本發(fā)明涉及有機化學(xué)領(lǐng)域和藥學(xué)領(lǐng)域，涉及sacubitril鈣鹽的晶型及其制備方法，具體是一種高純度沙庫比曲半鈣鹽一水合物的新晶型及其制備方法。

發(fā)明背景

沙庫比曲，英文通用名：sacubitril，又名ahu377，化學(xué)名：(2r，4s)-5-聯(lián)苯-4-基-4-(3-羧基-丙?；被?-2-甲基-戊酸乙酯，結(jié)構(gòu)如式ⅰ所示，是一種腦啡膚酶抑制劑。

lcz696，即沙庫比曲與纈沙坦組成的如式ⅱ所示的共晶，用于治療慢性心力衰竭或高血壓，其效果顯著，安全性良好，2015年lcz696以商品名“entresto”在美國上市。lcz696作為當下研究的新的熱門的抗心衰藥物，對其主要成分之一的沙庫比曲的質(zhì)量研究具有現(xiàn)實意義。

專利us5217996a最早公開了沙庫比曲及其制備方法，但未公開沙庫比曲鈣鹽的制備及其晶型、吸濕性等具體的理化數(shù)據(jù)。wo2008031567簡單報道了ahu-377的鈣鹽制備路線，但未涉及晶型的研究，也沒有相應(yīng)的實施例支持；cn201410425633.7報導(dǎo)了ahu-377半鈣鹽三水化合物以及半鈣鹽無水化合物晶型的制備和研究，但未涉及ahu-377半鈣鹽一水化合物制備及其晶型的研究和相關(guān)晶型數(shù)據(jù)的報導(dǎo)，并且其三水物尤其是無水物對應(yīng)的晶型xrpd譜圖不清晰，基線干擾嚴重，無法專業(yè)判斷；另外，該專利雖然報導(dǎo)了tga譜圖，但在圖中沒有標出失水峰的含量，不能有效說明加熱過程中失去三個結(jié)晶水，更沒有dsc作為佐證，其ahu-377半鈣鹽無水物也沒有tga和dsc等數(shù)據(jù)支持。ahu-377半鈣鹽一水化合物與ahu-377鈉鹽、ahu-377鉀鹽相比在常溫下不易吸濕，質(zhì)量穩(wěn)定，易于保存。

另外，由于制備ahu377游離酸的工藝中經(jīng)常出現(xiàn)如式ⅲ、式ⅳ、式ⅴ和式ⅵ的雜質(zhì)，而目前大部分制備路線及結(jié)晶方法未能將這4個主要雜質(zhì)的含量降至0.1％以內(nèi)，但是本發(fā)明提出的新的制備結(jié)晶方法，使得游離酸制備成鈣鹽的過程中，通過特定的酯類結(jié)晶溶劑，控制雜質(zhì)ⅲ、式ⅳ的含量在0.1％以內(nèi)，雜質(zhì)v與vi不出現(xiàn)，并使ahu377的含量高達99.9％以上。

在實際生產(chǎn)制備過程中沙庫比曲通常以粘稠油狀物出現(xiàn)，其鈉鹽經(jīng)發(fā)明人深入研究發(fā)現(xiàn)吸濕性相當大，室溫下在空氣中放置數(shù)小時后即吸濕成油狀液體。而sacubitril半鈣鹽一水合物為松散粉末狀固體，通過一種新的制備方法，不僅解決了沙庫比曲儲存、運輸和稱量等問題，還能有效控制沙庫比曲中的雜質(zhì)，使沙庫比曲進一步析晶純化。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了解決沙庫比曲現(xiàn)有工藝存在的問題，改善沙庫比曲的理化性質(zhì)和有效含量，發(fā)明人在深入研究的基礎(chǔ)上制備得到了高純度的sacubitril半鈣鹽一水合物的晶型，通過將沙庫比曲制備成鈣鹽來使沙庫比曲的性質(zhì)往適合工業(yè)化的方向改善。

