本發(fā)明涉及一種硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ制備方法，屬于化學制藥領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

心腦血管血栓性疾病是一種嚴重影響人類健康的重大疾病，然而抑制血小板聚集是治療該疾病的有效途徑。硫酸氫氯吡格雷(clopidogrelhydrogensulfate，如下圖)是新一代的血小板聚集抑制劑，化學名為(s)-α-(2-氯苯基)-6，7-二氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5(4h)-乙酸甲酯硫酸氫鹽，商品名為波立維(plavix)。該產(chǎn)品由法國賽諾菲研發(fā)，1998年3月率先在美國上市，2001年8月進入中國市場。該藥具有療效強、安全性高、副作用小、費用低等優(yōu)點，目前已成為治療血栓性疾病的一線藥物。

目前，國內(nèi)的硫酸氫氯吡格雷制劑產(chǎn)品主要有賽諾菲公司的波立維（plavix）（晶型ⅱ）和深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司的泰嘉（晶型?。?。

ep0281459a最先描述了氯吡格雷硫酸氫鹽及其制備方法，但沒有提及晶型。

cn1305483a公開了氯吡格雷硫酸氫鹽的兩種藥用晶型—晶型ⅰ和晶型ⅱ。晶型ⅰ為亞穩(wěn)態(tài)晶型，具有較高的溶解度和生物利用度，但是其對濕熱不穩(wěn)定，容易降解產(chǎn)生雜質(zhì)a（如下圖）。晶型ⅱ為熱力學穩(wěn)定性晶型，但溶解度和生物利用度比晶型ⅰ差。該專利報道晶型ⅰ熔點為184±3℃，晶型ⅱ熔點為176±3℃。

專利報道了多種晶型ⅱ的制備方法，

專利wo099/65915，報道以丙酮為溶劑制備晶型ⅱ的方法，此方法需要低溫，并且收率低，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

專利wo2003/051362，報道以乙酸乙酯為溶劑制備晶型ⅱ的方法，此方法需要回流，并且晶型ⅱ產(chǎn)品結(jié)成硬塊，不利于工業(yè)化生產(chǎn)。

專利cn101643476a，報道將硫酸氫氯吡格雷晶型ⅰ溶解于低級醇（甲醇、乙醇、異丙醇），然后加入反溶劑，制備硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ。此方法需要先制備晶型ⅰ，然后在轉(zhuǎn)晶，操作繁瑣，并且收率只有80%左右，收率較低。

由以上專利方法可以看出，同樣是以乙酸乙酯為溶劑改變不同的條件即可以制備出晶型ⅰ也可以制備出晶型ⅱ，以上都說明沒有很穩(wěn)定的制備硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ的工業(yè)化方法。因此，急需開發(fā)一種能得到高純度的硫酸氫氯比格雷晶型ⅱ產(chǎn)品，收率又高，對環(huán)境友好又適合工業(yè)化大生產(chǎn)的制備方法。

我們經(jīng)過大量的實驗工作，最后驚奇的發(fā)現(xiàn)，在乙酸乙酯為溶劑制備晶型ⅱ時，乙酸乙酯中殘留的低級醇（甲醇、乙醇、異丙醇）的含量，對晶型的制備起著至關(guān)重要的作用，這一意外發(fā)現(xiàn)是難以預(yù)見的。具體實驗結(jié)果如表（1）所示，可見當乙酸乙酯中加入0.5%的甲醇或乙醇或異丙醇，就會導(dǎo)致產(chǎn)生硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ；我們將得到的結(jié)果，應(yīng)用乙酸甲酯，乙酸異丙酯，甲酸乙酯時，同樣會得到上面結(jié)果，就是酯類溶劑中含有微量的低級醇，就會導(dǎo)致制備硫酸氫氯吡格雷時得到晶型ⅱ，并且此方法收率高，操作簡單；

表1不同質(zhì)量的乙酸乙酯對制備硫酸氫氯吡格雷的影響。

我們將自制的硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ，進行加速考核，考核結(jié)果見表（2），結(jié)果證明自制的硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ穩(wěn)定性好，加速6月后，雜質(zhì)a小于0.15%，并且晶型ⅱ沒有發(fā)生改變，仍為晶型ⅱ符合藥典標準；

