于100ml的單口瓶中，加入20ml乙二醇和10ml10％的稀鹽酸，加熱回流4h后，減壓脫溶后得到了粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)得到了白色的油狀物26，產(chǎn)率93～98％?；衔?7的合成稱取相應(yīng)的n-甲基芳酰胺衍生物26(1equiv.)溶于25ml的二氯甲烷中，在0℃下緩慢的加入2-氯乙烷磺酰氯(1.2equiv.)，反應(yīng)10min后，緩慢滴加20％的氫氧化鈉水溶液(2ml/mmol的2-氯乙烷磺酰氯)。在室溫下反應(yīng)24h后，減壓脫去溶劑得到了粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯＝15:1～3:2)得到了n-甲基乙烯磺酰胺親二烯烴27a-i，產(chǎn)率15～71％?；衔?9的合成稱取芳胺化合物28(1equiv.)和乙酸酐或三氟乙酸酐(2equiv.)于100ml的單口瓶中，加入40ml的二氯甲烷溶解后，緩慢加入4-二甲氨基吡啶(dmap,0.1equiv.)，室溫下繼續(xù)反應(yīng)2h，tlc監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，減壓脫去溶劑得到了粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)得到了白色的乙酰胺化合物29，產(chǎn)率91～98％?；衔?0的合成ar保護(hù)下，稱取乙酰胺化合物29(1equiv.)于100ml的雙口瓶中，加入20ml無(wú)水四氫呋喃溶解，在0℃下緩慢滴加硼烷-二甲硫醚(4equiv.)，緩慢升至60℃后反應(yīng)24h，加入5ml的甲醇淬滅反應(yīng)。減壓脫溶后得到了粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯＝12:1)得到了白色的油狀物30，產(chǎn)率95～99％。化合物31的合成稱取相應(yīng)的n-乙基或(三氟乙基)芳胺衍生物30(1equiv.)溶于25ml的二氯甲烷中，在0℃下緩慢的加入2-氯乙烷磺酰氯(1.2equiv.)，反應(yīng)10min后，緩慢滴加20％的氫氧化鈉水溶液(2ml/mmol2-氯乙烷磺酰氯)。在室溫下反應(yīng)24h后，減壓脫去溶劑得到了粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱純化(石油醚/乙酸乙酯＝12:1～3:2)得到了n-乙基或(三氟乙基)乙烯磺酰胺親二烯烴31產(chǎn)率11～73％。通過(guò)合成得到的3,4-二(4-羥基-苯基)呋喃化合物7或3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺基-呋喃化合物13和乙烯磺酰胺衍生物溶解在四氫呋喃中，在90oc反應(yīng)3小時(shí)一步制備得含有辛二酸單酰苯胺基團(tuán)的氧橋雙庚烯磺酰胺類化合物，反應(yīng)式如下式i、ii所示：其中，x＝h、ch3、ch2ch3、ch2cf3；r為本發(fā)明所提供的obhsa-hdaci的目標(biāo)化合物是由兩種底物：3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺基-呋喃或5,6-二(4-羥基苯基)-呋喃和乙烯磺酰胺衍生物通diels-alder反應(yīng)制備得含有辛二酸單酰苯胺基團(tuán)的氧橋雙庚烯類磺酰胺化合物。該diels-alder反應(yīng)無(wú)需溶劑，也無(wú)需貴重金屬的催化，反應(yīng)條件溫和。附圖說(shuō)明圖1為obhsa磺酰胺衍生物及obhs與erα復(fù)合物的結(jié)晶結(jié)構(gòu)。圖2是本發(fā)明所提供的化合物中磺酰胺上取代對(duì)erα相對(duì)結(jié)合力的影響。具體實(shí)施方式實(shí)施例1：5,6-二(4-羥基)-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰-(4-苯胺基甲?；峒柞?-胺(32a)的制備稱取3,4-二(4–羥基-苯基)呋喃(200mg,0.793mmol)和乙烯4-(4-(7-苯胺基甲?；峒柞?)-磺酰胺(350.7mg,0.952mmol)置于50ml的兩口瓶圓底瓶然后緩慢升溫至90℃，反應(yīng)3個(gè)小時(shí)后旋干，直接柱層析分離純化，洗脫劑比例為二氯甲烷:甲醇＝60:1，得到413.6mg白色的固體，產(chǎn)率94％,m.p.108-110℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.29(s,1h,-conh-),8.87(s,1h),7.76(s,1h),7.50(d,j＝8.4hz,1h),7.22(t,j＝8.0hz,1h),7.16(d,j＝8.4hz,2h),7.10(d,j＝8.8hz,1h),7.02(d,j＝8.8hz,2h),6.78(d,j＝8.4hz,2h),6.74(d,j＝8.4hz,2h),5.52(s,1h),5.33(d,j＝4.0hz,1h),3.60(s,3h),3.55(m,1h),2.40(t,j＝7.2hz,2h),2.34(m,1h),2.28(t,j＝7.6hz,2h),1.98(m,1h),1.69(t,j＝7.2hz,2h),1.57(t,j＝6.4hz,2h),1.35(m,4h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ174.32,172.65,158.24,158.04,141.95,141.33,139.74,138.27,130.47,129.79,129.37,125.04,124.56,116.47,116.41,116.03,115.84,111.92,85.05,83.64,62.27,51.60,37.74,34.30,30.80,29.62,29.53,26.10,25.51；hrms(esi)calcdforc33h35n2o8s[m-h]-,619.2115；found619.2120.實(shí)施例2：5,6-二(4-羥基)-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰-(3-苯胺基甲?；峒柞?-胺(32b)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為白色固體，產(chǎn)率為95％,m.p.112-115℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.19(s,1h,-conh-),8.68(s,1h),8.63(s,1h),8.61(s,1h),7.63(d,j＝8.8hz,2h),7.31(d,j＝8.8hz,2h),7.18(d,j＝8.8hz,2h),7.07(d,j＝8.8hz,2h),6.78(d,j＝8.0hz,2h),6.76(d,j＝8.0hz,2h),5.49(s,1h),5.31(d,j＝4.0hz,1h),3.60(s,3h),3.48(m,1h),2.38(t,j＝7.6hz,2h),2.28(t,j＝7.6hz,3h),1.99(m,1h),1.69(t,j＝7.2hz,2h),1.58(t,j＝7.2hz,2h),1.35(m,4h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ174.26,172.28,158.20,158.17,138.31,141.89,138.31,137.43,134.23,129.66,129.56,125.15,124.56,122.93,120.97,116.50,116.39,85.02,83.62,62.22,51.57,37.65,34.29,30.90,29.61,29.53,26.14,25.51；hrms(esi)calcdforc33h35n2o8s[m-h]-,619.2115；found619.2120.實(shí)施例3：5,6-二(4-羥基)-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-乙基磺酰-(7-苯胺基甲?；峒柞?-胺(33b)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為淡黃色粉末，產(chǎn)率為95％,m.p.105-108℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.26(s,1h,-conh-),8.70(s,2h,-oh),7.75(s,1h),7.64(d,j＝8.4hz,1h),7.25(t,j＝8.4hz,1h),7.19(d,j＝8.0hz,2h),7.18(d,j＝8.0hz,2h),7.07(d,j＝8.0hz,1h),6.82(d,j＝8.4hz,2h),6.80(d,j＝8.0hz,2h),5.49(s,1h),5.33(d,j＝3.6hz,1h),3.82(m,2h),3.60(s,3h),3.54(m,1h),2.38(t,j＝7.6hz,2h),2.28(t,j＝7.2hz,2h),2.19(m,1h),2.06(m,1h),1.69(t,j＝6.4hz,2h),1.58(t,j＝7.2hz,2h),1.36(m,4h),1.04(t,j＝7.2hz,3h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ174.28,172.48,158.23,141.95,141.01,140.67,138.40,130.42,129.99,129.81,129.56,125.26,124.63,124.43,121.00,119.20,116.53,116.39,85.27,83.70,62.75,51.59,47.07,37.65,34.30,31.30,29.61,29.53,26.01,25.52,14.95；hrms(esi)calcdforc35h39n2o8s[m-h]-,647.2428；found647.2433.