本發(fā)明涉及有機化學合成領(lǐng)域，具體涉及一種3-氨基-3,3’-二取代氧化吲哚衍生物的制備方法。

背景技術(shù)：

3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚是構(gòu)成天然生物堿與藥物活性分子的重要結(jié)構(gòu)單元，含此類雜環(huán)骨架的化合物往往具有良好的生理活性和潛在的藥用價值。因此，發(fā)展簡單的合成方法學實現(xiàn)3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚類化合物的高效合成對于先導藥物的發(fā)現(xiàn)具有重要意義。

文獻調(diào)研顯示，目前已經(jīng)發(fā)展了很多用于合成3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚類化合物的方法，主要包括基于靛紅亞胺的親核加成反應(yīng)，3-單取代氧化吲哚的胺化反應(yīng)以及3-單取代氨基氧化吲哚參與的反應(yīng)等。其中，有機小分子催化的親核試劑對靛紅亞胺的mannich加成反應(yīng)是一種簡單、有效的用于合成3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚類化合物的方法。然而，對于有機小分子催化的β-羰基酸與n-boc靛紅亞胺的脫羧mannich反應(yīng)，用于合成3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚衍生物的研究還未見報道。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種以有機小分子催化β-羰基酸和n-叔丁氧羰基靛紅亞胺的脫羧mannich反應(yīng)，高產(chǎn)率合成系列3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚衍生物的方法。

本發(fā)明的技術(shù)方案是，一種3-氨基-3,3’-二取代氧化吲哚衍生物的制備方法，3-氨基-3,3’-二取代氧化吲哚衍生物的結(jié)構(gòu)通式為，

式中：r¹各自獨立地選自4-cl、5-me、5-ome、5-f、5-cl、5-br、7-f或7-cl；

x各自獨立地選自o、s、n-h、n-me、n-et、n-ph或n-bn；

r各自獨立地選自甲基、苯基、各種取代的苯基、1-萘基、2-萘基、2-呋喃基或2-噻吩基。

包括如下步驟制備：包括如下步驟制備：將有機堿、n-叔丁氧羰基靛紅亞胺和β-羰基酸依次加入到有機溶劑中，反應(yīng)完畢后經(jīng)柱層析或者重結(jié)晶處理得到3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚衍生物，合成路線如下所示：

本發(fā)明的工作原理及有益效果：本發(fā)明采用有機堿作為催化劑，通過β-羰基酸和n-叔丁氧羰基靛紅亞胺的脫羧mannich反應(yīng)，制備3-氨基-3,3'-二取代氧化吲哚衍生物，不僅是對靛紅亞胺參與反應(yīng)的重要補充，而且具有反應(yīng)條件溫和，無副產(chǎn)物產(chǎn)生，產(chǎn)率73％～99％，操作同時還具有操作簡單、易于純化等優(yōu)點。

優(yōu)選的，所述的有機堿為三乙胺、1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯或二異丙基乙基胺中的一種，或者選自如下化合物中的一種：

優(yōu)選的，所述有機溶劑為甲苯、氯苯、氟苯、三氟甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、乙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、四氫呋喃或乙腈。在這些反應(yīng)溶劑中，得到的產(chǎn)物的收率較高。

優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為-10℃～50℃，反應(yīng)時間為5～24h。溫度不同，反應(yīng)的活性不同，所需時間長短也不一樣，在該溫度和時間下，反應(yīng)的收率最高可達99％。

進一步優(yōu)選的，反應(yīng)完畢后采用柱層析分離方法處理。在生成的產(chǎn)物中，部分不是固體，通過柱層析分離純化，更為實用。

附圖說明

圖1為本發(fā)明手性化合物3a的¹hnmr譜圖；

圖2為本發(fā)明手性化合物3a的¹³cnmr譜圖；

圖3為本發(fā)明手性化合物3b的¹hnmr譜圖；

圖4為本發(fā)明手性化合物3b的¹³cnmr譜圖；

圖5為本發(fā)明手性化合物3c的¹hnmr譜圖；

圖6為本發(fā)明手性化合物3c的¹³cnmr譜圖。

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步的解釋說明，但具體實施例并不對本發(fā)明作任何限定。除非特別說明，實施例中所涉及的試劑、方法均為本領(lǐng)域常用的試劑和方法。