表2自制硫酸氫氯吡格雷加速穩(wěn)定性實驗雜質(zhì)a變化結(jié)果（40℃，濕度75%）

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題為提供一種簡單的、高收率的、環(huán)境友好的制備穩(wěn)定的硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ方法。

本發(fā)明提供的技術(shù)方案，一種ⅱ型氯吡格雷硫酸氫鹽的制備方法，包括如下步驟：

步驟1：常溫條件下，將氯吡格雷鹽與有機溶劑a混合，加入水，攪拌條件下，向溶劑中加入縛酸劑或縛酸劑的水溶液，控制水層ph值在7～8，保留有機相，生成氯吡格雷游離堿，靜置分層，水相用有機溶劑a萃取，合并有機相，有機相水洗一次，得到有機相，減壓回收溶劑a，得油狀物氯吡格雷游離堿(式1)；檢測油狀物氯吡格雷游離堿水份，如果水份≧0.5%，則向油狀物氯吡格雷游離堿中加入有機溶劑a攪拌溶解，繼續(xù)減壓濃縮掉溶劑a，得油狀物氯吡格雷游離堿，檢測油狀物氯吡格雷游離堿水份，如果水份≦0.5%，停止?jié)饪s，得到油狀物氯吡格雷游離堿(式1)；

步驟2：干燥氣體或惰性氣體保護下，在濃縮后得到的氯吡格雷游離堿中加入有機溶劑b和低級醇混合物，攪拌，使氯吡格雷游離堿完全溶解，加入或不加入硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ晶種條件下，一定溫度下，向反應(yīng)液中滴加濃硫酸，滴完后，于此溫度繼續(xù)攪拌3~10小時，過濾，得硫酸氫氯吡格雷(式2)晶型ⅱ濕品；

步驟3：干燥氣體或惰性氣體保護下，將硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ濕品，加于有機溶劑c中，攪拌2~5小時，過濾，得固體于60℃~90℃進行干燥，得到硫酸氫氯吡格雷(式2)晶型ⅱ；

其中步驟（1）中所述有機溶劑a選自二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷、異丙醚、甲基叔丁基醚中的一種或幾種；所述縛酸劑選自氨水、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或碳酸氫鉀中的一種或幾種；

其中步驟（1）中氯吡格雷鹽為氯吡格雷樟腦磺酸鹽、氯吡格雷硫酸鹽、氯吡格雷鹽酸鹽、氯吡格雷氫溴酸鹽的一種或幾種的混合物；

其中步驟（1）中縛酸劑包括碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀，其與氯吡格雷鹽摩爾比為1.2～1.5∶1；

其中步驟（1）中油狀物氯吡格雷堿（式1）水份≦0.5%，優(yōu)選油狀物氯吡格雷堿（式1）水份≦0.3%，最優(yōu)選油狀物氯吡格雷堿（式1）水份≦0.1%；

其中步驟（1）中有機溶劑a的加入量為氯吡格雷鹽質(zhì)量的5～10倍；

其中步驟（2）中所述有機溶劑b為乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯中的一種或幾種；

其中步驟（2）中所述有機溶劑b中水份含量≦0.1%；

其中步驟（2）中所述低級醇選自甲醇、乙醇或異丙醇；

其中步驟（2）中有機溶劑b的加入量為氯吡格雷鹽質(zhì)量的5～10倍；

其中步驟（2）中有機溶劑c的加入量為氯吡格雷鹽質(zhì)量的5～10倍；

其中步驟（2）中有機溶劑b和低級醇，的質(zhì)量比為10:1～100:0.5，優(yōu)選20:1～100:1；

其中步驟（2）中使用的濃硫酸和氯吡格雷游離堿（式1）的摩爾比為0.95～1.05:1,優(yōu)選0.98～1.02:1，最優(yōu)選1:1；

其中步驟（2）中滴加濃硫酸溫度為-5℃～40℃，優(yōu)選溫度為10℃～25℃；

其中步驟（3）中所述有機溶劑c選自異丙醚、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸異丙酯中的一種或幾種。