實(shí)施例4：5,6-二(4-羥基)-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰-(4-苯胺基甲酰基庚酸甲酸)-胺(34a)的制備稱取化合物32a(268.4mg,0.432mmol)溶于10ml的甲醇中，加入5ml20％的naoh，室溫反應(yīng)3個(gè)小時(shí)后用2n的hcl調(diào)節(jié)ph＝6旋干，減壓脫溶得到了粗產(chǎn)物，直接柱層析分離純化，洗脫劑比例為二氯甲烷:甲醇＝30:1，得到233.3mg白色的固體，產(chǎn)率為89％,m.p.144-146℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.31(s,1h,-conh-),8.87(s,1h,-oh),7.77(s,1h),7.48(d,j＝8.4hz,1h),7.22(t,j＝8.0hz,1h),7.16(d,j＝8.8hz,2h),7.11(d,j＝8.0hz,1h),7.00(d,j＝8.0hz,2h),6.79(d,j＝8.4hz,2h),6.74(d,j＝8.8hz,2h),5.53(s,1h),5.33(d,j＝3.6hz,1h),3.56(m,1h),2.41(t,j＝7.2hz,2h),2.33(m,1h),2.29(t,j＝7.2hz,2h),1.98(m,1h),1.70(t,j＝7.2hz,2h),1.59(t,j＝6.8hz,2h),1.37(m,4h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ175.30,172.83,158.07,141.95,141.27,139.72,138.25,130.68,130.49,130.22,129.79,129.39,125.03,124.55,116.48,116.42,116.11,115.91,112.00,85.04,83.64,62.26,37.78,34.25,30.80,30.78,29.68,26.17,25.52；hrms(esi)calcdforc32h33n2o8s[m-h]-,605.1958；found605.1963.實(shí)施例5：5,6-二(4-羥基)-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰-(3-苯胺基甲酰基庚酸甲酸)-胺(34b)的制備制備方法如實(shí)施例4，產(chǎn)物為白色粉末，產(chǎn)率為85％,m.p.137-139℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.26(s,1h,-conh-),8.72(s,1h),7.61(d,j＝8.8hz,2h),7.32(d,j＝8.8hz,2h),7.16(d,j＝8.8hz,2h),7.05(d,j＝8.4hz,2h),6.78(d,j＝8.0hz,2h),6.75(d,j＝8.4hz,2h),5.50(s,1h),5.31(s,1h),3.49(m,1h),2.38(t,j＝7.6hz,2h),2.29(t,j＝7.6hz,3h),1.98(m,1h),1.69(t,j＝6.8hz,2h),1.59(t,j＝7.2hz,2h),1.37(m,4h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ175.27,172.61,158.16,141.88,138.28,137.32,134.29,129.66,129.57,125.11,124.52,122.93,121.12,121.03,116.50,116.39,85.02,83.62,62.18,37.68,34.25,30.89,30.74,29.66,26.21,25.52；hrms(esi)calcdforc32h33n2o8s[m-h]-,605.1958；found605.1963.實(shí)施例6：5,6-二(4-羥基)-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-乙基磺酰-(7-苯胺基甲?；峒姿?-胺(35)的制備制備方法如實(shí)施例4，產(chǎn)物為白色粉末，產(chǎn)率為87％,m.p.147-149℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.30(s,1h,-conh-),7.76(s,1h),7.64(d,j＝8.0hz,1h),7.26(d,j＝8.4hz,1h),7.19(d,j＝8.0hz,2h),7.18(d,j＝8.0hz,2h),7.07(d,j＝8.0hz,1h),6.81(d,j＝8.4hz,2h),6.78(d,j＝8.4hz,2h),5.50(s,1h),5.33(d,j＝3.6hz,1h),3.82(m,2h),3.56(m,1h),2.39(t,j＝7.6hz,2h),2.29(t,j＝7.2hz,2h),2.19(m,1h),2.06(m,1h),1.68(t,j＝7.2hz,2h),1.59(t,j＝6.8hz,2h),1.37(m,4h),1.04(t,j＝7.2hz,3h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ175.20,172.66,158.20,141.94,140.96,140.65,138.38,130.42,130.01,129.82,129.55,125.24,124.60,124.51,121.04,119.28,116.55,116.40,85.27,83.70,62.73,47.08,37.68,34.25,31.31,30.56,29.67,26.07,25.53,14.96；hrms(esi)calcdforc34h37n2o8s[m-h]-,633.2271；found633.2276.實(shí)施例7：3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-甲基磺酰-(苯基)-胺(36a)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為淡黃色粉末，產(chǎn)率為94％,m.p.113-115℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.14(s,1h,-conh-),7.49(t,j＝8.8hz,2h),7.29(t,j＝8.4hz,2h),7.20(t,j＝8.4hz,2h),7.12(d,j＝8.0hz,2h),7.10(d,j＝8.4hz,1h),7.04(d,j＝8.0hz,1h),7.02(d,j＝8.0hz,1h),6.69(d,j＝8.8hz,1h),6.60(d,j＝8.8hz,1h),5.35(s,1h),5.18(t,j＝3.2hz,1h),3.49(m,1h),3.24(m,3h),2.23(m,2h),2.13(t,j＝6.4hz,2h),1.92(m,1h),1.83(m,1h),1.54(m,2h),1.45(t,j＝6.4hz,2h),1.23(m,4h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ174.83,172.18,158.42,143.12,141.56,140.00,139.56,137.93,129.98,129.83,129.66,128.76,128.46,127.71,127.41,127.35,124.86,124.26,120.10,119.93,116.53,116.37,85.20,83.59,61.60,39.21,39.17,37.65,34.16,31.32,32.13,26.11,25.52；hrms(esi)calcdforc33h35n2o7s[m-h]-,603.2165；found603.2170.實(shí)施例8：3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-甲基磺酰-(4-甲苯基)-胺(36b)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為黃色粉末，產(chǎn)率為95％,m.p.114-117℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.24(s,1h,-conh-),7.63(d,j＝8.0hz,2h),7.30(d,j＝8.8hz,1h),7.29(d,j＝8.8hz,1h),7.26(d,j＝8.8hz,1h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),7.18(d,j＝8.4hz,2h),7.14(d,j＝8.0hz,2h),6.81(d,j＝8.4hz,1h),6.80(d,j＝8.8hz,1h),5.47(s,1h),5.32(s,1h),3.59(m,1h),3.35(s,3h),2.38(t,j＝7.2hz,2h),2.31(m,2h),2.29(s,3h),2.13(m,1h),2.06(m,1h),1.68(t,j＝6.4hz,2h),1.59(t,j＝7.2hz,2h),1.37(m,4h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ174.98,172.42,158.38,143.18,141.57,140.48,137.97,137.52,130.39,130.01,129.66,128.80,128.45,127.38,127.30,124.93,124.31,120.27,120.12,116.59,116.44,85.26,83.58,61.49,39.33,37.73,34.21,31.36,31.17,29.66,26.15,25.54,21.01；hrms(esi)calcdforc34h37n2o7s[m-h]-,617.2321；found617.2327.