下面通過具體實施方式對本發(fā)明作進一步詳細的說明：

本發(fā)明一種3-氨基-3,3’-二取代氧化吲哚衍生物的制備方法，合成3a～n的化合物，結(jié)構(gòu)式如下：

制備方法的具體步驟如下：

合成代表性化合物3a的操作步驟：

實施例1：

稱取辛克寧硫脲叔胺催化劑cat(5mol％,2.8mg)、n-boc靛紅亞胺1a(0.1mmol,26.0mg)和β-羰基酸2a(0.15mmol,24.6mg)于4ml硬質(zhì)反應(yīng)管里中，再加入1mlch2cl2，混合物在25℃下攪拌12h。tlc監(jiān)測反應(yīng)完全后，柱層析[洗脫劑:v(乙酸乙酯):v(石油醚)＝1:4～1:2)純化得目標化合物3a(yield98％)。

實施例2：

稱取1,8-二氮雜二環(huán)十一碳-7-烯(10mol％,1.5μl)、n-boc靛紅亞胺1a(0.1mmol,26.0mg)和β-羰基酸2a(0.15mmol,24.6mg)于4ml硬質(zhì)反應(yīng)管里中，再加入1mlch2cl2，混合物在25℃下攪拌12h。tlc監(jiān)測反應(yīng)完全后，柱層析[洗脫劑:v(乙酸乙酯):v(石油醚)＝1:4～1:2)純化得目標化合物3a(yield85％)。

實施例3：

稱取辛克寧硫脲叔胺催化劑cat(5mol％,2.8mg)、n-boc靛紅亞胺1a(0.1mmol,26.0mg)和β-羰基酸2a(0.15mmol,24.6mg)于4ml硬質(zhì)反應(yīng)管里中，再加入1ml四氫呋喃，混合物在25℃下攪拌12h。tlc監(jiān)測反應(yīng)完全后，柱層析[洗脫劑:v(乙酸乙酯):v(石油醚)＝1:4～1:2)純化得目標化合物3a(yield92％)。

實施例4：

稱取辛克寧硫脲叔胺催化劑cat(5mol％,2.8mg)、n-boc靛紅亞胺1a(0.1mmol,26.0mg)和β-羰基酸2a(0.15mmol,24.6mg)于4ml硬質(zhì)反應(yīng)管里中，再加入1mlch2cl2，混合物在0℃下攪拌24h。tlc監(jiān)測反應(yīng)完全后，柱層析[洗脫劑:v(乙酸乙酯):v(石油醚)＝1:4～1:2)純化得目標化合物3a(yield93％)。

化合物3b～n的制備：在本實施例中，使用與制備化合物3a相同的反應(yīng)條件，可分別得到化合物3b～n。

化合物3a～n的數(shù)據(jù)表征如下：

化合物3a的表征數(shù)據(jù)：白色泡沫狀固體，收率98％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.25(s,9h),3.27(s,3h),3.33(d,j＝16.8hz,1h),3.60(d,j＝16.8hz,1h),6.51(s,1h),6.84(d,j＝7.8hz,1h),6.90～6.94(m,1h),7.22～7.26(m,1h),7.34～7.39(m,3h),7.49～7.53(m,1h),7.76(d,j＝7.4hz,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:26.7,28.1,43.8,60.0,80.2,108.3,122.7,124.1,128.2,128.7,129.1,129.9,133.8,136.5,143.4,154.1,176.0,197.4；hr-ms(esi-tof)m/z:calcdforc22h24n2o4{[m+na]⁺}403.1628,found403.1632.

化合物3b的表征數(shù)據(jù)：淡黃色油狀物，收率89％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.28(s,9h),2.20(s,3h),3.26(s,3h),3.31(d,j＝16.7hz,1h),3.58(d,j＝16.3hz,1h),6.43(s,1h),6.73(d,j＝7.8hz,1h),7.04(d,j＝7.8hz,1h),7.16(s,1h),7.38～7.41(m,2h),7.52～7.56(m,1h),7.77～7.79(m,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:21.1,26.8,28.2,43.9,60.2,80.3,108.0,125.1,128.3,128.7,129.3,129.9,132.3,133.9,136.6,141.0,154.1,176.0,197.6；hr-ms(esi-tof)m/z:calcdforc23h26n2o4{[m+na]⁺}417.1785,found417.1784.

化合物3c的表征數(shù)據(jù)：白色泡沫狀固體，收率73％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.28(s,9h),3.26(s,3h),3.31(d,j＝16.8hz,1h),3.59(d,j＝15.7hz,1h),3.64(s,3h),6.43(s,1h),6.74～6.79(m,2h),6.99(d,j＝2.2hz,1h),7.37～7.41(m,2h),7.51～7.55(m,1h),7.77～7.79(m,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:26.8,28.2,43.8,55.9,60.5,80.3,108.7,111.5,113.7,128.3,128.8,131.1,133.9,136.6,136.8,154.1,156.0,175.7,197.5；hr-ms(esi-tof)m/z:calcdforc23h26n2o5{[m+na]⁺}433.1734,found433.1743.