附圖說明

圖1：自制硫酸氫氯吡格雷晶型ⅰxrpd典型圖譜

圖2：自制硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱxrpd典型圖譜。

具體實施方式

實施例1

常溫條件下，將氯吡格雷樟腦磺酸鹽500g，氯仿4.0kg，4%碳酸鈉水溶液（100g碳酸鈉2.5kg水）加于反應(yīng)瓶中，攪拌30min，分液，水層ph為7-8，水層用2.0kg氯仿萃取一次，合并有機層，有機層用2kg水洗一次，有機相減壓濃縮至干，得油狀物氯吡格雷游離堿335g。（經(jīng)檢測油狀物含氯吡格雷游離堿80.5%，水分2.0%）收率：93%（折溶劑后）。

實施例2

常溫條件下，將氯吡格雷樟腦磺酸鹽500g，異丙醚2.5kg，4%碳酸鈉水溶液（100g碳酸鈉2.5kg水）加于反應(yīng)瓶中，攪拌30min，分液，水層ph為7-8，水層用0.5kg異丙醚萃取一次，合并有機層，有機層用2kg水洗一次，有機相減壓濃縮至干，得油狀物氯吡格雷游離堿312g。（經(jīng)檢測油狀物含氯吡格雷游離堿90%，水分1.0%）收率：97%（折溶劑后）。

實施例3

常溫條件下，將氯吡格雷樟腦磺酸鹽500g，甲基叔丁基醚2.5kg，4%碳酸鈉水溶液（100g碳酸鈉2.5kg水）加于反應(yīng)瓶中，攪拌30min，分液，水層ph為7-8，水層用0.5kg甲基叔丁基醚萃取一次，合并有機層，有機層用2kg水洗一次，有機相減壓濃縮至干，得油狀物氯吡格雷游離堿322g。（經(jīng)檢測油狀物含氯吡格雷游離堿90%，水分0.5%）收率：100%（折溶劑后）。

實施例4

常溫條件下，將氯吡格雷硫酸鹽5kg，二氯甲烷50kg，4%碳酸鈉水溶液（1kg碳酸鈉25kg水）加于反應(yīng)瓶中，攪拌30min，分液，水層ph為7-8，水層用5kg二氯甲烷萃取一次，合并有機層，有機層用20kg水洗一次，有機相減壓濃縮至干，得油狀物氯吡格雷游離堿4kg，向油狀物中加入32kg二氯甲烷，攪拌溶解，減壓濃縮至干，得油狀物4.1kg。（經(jīng)檢測油狀物含氯吡格雷游離堿88%，水分0.3%）收率：92%（折溶劑后）。

實施例5

氮氣保護下，向50g（125mmol）氯吡格雷游離堿（實施例1制備），加入乙酸乙酯500g，攪拌溶解，溫度將至10℃，滴加98%濃硫酸12.5g（125mmol），滴完后，于10℃~25℃，攪拌10小時，反應(yīng)分層下層油狀物。

實施例6

氮氣保護下，向50g（140mmol）氯吡格雷游離堿（實施例2制備），加入乙酸乙酯500g，攪拌溶解，溫度將至-5℃，滴加98%濃硫酸14.0g（140mmol），滴完后，于25℃~30℃，攪拌3小時，過濾，得硫酸氫氯吡格雷濕品；

氮氣保護下，將上述硫酸氫氯吡格雷濕品，加于乙酸乙酯中，于40℃攪拌5小時，過濾，得固體于60℃進行真空干燥24h，得到硫酸氫氯吡格雷晶型i，58.2g，收率99%。（水份：0.10%）。

實施例7

氮氣保護下，向50g（140mmol）氯吡格雷游離堿（實施例3制備），加入乙酸乙酯500g，攪拌溶解，溫度將至10℃，滴加98%濃硫酸13.3g（133mmol），滴完后，于35℃~40℃，攪拌3小時，過濾，得硫酸氫氯吡格雷濕品；