本發(fā)明提供一種高純度的(2r，4s)-5-聯(lián)苯-4-基-4-(3-羧基-丙?；被?-2-甲基-戊酸乙酯半鈣鹽的水合物的制備方法，包括

1)將ahu377游離酸溶解在適當?shù)挠袡C溶劑中，加入堿液使其溶液的ph值達到8.5-9.5，分層，水層為ahu377相應(yīng)的鹽；

2)將生成的ahu377相應(yīng)的鹽與水溶性鈣鹽在水體系中相混合，析出ahu377半鈣鹽；

ahu377游離酸與溶劑的加入量比為2mmol：6-12ml；

ahu377游離酸與水溶性鈣鹽的摩爾比為2：3-6；

作為進一步優(yōu)選的方案，步驟1)中所述的適當?shù)娜軇┻x自酯類。

作為更進一步優(yōu)選的方案，所述的酯類包括乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯。

作為進一步優(yōu)選的方案，步驟1)中所述的堿液選自氫氧化鈉水溶液或者氫氧化鉀水溶液。

作為進一步優(yōu)選的方案，步驟2)中所述的水溶性鈣鹽包括碳酸氫鈣，高氯酸鈣，氯化鈣，醋酸鈣。

作為更進一步優(yōu)選的方案，步驟2)中所述的水溶性鈣鹽選自氯化鈣。

本發(fā)明提供一種(2r，4s)-5-聯(lián)苯-4-基-4-(3-羧基-丙?；被?-2-甲基-戊酸乙酯半鈣鹽的水合物的晶型，其x射線粉末衍射圖還包括位于6.02±0.2°,14.60±0.2°和17.78±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。

本發(fā)明提供一種(2r，4s)-5-聯(lián)苯-4-基-4-(3-羧基-丙酰基氨基)-2-甲基-戊酸乙酯半鈣鹽的水合物的晶型，其x射線粉末衍射圖還包括位于6.36±0.2°,7.60±0.2°,8.39±0.2°,10.78±0.2°,16.72±0.2°,19.68±0.2°和20.62±0.2°,22.56±0.2°的衍射角(2θ)處的峰。

作為更近一步優(yōu)選的方案，其最優(yōu)x射線粉末衍射圖與圖1中顯示的衍射角處的峰基本上相同，其x射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表1所示：

表1

本發(fā)明提供一種(2r，4s)-5-聯(lián)苯-4-基-4-(3-羧基-丙?；被?-2-甲基-戊酸乙酯半鈣鹽的水合物的晶型，其熱重分析和差示掃描量熱法分析(0-100℃)該晶型包含4.0％的水分，即一分子水。

本發(fā)明提供一種(2r，4s)-5-聯(lián)苯-4-基-4-(3-羧基-丙?；被?-2-甲基-戊酸乙酯半鈣鹽一水合物的晶型，其差示掃描量熱法測得的熱分析圖分別在101℃有強而寬的吸熱峰，在134℃左右有一個中強吸熱峰，在204℃左右有一個弱吸熱峰。

本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明提供一種高純度沙庫比曲半鈣鹽一水合物的新晶型及其制備方法，改善了沙庫比曲理化性質(zhì)，工藝成熟，制備方法簡單，晶型易于控制，穩(wěn)定性良好，純度高，適合于工業(yè)生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為ahu377半鈣鹽一水合物晶型的x射線粉末衍射圖(xrpd圖)；

圖2為ahu377半鈣鹽一水合物晶型的熱重分析圖(dsc-tga圖)；

圖3為ahu377半鈣鹽一水合物晶型的差示掃描量熱分析圖(dsc圖)；

圖4為ahu377半鈣鹽一水合物的¹h-nmr譜圖。

具體實施方式

為了便于對本發(fā)明的進一步了解，下面提供實施例對其做了更詳細的說明。這些實施例僅供敘述而并非用來限制本發(fā)明的范圍或?qū)嵤┰瓌t。

本發(fā)明原料ahu377游離酸是根據(jù)專利us5217996提供的制備方法得到的油狀物，本發(fā)明的實施例所得到的晶型的數(shù)據(jù)已列入表1中。