化合物3d的表征數(shù)據(jù)：白色泡沫狀固體，收率98％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.30(s,9h),3.28(s,3h),3.32(d,j＝17.2hz,1h),3.67(d,j＝17.1hz,1h),6.37(s,1h),6.75～6.78(m,1h),6.93～6.98(m,1h),7.19～7.21(m,1h),7.39～7.43(m,2h),7.53～7.57(m,1h),7.80(d,j＝7.1hz,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:26.8,28.2,43.9,60.2,80.6,108.9,112.8(d,j＝25.4hz,1c),115.3(d,j＝23.4hz,1c),128.2,128.9,131.4,134.1,136.3,139.5,154.1,159.3(d,j＝239.6hz,1c),175.9,197.1；hr-ms(esi-tof)m/z:calcdforc22h23fn2o4{[m+na]⁺}421.1534,found421.1530.

化合物3e的表征數(shù)據(jù)：淡黃色油狀物，收率78％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.31(s,9h),3.27(s,3h),3.31(d,j＝17.2hz,1h),3.66(d,j＝17.1hz,1h),6.34(s,1h),6.73(d,j＝8.2hz,1h),7.37～7.44(m,3h),7.53～7.58(m,2h),7.80～7.82(m,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:26.9,28.3,44.0,59.9,80.7,109.8,115.5,127.6,128.3,128.9,131.9,132.0,134.1,136.3,142.6,154.1,175.6,197.0；hr-ms(esi-tof)m/z:calcdforc22h23brn2o4{[m+na]⁺}481.0733,found481.0736.

化合物3f的表征數(shù)據(jù)：白色固體，收率96％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.30(s,9h),3.27(s,3h),3.30～3.35(m,1h),3.64(d,j＝16.8hz,1h),6.38(s,1h),6.85～6.86(m,1h),6.90～6.93(m,1h),7.30～7.33(m,1h),7.39～7.44(m,2h),7.53～7.58(m,1h),7.78～7.81(m,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:27.0,28.2,43.8,59.6,80.6,109.1,122.6,125.3,128.3,128.9,134.1,134.9,136.3,144.8,154.1,176.1,197.2；hr-ms(esi-tof)m/z:calcdforc22h23cln2o4{[m+na]⁺}437.1239,found437.1243.

化合物3g的表征數(shù)據(jù)：白色固體，收率93％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.30(s,9h),3.34(d,j＝16.8hz,1h),3.50(d,j＝2.3hz,3h),3.58(d,j＝16.7hz,1h),6.48(s,1h),6.83～6.88(m,1h),6.95～7.00(m,1h),7.14(d,j＝7.4hz,1h),7.38～7.42(m,2h),7.53～7.57(m,1h),7.78(d,j＝7.6hz,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:28.2,29.3,43.8,60.1,80.6,117.2(d,j＝19.2hz,1c),119.9(d,j＝3.2hz,1c),123.3(d,j＝6.3hz,1c),128.3,128.8,130.1(d,j＝8.3hz,1c),132.9,134.1,136.4,147.8(d,j＝242.4hz,1c),154.1,175.8,197.3；hr-ms(esi-tof)m/z:calcdforc22h23fn2o4{[m+na]⁺}421.1534,found421.1530.

化合物3h的表征數(shù)據(jù)：白色固體，收率76％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.26(s,9h),3.33(d,j＝16.8hz,1h),3.48(s,3h),3.61(d,j＝16.4hz,1h),6.45(s,1h),7.00～7.04(m,1h),7.38～7.43(m,2h),7.54～7.61(m,3h),7.77～7.79(m,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:28.2,29.5,44.0,58.6,80.8,112.6(q,j＝32.8hz,1c),122.1,125.0,127.1(q,j＝6.0hz,1c),127.6,128.3,128.9,132.7,134.2,136.4,141.4,153.9,177.0,197.0；hr-ms(esi-tof)m/z:calcdforc23h23f3n2o4{[m+na]⁺}471.1502,found471.1518.

化合物3i的表征數(shù)據(jù)：白色固體，收率86％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.29～1.35(m,12h),3.30(d,j＝16.7hz,1h),3.64～3.78(m,2h),3.91～3.86(m,1h),6.36(s,1h),6.87(d,j＝7.8hz,1h),6.91～6.95(m,1h),7.23～7.27(m,1h),7.38～7.42(m,3h),7.52～7.55(m,1h),7.78～7.80(m,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:12.6,28.3,35.2,43.9,60.0,80.3,108.5,122.5,124.5,128.3,128.8,129.1,130.2,133.9,136.6,142.6,154.2,175.6,197.4；hr-ms(esi-tof)m/z:calcdforc23h26n2o4{[m+na]⁺}417.1785,found417.1789.