氮氣保護下，將上述硫酸氫氯吡格雷濕品，加于乙酸乙酯中，于40℃攪拌5小時，過濾，得固體于60℃進行真空干燥24h，得到硫酸氫氯吡格雷晶型i，55.8g，收率95%。（水份：0.03%）。

實施例8

氮氣保護下，向50g（137mmol）氯吡格雷游離堿（實施例4制備），加入乙酸乙酯500g，攪拌溶解，溫度將至-5℃，加入硫酸氫氯吡格雷晶型i晶種0.5g，滴加98%濃硫酸14.4g（144mmol），滴完后，于30℃~40℃，攪拌3小時，過濾，得硫酸氫氯吡格雷濕品；

氮氣保護下，將上述硫酸氫氯吡格雷濕品，加于乙酸乙酯中，于40℃攪拌5小時，過濾，得固體于85℃進行真空干燥15h，得到硫酸氫氯吡格雷晶型i，52.9g，收率92%。（水份：0.01%）。

實施例9

干燥空氣保護下，向50g（137mmol）氯吡格雷游離堿（實施例4制備），加入乙酸乙酯500g,甲醇2.5g，攪拌溶解，溫度將至15℃，滴加98%濃硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，攪拌3小時，過濾，得硫酸氫氯吡格雷濕品；

干燥空氣保護下，將上述硫酸氫氯吡格雷濕品，加于乙酸乙酯中，于40℃攪拌5小時，過濾，得固體于85℃進行真空干燥15h，得到硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ，51.7g，收率90%。（水份：0.01%）。

實施例10

干燥空氣保護下，向50g（137mmol）氯吡格雷游離堿（實施例4制備），加入乙酸乙酯500g,甲醇5.0g，攪拌溶解，溫度降至15℃，滴加98%濃硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，攪拌3小時，過濾，得硫酸氫氯吡格雷濕品；

干燥空氣保護下，將上述硫酸氫氯吡格雷濕品，加于乙酸乙酯500ml中，于40℃攪拌5小時，過濾，得固體于85℃進行真空干燥15h，得到硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ，51.7g，收率90%。（水份：0.01%）。

實施例11

干燥空氣保護下，向50g（137mmol）氯吡格雷游離堿（實施例4制備），加入乙酸乙酯250g,甲醇12.5g，攪拌溶解，溫度降至15℃，滴加98%濃硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，攪拌3小時，過濾，得硫酸氫氯吡格雷濕品；

干燥空氣保護下，將上述硫酸氫氯吡格雷濕品，加于乙酸乙酯中，于40℃攪拌5小時，過濾，得固體于85℃進行真空干燥15h，得到硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ，54.4g，收率95%。（水份：0.01%）。

實施例12

干燥空氣保護下，向50g（137mmol）氯吡格雷游離堿（實施例4制備），加入乙酸乙酯250g,甲醇25g，攪拌溶解，溫度將至15℃，滴加98%濃硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，攪拌3小時，過濾，得硫酸氫氯吡格雷濕品；

干燥空氣保護下，將上述硫酸氫氯吡格雷濕品，加于甲基叔丁基醚250ml中，于40℃攪拌5小時，過濾，得固體于85℃進行真空干燥15h，得到硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ，收率90%。（水份：0.01%）。

實施例13

干燥空氣保護下，向50g（137mmol）氯吡格雷游離堿（實施例4制備），加入乙酸乙酯500g，乙醇2.5g，攪拌溶解，溫度將至15℃，滴加98%濃硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~20℃，攪拌3小時，過濾，得硫酸氫氯吡格雷濕品；

干燥空氣保護下，將上述硫酸氫氯吡格雷濕品，加于500ml異丙醚中，于40℃攪拌5小時，過濾，得固體于85℃進行真空干燥15h，得到硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ，收率90%。（水份：0.01%）。