實(shí)施例9：3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-甲基磺酰-(3-甲苯基)-胺(36c)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為黃色粉末，產(chǎn)率為96％,m.p.120-123℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.24(s,1h,-conh-),7.63(d,j＝8.4hz,1h),7.60(d,j＝8.8hz,1h),7.24(d,j＝8.0hz,2h),7.22(m,3h),7.20(d,j＝8.8hz,1h),7.18(d,j＝8.4hz,1h),7.08(d,j＝8.8hz,1h),6.81(d,j＝8.8hz,1h),6.80(d,j＝8.8hz,1h),5.50(s,1h),5.32(s,1h),3.61(m,1h),3.36(s,3h),2.37(t,j＝6.8hz,2h),2.32(m,2h),2.28(s,3h),2.16(m,1h),2.06(m,1h),1.68(m,2h),1.59(t,j＝6.4hz,2h),1.37(m,4h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ174.93,172.34,158.45,143.17,143.04,141.62,139.69,137.95,130.00,129.65,129.62,128.78,128.44,127.99,127.91,124.94,124.42,124.34,120.24,120.08,116.61,116.42,85.24,83.57,61.44,39.26,37.71,34.19,31.35,31.16,26.13,25.53,21.40,20.58；hrms(esi)calcdforc34h37n2o7s[m-h]-,617.2321；found617.2327.實(shí)施例10:3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-甲基磺酰-(4-甲氧苯基)-胺(36d)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為黃色粉末，產(chǎn)率為94％,m.p.107-109℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.23(s,1h,-conh-),7.64(d,j＝8.8hz,1h),7.60(d,j＝8.8hz,1h),7.30(d,j＝8.4hz,2h),7.26(d,j＝8.4hz,2h),7.20(d,j＝8.4hz,2h),6.84(d,j＝8.8hz,2h),6.82(d,j＝8.8hz,1h),6.80(d,j＝8.4hz,1h),5.49(s,1h),5.33(t,j＝2.8hz,1h),3.78(s,3h),3.53(m,1h),3.33(s,3h),2.37(t,j＝7.2hz,2h),2.29(t,j＝7.2hz,2h),2.16(m,1h),2.06(m,1h),1.68(t,j＝6.8hz,2h),1.60(t,j＝7.2hz,2h),1.37(m,4h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ174.87,172.23,159.50,158.44,143.08,141.56,140.04,139.65.138.01,135.59,130.07,129.62,129.22,128.88,128.43,124.96,124.35,120.28,120.07,116.58,116.41,114.92,85.31,83.58,61.25,55.78,39.61,37.71,34.17,31.38,31.20,26.12,25.52,20.55；hrms(esi)calcdforc34h37n2o8s[m-h]-,633.2271；found633.2276.實(shí)施例11：3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-甲基磺酰-(3-甲氧苯基)-胺(36e)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為黃色粉末，產(chǎn)率為95％,m.p.105-107℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.28(s,1h,-conh-),7.62(d,j＝8.4hz,2h),7.23(d,j＝8.0hz,2h),7.20(d,j＝8.0hz,2h),7.18(d,j＝8.4hz,1h),7.03(m,2h),6.82(d,j＝8.0hz,1h),6.80(d,j＝8.8hz,2h),5.49(s,1h),5.33(s,1h),3.76(s,3h),3.60(m,1h),3.38(s,3h),2.39(t,j＝6.8hz,2h),2.29(t,j＝6.8hz,2h),2.15(m,1h),2.05(m,1h),1.68(t,j＝6.0hz,2h),1.59(t,j＝6.0hz,2h),1.38(m,4h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ174.97,172.40,160.98,158.38,144.22,143.22,141.63,139.56,137.93,130.47,129.92,129.70,128.71,128.49,124.90,124.28,120.25,119.00,116.58,116.43,113.20,113.15,85.20,83.66,61.69,55.73,39.14,37.72,34.19,31.37,31.17,26.13,25.53,20.58；hrms(esi)calcdforc34h37n2o8s[m-h]-,633.2271；found633.2276.實(shí)施例12：3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-甲基磺酰-(4-羥苯基)-胺(36f)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為黃色的粉末，產(chǎn)率為91％yield,m.p.122-124℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.14(s,1h,-conh-),7.46(d,j＝8.8hz,2h),7.13(d,j＝8.8hz,2h),7.07(t,j＝8.0hz,4h),6.70(d,j＝8.0hz,2h),6.65(d,j＝8.8hz,2h),5.39(s,1h),5.19(s,1h),3.41(m,1h),3.17(s,3h),2.26(t,j＝7.2hz,2h),2.15(t,j＝7.6hz,2h),2.03(m,1h),1.91(m,1h),1.55(t,j＝6.0hz,2h),1.45(t,j＝7.2hz,2h),1.23(m,4h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ175.13,172.57,158.47,157.40,141.50,139.92,139.69,134.51,130.08,129.44,129.05,128.44,124.28,120.17,116.61,116.38,85.30,83.60,61.10,39.74,37.72,34.23,31.40,30.72,29.65,26.16,25.53；hrms(esi)calcdforc33h35n2o8s[m-h]-,619.2115；found633.2120.實(shí)施例13：3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-甲基磺酰-(2-氯苯基)-胺(36g)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為淡黃色粉末，產(chǎn)率為93％yield,m.p.135-138℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.31(s,1h,-conh-),7.64(t,j＝8.0hz,2h),7.54(m,1h),7.48(m,1h),7.35(m,2h),7.30(d,j＝8.0hz,1h),7.28(d,j＝8.0hz,1h),7.24(d,j＝8.4hz,1h),7.22(d,j＝8.0hz,1h),6.84(d,j＝8.0hz,1h),6.82(d,j＝8.0hz,1h),5.60(s,1h),5.40(s,1h),3.74(m,1h),3.29(s,3h),2.39(t,j＝7.6hz,3h),2.29(t,j＝7.6hz,2h),2.24(m,1h),1.69(t,j＝7.2hz,2h),1.60(t,j＝7.2hz,2h),1.36(m,4h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ175.10,172.56,158.43,143.39,141.78,140.05,139.98,139.81,134.97,132.73,131.36,130.58,130.13,129.68,128.90,128.46,124.95,124.27,120.31,120.19,116.64,116.49,85.44,83.67,63.51,39.38,37.74,34.25,31.74,29.67,26.17,25.55,20.68；hrms(esi)calcdforc33h34cln2o7s[m-h]-,637.1776；found637.1781.