實施例1

稱取822mg(2.00mmol)ahu377游離酸置于100ml圓底燒瓶中，加入8ml乙酸乙酯，攪拌溶清，滴加濃度為1.00mmol/ml的氫氧化鈉水溶液使溶液的ph＝8.5-9.0，室溫下攪拌反應(yīng)2小時，分層，水層用8ml乙酸乙酯洗滌一次，然后往水層中加入3ml濃度為1.00mmol/ml的氯化鈣水溶液，攪拌4小時使其充分反應(yīng)。然后過濾，濾餅35-50℃真空干燥16h，得到ahu377鈣鹽，其x射線粉末衍射圖如圖1所示。

用熱重分析儀(tga，型號sdtq600)測量ahu377鈣鹽晶型熱失重情況。測量條件為從室溫加熱到360℃，升溫速率為10℃每分鐘，加熱在氮氣氣氛下進行，氮氣流量為50ml每分鐘。ahu377鈣鹽晶型的tga圖如圖2所示。在100℃以內(nèi)失重為4.028％，與半鈣鹽一水合物理論失重非常接近(理論失重為4.018％)，因此可以判斷ahu377鈣鹽晶型為半鈣一水合物。

圖3為ahu377半鈣鹽一水合物晶型的差示掃描量熱分析圖(dsc圖)。

圖4為ahu377半鈣鹽一水合物的¹h-nmr譜圖。

(¹h-nmr，d⁶-dmso,400mhz),δ(ppm)7.95(1h,d,j＝6.72hz),7.63(2h,d,j＝5.92hz),7.56(2h,d,j＝6.48hz),7.43(2h,t,j＝6.08hz),7.33(1h,t,j＝5.88hz),7.25(2h,d,j＝6.48hz),3.96(3h,m),2.63(1h,m),2.61(1h,m),2.26-2.19(4h,m),1.73(1h,m),1.41(1h,m),1.04(3h,m),0.97(3h,s)。

實施例2

稱取411mg(1.00mmol)ahu377游離酸置于50ml圓底燒瓶中，加入4ml乙酸異丙酯，攪拌溶清，滴加濃度為1.00mmol/ml的氫氧化鈉水溶液使溶液的ph＝9.0-9.5，室溫下攪拌反應(yīng)2小時，分層，水層用4ml乙酸異丙酯洗滌一次，然后往水層中加入3ml濃度為1.00mmol/ml的氯酸鈣水溶液，攪拌4小時使其充分反應(yīng)。然后過濾，濾餅35-50度真空干燥16h，得到ahu377鈣鹽，其x射線粉末衍射圖如圖1一致。

實施例3

稱取411mg(1.00mmol)ahu377游離酸置于50ml圓底燒瓶中，加入4ml乙酸甲酯，攪拌溶清，滴加濃度為1.00mmol/ml的氫氧化鉀水溶液使溶液的ph＝8.5-9.0，室溫下攪拌反應(yīng)2小時，分層，水層用4ml乙酸甲酯洗滌一次，然后往水層中加入3ml濃度為1.00mmol/ml的醋酸鈣水溶液，攪拌4小時使其充分反應(yīng)。然后過濾，濾餅35-50℃真空干燥16h，得到ahu377鈣鹽，其x射線粉末衍射圖如圖1一致。

實施例4

稱取411mg(1.00mmol)ahu377游離酸置于50ml圓底燒瓶中，加入4ml乙酸異丁酯，攪拌溶清，滴加濃度為1.00mmol/ml的氫氧化鉀水溶液使溶液的ph＝8.5-9.0，室溫下攪拌反應(yīng)2小時，分層，水層用4ml乙酸甲酯洗滌一次，然后往水層中加入3ml濃度為1.00mmol/ml的碳酸氫鈣水溶液，攪拌4小時使其充分反應(yīng)。然后過濾，濾餅35-50℃真空干燥16h，得到ahu377鈣鹽，其x射線粉末衍射圖如圖1一致。

最后，還需要注意的是，以上列舉的僅是本發(fā)明的若干個具體實施例。顯然，本發(fā)明不限于以上實施例，還可以有許多變形。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能從本發(fā)明公開的內(nèi)容直接導(dǎo)出或聯(lián)想到的所有變形，均應(yīng)認為是本發(fā)明的保護范圍。