化合物3j的表征數(shù)據(jù)：白色固體，收率99％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.34(s,9h),3.52(d,j＝16.9hz,1h),3.83(d,j＝16.8hz,1h),6.42(s,1h),6.83(d,j＝7.8hz,1h),6.96～7.00(m,1h),7.17～7.20(m,1h),7.40～7.44(m,3h),7.48(d,j＝7.4hz,1h),7.51～7.57(m,5h),7.84(d,j＝8.1hz,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:28.3,44.3,60.1,80.5,109.6,123.2,124.6,126.8,128.2,128.3,128.8,129.0,129.7,133.9,134.8,136.6,143.9,148.1,154.3,175.7,197.2；hr-ms(esi-tof)m/z:calcdforc27h26n2o4{[m+na]⁺}465.1785,found465.1793.

化合物3k的表征數(shù)據(jù)：白色固體，收率86％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.40(s,9h),3.47(d,j＝17.8hz,1h),3.68(d,j＝17.8hz,1h),6.35(s,1h),7.20～7.24(m,1h),7.29(d,j＝7.9hz,1h),7.44～7.48(m,2h),7.52～7.56(m,1h),7.58～7.62(m,1h),7.87～7.91(m,3h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:28.3,46.7,72.0,81.2,124.1,125.1,127.6,128.4,128.7,129.0,134.4,135.9,136.2,151.0,153.9,197.7,198.2；hr-ms(esi-tof)m/z:calcdforc21h21no4s{[m+na]⁺}406.1083,found406.1078.

化合物3l的表征數(shù)據(jù)：白色固體，收率99％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.27(s,9h),3.25(d,j＝16.5hz,1h),3.29(s,3h),3.48(d,j＝16.1hz,1h),3.83(s,3h),6.58(s,1h),6.84～6.87(m,3h),6.91～6.95(m,1h),7.23～7.27(m,1h),7.33(d,j＝7.3hz,1h),7.74～7.76(m,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:26.8,28.2,43.2,55.6,60.2,80.2,108.3,113.9,122.8,124.3,129.1,129.7,130.2,130.8,143.3,154.1,164.2,176.2,196.3；hr-ms(esi-tof)m/z:calcdforc23h26n2o5{[m+na]⁺}433.1734,found433.1746.

化合物3m的表征數(shù)據(jù)：白色固體，收率88％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.27(s,9h),3.28(s,3h),3.29(d,j＝16.6hz,1h),3.59(d,j＝16.0hz,1h),6.41(s,1h),6.85(d,j＝7.8hz,1h),6.92～6.96(m,1h),7.03～7.07(m,2h),7.24～7.28(m,1h),7.35(d,j＝7.4hz,1h),7.79～7.82(m,2h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:26.8,28.2,43.7,60.2,80.4,108.4,116.0(d,j＝21.9hz,1c),122.8,124.2,129.2,129.8,131.1(d,j＝9.5hz,1c),133.0(d,j＝2.9hz,1c),143.4,154.1,166.2(d,j＝255.0hz,1c),176.0,195.8；hr-ms(esi-tof)m/z:calcdforc22h23fn2o4{[m+na]⁺}421.1534,found421.1531.

化合物3n的表征數(shù)據(jù)：白色固體，收率88％；¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:1.29(s,9h),3.32(s,3h),3.47(d,j＝16.8hz,1h),3.73(d,j＝16.3hz,1h),6.52(s,1h),6.87(d,j＝7.8hz,1h),6.92～6.95(m,1h),7.24～7.28(m,1h),7.41(d,j＝7.4hz,1h),7.51～7.54(m,1h),7.57～7.61(m,1h),7.83～7.90(m,4h),8.25(s,1h)；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ:26.8,28.3,43.9,60.2,80.4,108.4,122.9,123.5,124.4,127.1,127.9,128.7,129.1,129.2,129.8,130.0,130.6,132.4,133.9,135.9,143.4,154.2,176.2,197.5；hr-ms(esi-tof)m/z:calcdforc26h26n2o4{[m+na]⁺}453.1785,found453.1783.

抽取化合物3a、3b、3c進行譜圖分析，nmr譜圖如圖1～圖6所示。

以上所述的僅是本發(fā)明的實施例，方案中公知的具體結(jié)構(gòu)及特性等常識在此未作過多描述。應(yīng)當指出，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明結(jié)構(gòu)的前提下，還可以作出若干變形和改進，這些也應(yīng)該視為本發(fā)明的保護范圍，這些都不會影響本發(fā)明實施的效果和專利的實用性。本申請要求的保護范圍應(yīng)當以其權(quán)利要求的內(nèi)容為準，說明書中的具體實施方式等記載可以用于解釋權(quán)利要求的內(nèi)容。