實(shí)施例14：3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-甲基磺酰-(4-氯苯基)-胺(36h)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為淡黃色粉末，產(chǎn)率為89％,m.p.141-143℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.28(s,1h,-conh-),7.63(d,j＝8.0hz,1h),7.60(d,j＝8.8hz,1h),7.46(d,j＝8.0hz,1h),7.45(d,j＝8.0hz,1h),7.36(d,j＝8.8hz,2h),7.26(d,j＝8.0hz,1h),7.24(d,j＝8.0hz,1h),7.19(d,j＝8.4hz,1h),7.18(d,j＝8.0hz,1h),6.81(d,j＝8.8hz,1h),6.80(d,j＝8.8hz,1h),5.50(s,1h),5.34(t,j＝2.8hz,1h),3.65(m,1h),3.38(s,3h),2.38(t,j＝7.2hz,2h),2.29(t,j＝7.2hz,2h),2.07(m,2h),1.68(m,2h),1.60(t,j＝6.4hz,2h),1.37(m,4h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ175.10,172.50,158.50,143.18,141.96,141.58,139.49.137.80,132.71,129.99,129.82,129.68,128.87,128.83,128.80,128.84,124.80,124.20,120.32,120.14,116.61,116.45,85.24,83.57,61.78,39.14,37.73,34.23,31.36,31.15,26.15,25.54,20.66；hrms(esi)calcdforc33h34cln2o7s[m-h]-,637.1776；found637.1781.實(shí)施例15：33-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-甲基磺酰-(1-萘基)-胺(36i)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為淡黃色粉末，產(chǎn)率為95％,m.p.115-118℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.27(s,1h,-conh-),8.74(s,1h),8.22(t,j＝8.8hz,1h),7.92(t,j＝8.4hz,2h),7.67(d,j＝8.0hz,1h),7.63(d,j＝8.4hz,2h),7.54(d,j＝8.8hz,2h),7.45(m,1h),7.29(t,j＝8.8hz,2h),7.23(d,j＝8.4hz,2h),6.833(d,j＝8.4hz,2h),5.59(s,1h),5.44(d,j＝3.6hz,1h),3.86(m,1h),3.43(s,3h),2.46(m,1h),2.38(t,j＝7.2hz,2h),2.29(t,j＝7.2hz,2h),2.23(m,1h),1.69(t,j＝6.4hz,2h),1.61(t,j＝6.4hz,2h),1.37(m,4h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ174.99,172.33,158.46,143.29,141.71,140.06,139.81,135.72,132.93,130.17,129.99,129.68,128.46,127.65,127.36,124.81,120.35,120.12,116.64,116.49,85.58,83.77,62.59,40.80,37.72,34.22,29.67,29.59,26.15,25.55,20.63；hrms(esi)calcdforc37h37n2o7s[m-h]-,653.2323；found653.2327.實(shí)施例16：3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-乙基磺酰-(苯基)-胺(37a)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為淡黃色粉末，產(chǎn)率為94％,m.p.131-133℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.09(s,1h,-conh-),7.52(d,j＝8.8hz,1h),7.49(d,j＝8.8hz,1h),7.29(d,j＝8.8hz,1h),7.22(d,j＝8.0hz,3h),7.17(m,1h),7.13(d,j＝8.4hz,2h),7.07(d,j＝8.0hz,1h),7.06(d,j＝8.0hz,1h),6.70(d,j＝8.8hz,1h),6.66(d,j＝8.8hz,1h),5.36(s,1h),5.20(s,1h),3.71(m,2h),3.37(m,1h),2.24(t,j＝7.6hz,2h),2.15(t,j＝7.2hz,2h),2.05(m,1h),1.92(m,1h),1.55(t,j＝7.2hz,2h),1.46(t,j＝7.2hz,2h),1.24(m,4h),0.89(t,j＝7.2hz,3h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ174.30,171.79,157.71,142.21,140.54,139.29,139.05,138.78,136.99,129.21,129.18,129.00,128.66,127.94,127.55,127.44,123.85,123.17,119.38,119.19,115.71,115.52,84.37,82.66,61.41,46.21,36.77,33.39,30.42,28.73,25.25,24.63,19.82,14.01；hrms(esi)calcdforc34h37n2o7s[m-h]-,617.2321；found631.2327.實(shí)施例17：3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-乙基磺酰-(4-甲苯基)-胺(37b)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為黃色粉末，產(chǎn)率為496％,m.p.137-139℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.09(s,1h,-conh-),7.49(d,j＝8.8hz,1h),7.46(d,j＝8.4hz,1h),7.10(d,j＝8.4hz,2h),7.07(d,j＝8.0hz,2h),7.05(d,j＝8.0hz,2h),7.00(d,j＝8.0hz,2h),6.70(d,j＝8.4hz,1h),6.64(d,j＝8.8hz,1h),5.35(s,1h),5.19(s,1h),3.66(m,2h),3.37(m,1h),2.23(t,j＝7.2hz,2h),2.16(s,3h),2.14(m,2h),2.05(m,1h),1.91(m,1h),1.54(t,j＝7.2hz,2h),1.45(t,j＝6.8hz,2h),1.23(m,4h),0.88(t,j＝6.8hz,3h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ174.94,172.32,158.51,143.13,141.58,140.19,139.78,138.04,130.68,130.15,129.65,129.47,129.15,128.93,128.35,127.03,125.01,124.28,120.24,120.06,116.64,116.42,85.25,83.57,62.24,47.16,37.71,34.19,31.35,31.10,26.13,25.53,21.32,20.59,14.98；hrms(esi)calcdforc35h39n2o7s[m-h]-,647.2478；found631.2483.實(shí)施例18：3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-乙基磺酰-(3-甲苯基)-胺(37c)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為黃色粉末，產(chǎn)率為94％,m.p.134-137℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.23(s,1h,-conh-),7.65(d,j＝8.8hz,1h),7.60(d,j＝8.8hz,1h),7.29(s,1h),7.27(d,j＝8.8hz,1h),7.25(d,j＝8.0hz,1h),7.22(m,2h),7.16(d,j＝8.4hz,2h),7.12(d,j＝8.8hz,1h),6.85(d,j＝8.4hz,1h),6.80(d,j＝8.8hz,1h),5.52(s,1h),5.34(s,1h),3.81(m,2h),3.52(m,1h),2.37(m,2h),2.29(m,2h),2.27(s,3h),2.20(m,1h),2.06(m,1h),1.69(m,2h),1.60(t,j＝6.0hz,2h),1.37(m,4h),1.03(t,j＝6.8hz,3h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ174.13,171.52,157.54,142.48,140.86,139.44,139.31,138.49,136.71,129.30,129.05,128.99,128.55,128.10,127.35,125.81,123.75,122.95,119.25,119.04,115.67,115.44,84.16,82.62,61.86,36.72,33.32,30.49,30.33,29.65,28.44,25.24,25.21,24.60,20.34；hrms(esi)calcdforc35h39n2o7s[m-h]-,647.2478；found631.2483.實(shí)施例19：3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-乙基磺酰-(4-甲氧苯基)-胺(37d)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為黃色粉末，產(chǎn)率為91％,m.p.141-143℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.16(s,1h,-conh-),7.50(d,j＝8.8hz,1h),7.46(d,j＝8.8hz,1h),7.12(d,j＝8.4hz,2h),7.11(d,j＝8.0hz,2h),7.09(d,j＝8.4hz,1h),7.06(d,j＝8.0hz,1h),6.72(d,j＝8.8hz,2h),6.70(d,j＝8.8hz,1h),6.66(d,j＝8.4hz,1h),5.35(s,1h),5.20(s,1h),3.64(m,2h),3.62(s,3h),3.37(m,1h),2.23(m,2h),2.14(t,j＝6.8hz,2h),2.07(m,1h),1.91(m,1h),1.54(m,2h),1.45(t,j＝6.4hz,2h),1.23(m,4h),0.88(t,j＝7.2hz,3h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ175.10,172.48,159.91,158.40,143.10,141.52,140.11,139.95,138.05,132.56,131.50,130.18,129.55,128.99,128.36,124.96,124.29,120.39,120.16,116.66,116.46,115.00,85.32,83.64,62.13,55.80,47.36,37.72,34.25,31.36,31.18,26.16,25.54,20.64,14.97實(shí)施例20：3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-乙基磺酰-(3-甲氧苯基)-胺(37e)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為黃色粉末，產(chǎn)率為94％,m.p.145-148℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.15(s,1h,-conh-),7.48(d,j＝8.8hz,2h),7.12(t,j＝8.0hz,3h),7.06(d,j＝8.0hz,2h),6.82(d,j＝8.0hz,2h),6.73(d,j＝8.4hz,1h),6.66(d,j＝8.8hz,2h),5.37(s,1h),5.19(s,1h),3.70(m,2h),3.60(s,3h),3.42(m,1h),2.23(m,2h),2.14(t,j＝7.2hz,2h),2.05(m,1h),1.91(m,1h),1.54(m,2h),1.45(t,j＝6.8hz,2h),1.23(m,4h),0.90(t,j＝6.8hz,3h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ175.08,172.46,161.04,158.42,143.22,141.42,139.98,139.71,138.02,130.47,130.02,129.63,128.81,128.42,124.94,124.25,121.77,120.30,116.64,116.46,115.93,113.86,85.24,83.68,62.66,55.75,47.03,37.72,34.24,32.67,31.18,26.15,25.54,20.63,14.94；hrms(esi)calcdforc35h39n2o8s[m-h]-,647.2428；found647.2433.實(shí)施例21：3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-乙基磺酰-(4-羥苯基)-胺(37f)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為黃色粉末，產(chǎn)率為93％,m.p.151-153℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.35(s,1h,-conh-),7.66(d,j＝8.0hz,2h),7.29(d,j＝8.8hz,2h),7.22(d,j＝8.8hz,2h),7.15(d,j＝8.8hz,2h),6.81(d,j＝8.4hz,2h),6.77(d,j＝8.0hz,2h),5.49(s,1h),5.35(t,j＝3.6hz,1h),3.76(m,2h),3.53(m,1h),2.42(t,j＝7.2hz,2h),2.29(t,j＝7.2hz,2h),2.23(m,1h),2.06(m,1h),1.70(t,j＝7.6hz,2h),1.62(t,j＝6.8hz,2h),1.37(m,4h),1.02(t,j＝7.2hz,3h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ175.06,172.48,158.53,157.83,141.48,139.94,139.79,131.68,131.47,130.17,129.08,128.37,124.28,120.12,116.63,116.45,84.14,83.58,61.97,47.38,37.71,34.24,31.36,30.70,29.65,26.15,25.54,14.90；hrms(esi)calcdforc34h37n2o8s[m-h]-,633.2271；found633.2276.實(shí)施例22：3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-乙基磺酰-(2-氯苯基)-胺(37g)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為黃色粉末，產(chǎn)率為87％,m.p.144-146℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.29(s,1h,-conh-),7.64(d,j＝8.8hz,1h),7.61(d,j＝8.8hz,1h),7.39(m,4h),7.27(d,j＝8.4hz,1h),7.25(d,j＝8.4hz,1h),7.22(d,j＝8.0hz,1h),7.20(d,j＝8.0hz,1h),6.82(d,j＝8.8hz,1h),6.78(d,j＝8.8hz,1h),5.52(s,1h),5.36(s,1h),3.84(m,2h),3.56(m,1h),2.38(m,2h),2.29(t,j＝7.2hz,2h),2.13(m,1h),2.07(m,1h),1.70(m,2h),1.60(t,j＝6.4hz,2h),1.37(m,4h),1.03(t,j＝6.8hz,3h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ175.08,172.49,158.50,143.36,141.77,140.11,139.84,138.13,137.27,135.81,134.24,131.36,130.73,129.63,128.60,128.40,124.97,124.28,120.27,120.15,116.62,116.47,85.48,83.70,63.85,47.09,37.73,34.23,29.67,26.20,26.16,25.54,20.66,14.64；hrms(esi)calcdforc34h36cln2o7s[m-h]-,651.1932；found651.1937.實(shí)施例23：3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-乙基磺酰-(4-氯苯基)-胺(37h)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為黃色粉末，產(chǎn)率為90％,m.p.141-143℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.28(s,1h,-conh-),7.66(d,j＝8.4hz,2h),7.51(d,j＝8.8hz,2h),7.37(d,j＝8.0hz,2h),7.27(d,j＝8.4hz,2h),7.24(d,j＝8.8hz,2h),6.84(d,j＝8.4hz,2h),5.58(s,1h),5.38(s,1h),3.68(m,3h),2.39(t,j＝7.6hz,3h),2.29(t,j＝7.2hz,2h),2.27(m,1h),1.69(t,j＝6.8hz,2h),1.60(t,j＝7.2hz,2h),1.37(m,4h),1.05(t,j＝7.2hz,3h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ175.21,172.53,158.53,143.17,141.57,139.98,139.18,137.90,133.55,131.63,131.59,130.11,129.95,129.64,128.89,128.43,124.86,124.21,120.36,120.16,116.64,116.45,85.25,83.63,62.68,47.04,37.73,34.12,31.38,31.18,29.67,26.17,25.54,14.84；hrms(esi)calcdforc34h36cln2o7s[m-h]-,651.1932；found651.1937.實(shí)施例24：3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-乙基磺酰-(2-溴苯基)-胺(37i)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為黃色粉末，產(chǎn)率為89％,m.p.145-147℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.25(s,1h,-conh-),7.65(d,j＝8.0hz,3h),7.35(m,2h),7.29(d,j＝8.4hz,3h),7.21(d,j＝8.0hz,2h),6.83(d,j＝8.8hz,2h),5.61(s,1h),5.39(t,j＝3.2hz,1h),3.84(m,1h),3.70(m,2h),2.40(t,j＝7.2hz,2h),2.30(t,j＝7.6hz,2h),2.20(m,1h),2.07(m,1h),1.70(t,j＝6.4hz,2h),1.61(t,j＝6.8hz,2h),1.39(m,4h),1.08(t,j＝6.8hz,3h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ174.16,171.55,157.67,142.17,140.54,139.08,138.79,137.36,136.62,129.55,128.98,128.64,127.96,127.43,123.91,123.23,119.34,119.15,115.68,115.50,84.38,82.64,61.28,46.21,36.77,33.35,28.73,25.23,24.62,20.15,19.76,14.02；hrms(esi)calcdforc34h36brn2o7s[m-h]-,695.1427；found695.1432.實(shí)施例25：3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-三氟甲基磺酰-(苯基)-胺(38a)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為黃色粉末，產(chǎn)率為97％,m.p.122-125℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.33(s,1h,-conh-),7.64(d,j＝8.8hz,1h),7.61(d,j＝8.8hz,1h),7.46(t,j＝8.4hz,2h),7.35(m,3h),7.25(d,j＝8.0hz,1h),7.23(d,j＝8.4hz,1h),7.20(d,j＝8.0hz,1h),7.19(d,j＝8.0hz,1h),6.85(d,j＝8.8hz,1h),6.81(d,j＝8.4hz,1h),5.56(s,1h),5.36(s,1h),4.59(m,2h),3.63(m,1h),2.37(t,j＝7.6hz,2h),2.28(m,2h),2.15(m,1h),2.06(m,1h),1.68(t,j＝7.2hz,2h),1.60(m,2h),1.37(m,4h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ174.91,172.24,158.56,143.32,141.80,140.50,139.40,137.73,130.21,129.87,129.82,129.53,129.19,129.01,128.72,128.32,128.09,124.75,124.05,120.15,119.92,116.57,116.37,85.18,83.57,63.01,37.63,34.17,31.41,31.25,29.64,29.56,26.09,25.51；hrms(esi)calcdforc34h34f3n2o7s[m-h]-,671.2039；found671.2044.實(shí)施例26：3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-三氟甲基磺酰-(4-甲苯基)-胺(38b)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為黃色粉末，產(chǎn)率為95％,m.p.124-126℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.29(s,1h,-conh-),7.64(m,2h),7.30(d,j＝8.0hz,2h),7.21(d,j＝8.4hz,2h),7.21(m,2h),7.12(d,j＝8.4hz,1h),7.08(d,j＝8.4hz,1h),6.85(d,j＝8.4hz,1h),6.82(d,j＝8.4hz,1h),5.56(s,1h),5.36(s,1h),4.51(m,2h),3.63(m,1h),2.39(t,j＝7.6hz,2h),2.33(m,2h),2.31(m,3h),2.18(m,1h),1.98(m,1h),1.70(t,j＝6.4hz,2h),1.60(t,j＝6.4hz,2h),1.38(m,4h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ175.28,172.67,157.61,143.40,141.49,140.14,139.27,137.81,131.18,130.79,130.55,130.28,129.53,129.09,126.55,126.36,124.77,124.09,120.21,116.67,116.48,116.24,85.24,83.56,62.86,37.75,34.27,29.66,26.22,26.20,26.17,25.54,21.11,20.68；hrms(esi)calcdforc35h36f3n2o7s[m-h]-,685.2206；found685.2201.實(shí)施例27：3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-三氟甲基磺酰-(3-甲苯基)-胺(38c)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為黃色粉末，產(chǎn)率為94％,m.p.123-125℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.27(s,1h,-conh-),7.66(d,j＝8.0hz,1h),7.61(d,j＝8.0hz,1h),7.35(m,1h),7.27(d,j＝8.8hz,2h),7.24(d,j＝8.4hz,2h),7.22(m,2h),7.05(t,j＝8.0hz,1h),6.86(d,j＝8.8hz,1h),6.81(d,j＝8.8hz,1h),5.59(s,1h),5.36(s,1h),4.58(m,2h),3.63(m,1h),2.38(t,j＝7.2hz,2h),2.30(m,2h),2.27(s,3h),2.21(m,1h),2.10(m,1h),1.70(t,j＝6.4hz,2h),1.62(m,2h),1.40(m,4h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ175.00,172.45,158.47,143.10,141.55,140.03,139.58,137.90,129.99,129.85,129.68,128.77,128.47,127.74,127.42,127.35,124.84,124.23,120.26,120.10,116.58,116.42,85.21,83.60,61.48,39.23,39.13,37.71,34.22,31.33,31.14,29.66,26.14,25.54；hrms(esi)calcdforc35h36f3n2o7s[m-h]-,685.2206；found685.2201.實(shí)施例28：3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-三氟甲基磺酰-(4-甲氧苯基)-胺(38d)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為黃色粉末，產(chǎn)率為95％,m.p.126-128℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.32(s,1h,-conh-),7.68(d,j＝8.4hz,1h),7.63(d,j＝8.4hz,1h),7.35(d,j＝8.8hz,2h),7.30(d,j＝8.0hz,1h),7.26(d,j＝8.0hz,1h),7.21(d,j＝8.8hz,1h),7.18(d,j＝8.8hz,1h),6.85(d,j＝8.0hz,1h),6.84(d,j＝8.4hz,2h),6.79(d,j＝8.4hz,1h),5.54(s,1h),5.37(s,1h),4.52(m,2h),3.76(s,3h),3.61(m,1h),2.39(t,j＝7.2hz,2h),2.30(t,j＝7.2hz,2h),2.21(m,1h),2.06(m,1h),1.69(t,j＝6.4hz,2h),1.60(m,2h),1.37(m,4h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ175.44,172.86,160.39,158.41,143.30,141.76,140.09,139.55,137.70,132.68,131.32,131.30,130.39,129.50,129.21,128.31,124.77,124.07,120.56,120.31,116.69,115.29,85.26,83.64,62.44,55.87,37.76,37.71,34.29,31.45,29.57,26.20,25.53,20.71；hrms(esi)calcdforc35h36f3n2o8s[m-h]-,701.2155；found701.2150.實(shí)施例29：3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-三氟甲基磺酰-(3-甲氧苯基)-胺(38e)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為黃色粉末，產(chǎn)率為96％,m.p.123-126℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ7.52(d,j＝8.4hz,1h),7.47(d,j＝8.4hz,1h),7.12(d,j＝8.0hz,3h),7.06(d,j＝8.0hz,1h),7.04(d,j＝8.0hz,1h),6.94(m,2h),6.79(d,j＝8.4hz,1h),6.70(d,j＝8.4hz,1h),6.64(d,j＝8.8hz,1h),5.43(s,1h),5.22(s,1h),4.46(m,2h),3.62(s,3h),3.49(m,1h),2.26(t,j＝6.8hz,2h),2.14(t,j＝7.2hz,3h),2.06(m,1h),1.56(m,2h),1.46(m,2h),1.37(m,4h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ175.10,172.57,161.16,158.45,143.49,141.54,139.93,139.45,137.68,130.87,130.12,129.57,128.91,128.36,124.68,123.94,121.47,120.24,120.06,116.56,116.38,115.56,114.63,85.18,83.59,63.07,55.82,37.65,34.22,31.49,31.32,30.57,26.16,26.14,25.51；hrms(esi)calcdforc35h36f3n2o8s[m-h]-,701.2155；found701.2150.實(shí)施例30：3-(4-羥基苯基)-4-辛二酸單酰苯胺-7-氧橋雙環(huán)[2.2.1]-5-庚烯-2-n-三氟甲基磺酰-芐胺(38f)的制備制備方法如實(shí)施例1，產(chǎn)物為黃色粉末，產(chǎn)率為94％,m.p.127-129℃；1hnmr(400mhz,acetone-d6)δ9.28(s,1h,-conh-),7.66(d,j＝8.0hz,2h),7.38(m,2h),7.32(d,j＝8.0hz,2h),7.29(d,j＝8.0hz,1h),7.27(d,j＝8.4hz,1h),7.25(d,j＝8.0hz,1h),7.22(d,j＝8.4hz,1h),7.09(d,j＝8.4hz,1h),6.84(d,j＝8.4hz,2h),5.62(s,1h),5.41(s,1h),4.67(m,2h),4.00(m,2h),3.58(m,1h),2.40(m,3h),2.30(t,j＝7.6hz,2h),2.06(m,1h),1.71(t,j＝6.0hz,2h),1.61(t,j＝6.8hz,2h),1.39(m,4h).13cnmr(100mhz,acetone-d6)δ179.64,177.04,162.89,147.72,145.99,144.31,144.07,142.29,140.51,134.83,134.83,134.31,134.01,133.91,133.84,133.32,133.08,132.78,129.01,128.27,124.56,120.93,120.54,89.34,88.00,57.77,42.04,38.63,35.74,35.51,35.04,30.50,29.85,25.05；hrms(esi)calcdforc35h36f3n2o7s[m-h]-,685.2205；found685.2201.實(shí)施例31：化合物的相對(duì)親和力測(cè)定目標(biāo)化合物與erα和erβ的親和力通過(guò)熒光偏振法進(jìn)行測(cè)定，化合物的親和力是內(nèi)源性e2親和力的相對(duì)值，設(shè)定e2與受體親和力的值rba＝100％，對(duì)erα和erβ的ki值為3.1nm和3.4nm。在384孔板中，加入20μl由0.8μmerα或erβ蛋白、40nm香豆雌酚和2.4μg牛免疫球蛋白的磷酸鉀緩沖液后，再加入20μl目標(biāo)化合物溶液，化合物濃度梯度為：1×10-5m,5×10-5m,1×10-6m,5×10-6m,1×10-7m,5×10-7m,1×10-8m,5×10-8m,1×10-9m。室溫下放置2小時(shí)后，在酶標(biāo)儀上讀板，選取365nm處波長(zhǎng)為主波長(zhǎng)，440nm處波長(zhǎng)為參照波長(zhǎng)，分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果，并計(jì)算出ki。根據(jù)公式受體親和力rba＝測(cè)試物ki/雌二醇ki×100計(jì)算出每個(gè)化合物的rba值。table1.綴合物對(duì)erα和erβ的相對(duì)親和力(rba)αtable1.continuedtable1.continuedarelativebindingaffinity(rba)valuesaredeterminedbycompetitiveflourometricbindingassaysandareexpressedasic50estradiol/ic50compound×100±therange(rba,estradiol＝100％).bkivaluesofeachconjugateforeachreceptorwereobtainedfromtherbavaluesbytheformulaki＝(100/rba)×kd.thekdvalueofestradiolis3.1nmforerαand3.4nmforerβ,respectively.fordetails,seeexperimentalsection.總的來(lái)說(shuō)，大部分obhsa-hdaci綴合物對(duì)erα有更高的親和力和選擇性。從表1中觀察發(fā)現(xiàn)和obhs-hdaci綴合物一樣，辛二酸在obhsa骨架上的位置對(duì)rba值也影響非常大，但是并不像辛二酸在obhs磺酯部分那樣在磺酰胺位置也擁有強(qiáng)的相對(duì)結(jié)合力。相比n-甲基類綴合物(化合物36a-i)，seriesi化合物(32-35)僅僅展現(xiàn)出了中等的相對(duì)結(jié)合力，但是與文獻(xiàn)中報(bào)道的大部分雙靶點(diǎn)綴合物(rba值大部分不到1％)相比仍然具有較高的rba值。在obhsa類化合物中，磺酰胺的取代基對(duì)相對(duì)結(jié)合力有較大的影響，其中n-甲基取代較沒(méi)有取代、乙基或三氟乙基取代有更高的rba值，而obhsa-hdaci綴合物仍然是這個(gè)趨勢(shì)即大部分n-甲基取代化合物有更高的相對(duì)親和力。在seriesi中的化合物中，我們可以發(fā)現(xiàn)辛二酸的相對(duì)結(jié)合力要強(qiáng)于辛二酸甲酯(table2,34avs32a；34bvs32b；35vs33)，這與obhs-hdaci的趨勢(shì)是一致的；但是，相對(duì)來(lái)說(shuō)辛二酸在苯磺酸酯的間位比對(duì)位有著更好的rba值(34bvs34a)，而obhs-hdaci綴合物卻是對(duì)位的相對(duì)結(jié)合力更高。當(dāng)間位化合物34b的苯磺酰胺被乙基取代(化合物36)后rba值降低了近2倍。由于seriesi化合物的rba值在1％附近，與先導(dǎo)化合物obhsa的趨勢(shì)一致。因此，我們的研究重點(diǎn)是n-甲基類綴合物。當(dāng)obhsa引入辛二酸側(cè)鏈(化合物36a)后較母體化合物obhsa(erα,erβ的rba值分別為2.87％和0.75％)有更強(qiáng)的相對(duì)結(jié)合力，其中對(duì)erα的rba(13.07％)提高了近5倍，erβ(rba＝6.00％)提高了12倍。事實(shí)上，化合物36a是所有化合物中對(duì)erα的rba值最高的，并高于obhs-hdaci綴合物中rba值最高的化合物(erα的rba值為12.2％)。但是當(dāng)磺酰胺的苯環(huán)用給電子基(甲基、甲氧基、羥基)取代后，盡管也有中等的相對(duì)結(jié)合力，但是與沒(méi)有取代基的36a相比，rba值降低了2-30倍(table1,36b-fvs36a)。有意思的是，用2-氯取代(化合物36g)保留較高的erαrba值。事實(shí)上，在obhsa類化合物中，2-氯取代物是所有衍生物中對(duì)erα結(jié)合力最高的化合物。但是，2-氯取代的obhsa-hdaci綴合物(erα的rba＝11.60％)較2-氯的母體化合物(erα的rba＝7.17％)的rba值提高了，這也進(jìn)一步說(shuō)明了hdaci的引入的確能夠增加化合物的相對(duì)結(jié)合力。更重要的是，化合物36g對(duì)erβ基本上沒(méi)有親和力，是一個(gè)erα選擇性極高而rba值又非常高的優(yōu)秀化合物；在隨后的轉(zhuǎn)錄活性中36g是一個(gè)erα的完全拮抗劑(table3,entry13)。當(dāng)改變氯的位置后rba值降低了近7倍(table1,36gvs36h)。將苯磺酰胺的苯環(huán)用體積更大的基團(tuán)取代后rba值降低了近72倍(table1,36avs36i)，其rba值不到1％。在obhsa類化合物中，磺酰胺用n-甲基取代的rba值最佳，而n-乙基或三氟甲基取代降低了rba值，為了近一步的驗(yàn)證這個(gè)結(jié)論，隨后我們合成了n-乙基、n-三氟乙基的obhas-hdaci綴合物(37a-i,38a-f)。的確，當(dāng)n-甲基被n-乙基或n-三氟乙基取代后，rba值非常低，尤其是n-三氟乙基類化合物(table1,38a-f)rba值不到1％(圖2)。實(shí)施例32：化合物的轉(zhuǎn)錄活性測(cè)定目標(biāo)化合物的轉(zhuǎn)錄活性是通過(guò)磷酸鈣轉(zhuǎn)染法在hek293t細(xì)胞中進(jìn)行測(cè)定。在48孔板中，每孔加入150ng3×ere的熒光素酶、1ngcmv質(zhì)粒、50ngerα或erβ質(zhì)粒和12.5μl2×hbs，轉(zhuǎn)染24h后。之后吸去每孔液體，然后再加入100μl目標(biāo)化合物溶液，化合物濃度梯度為：1×10-5m,1×10-6m,1×10-7m,1×10-8m,1×10-9m,1×10-10m。置于37℃、5％co2培養(yǎng)箱中孵育24小時(shí)。用細(xì)胞裂解液裂解細(xì)胞，離心后取上清液在酶標(biāo)儀上測(cè)試雙熒光值，分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果，并計(jì)算出化合物的ec50、ic50值和eff值。table2.effectsofobhs-hdaciconjugatesonthetranscriptionalactivitiesofestrogenreceptorαandβaluciferaseactivitywasmeasuredinhek293tcellstransfectedwith3×ere-drivenluciferasereporterandexpressionvectorsencodingerαorerβandtreatedintriplicatewithincreasingdoses(upto10-5m)ofthecompounds.ec50andstandarddeviation(mean±sd),shownasapercentageof10-8m17β-estradiol(e2),weredetermined.bic50andstandarddeviation(mean±sd)weredeterminedinthepercentageof10-8m17β-estradiol(e2)onerβerαor.cershaveconsiderablebasalactivityinhek293tcells；compoundswithinverseagonistactivityaregivennegativeefficacyvalues.omittedec50oric50valuesweretoohightobedeterminedaccurately.總的來(lái)說(shuō)，大部分化合物是erα拮抗劑或者是erβ激動(dòng)劑。辛二酸在obhsa骨架的位置不僅對(duì)相對(duì)結(jié)合力有影響，對(duì)轉(zhuǎn)錄活性也有較大的影響。當(dāng)辛二酸在苯磺酰胺上seriesi化合物(32-25)對(duì)erβ有很強(qiáng)的激動(dòng)效能和效價(jià)。在rba測(cè)試中，seriesi的辛二酸在對(duì)位的化合物(table2,32a,34a)有更高的erβ相對(duì)結(jié)合力，在轉(zhuǎn)錄活性中也有更強(qiáng)的激動(dòng)效能。這兩個(gè)化合物是erβ完全激動(dòng)劑，尤其是化合34a其激動(dòng)效能幾乎和內(nèi)源性雌二醇相當(dāng)，但是化合物34a對(duì)erα有弱的激動(dòng)活性。在n-甲基類化合物中，除了化合物36d(table2,entry20)是erα的部分激動(dòng)劑外，其他的化合物(36a-c,36e-i)均表現(xiàn)出了erα的拮抗活性，其中氯取代的化合物36g-h是erα的完全拮抗劑。因此，用氯取代不僅具有較高的erα相對(duì)結(jié)合力，同時(shí)也對(duì)erα有拮抗活性。另外，這些化合物對(duì)erβ也有激動(dòng)活性，但是并沒(méi)有像seriesi那樣是完全激動(dòng)劑。當(dāng)n-甲基被n-乙基取代后，盡管對(duì)erα拮抗的效價(jià)有所降低，但是效能卻提高至少25倍(table2,36avs37a)。在n-乙基化合物37a苯磺酰胺的苯環(huán)上引入取代基(table2,37a-i)后，erα效能降低了至少5倍，但是氯取代的化合物37g-h仍然也有較好的erα拮抗活性。但是，大部分n-三氟乙基取代的化合物對(duì)erα活性比較弱，其中化合物38c是一個(gè)erα部分激動(dòng)劑，而這些化合物對(duì)erα的親和力也是非常低。然而，n-三氟乙基取代化合物對(duì)erβ有較好的激動(dòng)活性，其中4-甲氧基化合物38b和4-甲氧基化合物38d是erβ完全激動(dòng)劑。實(shí)施例33：化合物的抗腫瘤活性實(shí)驗(yàn)mcf-7細(xì)胞在含10％胎牛血清的有酚紅dmem液體培養(yǎng)基中培養(yǎng)。細(xì)胞密度至80％～90％時(shí)，消化細(xì)胞，并用含10％胎牛血清的無(wú)酚紅dmem培養(yǎng)基將細(xì)胞懸浮液鋪至96孔細(xì)胞培養(yǎng)板中。待細(xì)胞完全貼壁后，棄去原培養(yǎng)液，每孔加入100μl新鮮的用含10％胎牛血清的dmem培養(yǎng)基配制的化合物溶液，化合物濃度梯度為：1×10-7m,1×10-6m,1×10-5m,5×10-5m,1×10-4m。藥物處理培養(yǎng)3至5天后，取出培養(yǎng)板，每孔加入20μl5mg/mlmtt工作液，置于37oc、5％co2培養(yǎng)箱中孵育4小時(shí)。之后吸去每孔液體，然后每孔加入100μl二甲亞砜(dmso)，放在微量攪拌器上震蕩10～15分鐘使結(jié)晶物充分溶解。在酶標(biāo)儀上讀板，選取490nm處波長(zhǎng)為主波長(zhǎng)，630nm處波長(zhǎng)為參照波長(zhǎng)，分析實(shí)驗(yàn)結(jié)果，并計(jì)算出ic50。table3.本發(fā)明合成的目標(biāo)化合物obhas-hdaci綴合物的抗腫瘤活性結(jié)果(ic50,μm)aic50valuesareanaverageofatleastthreeindependentexperiments±standarddeviation(mean±sd).bic50notdeterminableuptohighestconcentrationstested.總的來(lái)說(shuō)，大部分obhas-hdaci綴合物均能夠有效的抑制乳腺癌mcf-7細(xì)胞增殖。但是辛二酸的位置和磺酰胺取代基的類型對(duì)抗乳腺癌抑制活性影響甚大。在seriesi化合物(entries1-6)中，辛二酸在obhsa苯磺酰胺的對(duì)位(化合物32a)抗乳腺癌活性強(qiáng)于間位衍生物(化合物23b)，但是化合物32a-b的抗乳腺癌活性均低于n-乙基取代的化合物25，進(jìn)一步將辛二酸轉(zhuǎn)化成甲酯后均降低了活性(table3,32av34a；32bv34b；33v35)。這個(gè)規(guī)律與obhs-hdaci綴合物一致，均是羧酸類化合物的抗乳腺癌活性強(qiáng)于酯基衍生物。盡管seriesi化合物均展現(xiàn)出了較強(qiáng)的抗乳腺癌活性，但是與陽(yáng)性藥物4-羥基他莫昔芬相比，seriesi的抗乳腺癌活性仍然低于4-羥基他莫昔芬。有意思的是，seriesii類綴合物的磺酰胺取代基和苯磺酰胺苯環(huán)上的取代基對(duì)活性影響甚大，在磺酰胺取代中，總的來(lái)說(shuō)n-甲基取代化合物的活性強(qiáng)于n-乙基或三氟甲基取代?；衔?6a(ic50＝8.4μm)對(duì)乳腺癌的抑制活性是4oht(ic50＝15.6μm)的近2倍。但是在36a的苯磺酰胺的苯環(huán)上引入給電子的甲基(化合物36b-c)、甲氧基(化合物36d-e)以及羥基(化合物36f)后，均降低了抗乳腺癌活性(table4,entries7vs8-11)。但是用鹵素2-氯取代后(化合物36g)，抗乳腺癌活性是化合物36a的2倍。事實(shí)上，化合物36g是所有obhas-hdaci綴合物中抗乳腺癌活性最強(qiáng)的化合物，是4-羥基他莫昔芬的4倍。然而，將2-氯轉(zhuǎn)化成4-氯或者用溴取代后均降低了抗乳腺癌活性(36gvs36h；36gvs36i)，但是仍然強(qiáng)于4-羥基他莫昔芬(enrties14vs32；15vs32)。當(dāng)n-甲基被n-乙基取代后，抗乳腺癌的活性有所降低，但仍然具有中等的抑制活性，其中化合物37a的抗乳腺癌活性與4oht相當(dāng)。進(jìn)一步對(duì)化合物37a苯磺酰胺的苯環(huán)進(jìn)行修飾，如引入甲基(化合物37b-c)、甲氧基(化合物37d-e)、羥基(化合物37f)均或者鹵素(化合物37g-h)均有顯著的提高抗乳腺癌活性，但是將苯環(huán)用大體積的α-萘基(化合物37i)取代后卻喪失了抗乳腺癌活性。當(dāng)n-甲基被三氟乙基取代后(化合物38a-f)，這類化合物對(duì)er的相對(duì)結(jié)合力非常低，其抗乳腺癌活性也較弱，遠(yuǎn)低于n-甲基類綴合物；同時(shí)，在化合物38a苯磺酰胺的苯環(huán)上引入不同的取代基也沒(méi)有增強(qiáng)抗乳腺癌活性，反而降低了活性，部分化合物甚至喪失了抗乳腺癌活性(化合物38d和38f)。從table3的數(shù)據(jù)中也可以發(fā)現(xiàn)磺酰胺綴合物對(duì)du-145的抑制作用非常的弱，大部分化合物是沒(méi)有抑制活性，除了化合物33和37d外。這說(shuō)明了obhas-hdaci綴合物有較強(qiáng)的靶組織選擇性，而兩個(gè)陽(yáng)性藥物對(duì)靶點(diǎn)選擇性較差，這種差選擇性很容易造成脫靶效應(yīng)。另外，所有的綴合物對(duì)正常vero細(xì)胞沒(méi)有毒性，而陽(yáng)性藥物saha和4-羥基他莫昔芬都展現(xiàn)了一定的毒性。與saha和4-羥基他莫昔芬相比，綴合物有著更高的治療指數(shù)(invitrotherapeuticindex,ivti)，其結(jié)果總結(jié)在table4中。table4.綴合物35,36a-d,236f-i,37a,37d,37h的治療指數(shù)aivti＝ic50(vero)/ic50(mcf-7).以上所述僅為本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁(yè)12當(dāng)前第1頁(yè)12