實施例14

干燥空氣保護下，向50g（137mmol）氯吡格雷游離堿（實施例4制備），加入乙酸乙酯500g，乙醇50g，攪拌溶解，溫度將至15℃，滴加98%濃硫酸14.4g（144mmol），滴完后，于15℃~20℃，攪拌3小時，過濾，得硫酸氫氯吡格雷濕品；

干燥空氣保護下，將上述硫酸氫氯吡格雷濕品，加于乙酸乙酯500ml中，于40℃攪拌5小時，過濾，得固體于85℃進行真空干燥15h，得到硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ，收率88%。（水份：0.01%）。

實施例15

干燥空氣保護下，向50g（137mmol）氯吡格雷游離堿（實施例4制備），加入乙酸乙酯500g，乙醇50g，攪拌溶解，溫度將至-5℃，滴加98%濃硫酸13.0g（130mmol），滴完后，于15℃~20℃，攪拌3小時，過濾，得硫酸氫氯吡格雷濕品；

干燥空氣保護下，將上述硫酸氫氯吡格雷濕品，加于乙酸乙酯中，于40℃攪拌5小時，過濾，得固體于85℃進行真空干燥15h，得到硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ，收率92%。（水份：0.01%）。

實施例16

干燥空氣保護下，向50g（137mmol）氯吡格雷游離堿（實施例4制備），加入乙酸乙酯500g，異丙醇50g，攪拌溶解，溫度將至25℃，滴加98%濃硫酸13.0g（130mmol），滴完后，于15℃~40℃，攪拌3小時，過濾，得硫酸氫氯吡格雷濕品；

干燥空氣保護下，將上述硫酸氫氯吡格雷濕品，加于乙酸乙酯中，于40℃攪拌5小時，過濾，得固體于85℃進行真空干燥15h，得到硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ，收率94%。（水份：0.01%）。

實施例17

干燥空氣保護下，向50g（137mmol）氯吡格雷游離堿（實施例4制備），加入乙酸乙酯500g，異丙醇2.5g，攪拌溶解，溫度將至40℃，滴加98%濃硫酸13.0g（130mmol），滴完后，于30℃~40℃，攪拌3小時，過濾，得硫酸氫氯吡格雷濕品；

干燥空氣保護下，將上述硫酸氫氯吡格雷濕品，加于甲叔醚中，于40℃攪拌5小時，過濾，得固體于65℃進行真空干燥24h，得到硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ，收率96%。（水份：0.01%）。

實施例18

干燥空氣保護下，向50g（137mmol）氯吡格雷游離堿（實施例4制備），加入乙酸乙酯500g，異丙醇5g，攪拌溶解，溫度將至25℃，滴加98%濃硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于15℃~30℃，攪拌3小時，過濾，得硫酸氫氯吡格雷濕品；

干燥空氣保護下，將上述硫酸氫氯吡格雷濕品，加于乙酸甲酯500ml中，于20℃攪拌5小時，過濾，得固體于85℃進行真空干燥15h，得到硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ，收率94%。（水份：0.01%）。

實施例19

干燥空氣保護下，向50g（137mmol）氯吡格雷游離堿（實施例4制備），加入乙酸乙酯500g，異丙醇25g，攪拌溶解，溫度將至40℃，滴加98%濃硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于30℃~40℃，攪拌3小時，過濾，得硫酸氫氯吡格雷濕品；

干燥空氣保護下，將上述硫酸氫氯吡格雷濕品，加于甲叔醚中，于40℃攪拌5小時，過濾，得固體于65℃進行真空干燥24h，得到硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ，收率96%。（水份：0.01%）。

實施例20

干燥空氣保護下，向50g（137mmol）氯吡格雷游離堿（實施例4制備），加入乙酸乙酯500g，異丙醇5g，攪拌溶解，溫度將至10℃，滴加98%濃硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于20℃~25℃，攪拌3小時，過濾，得硫酸氫氯吡格雷濕品；

干燥空氣保護下，將上述硫酸氫氯吡格雷濕品，加于乙酸異丙酯中，于20℃攪拌5小時，過濾，得固體于65℃進行真空干燥24h，得到硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ，收率97%。（水份：0.01%）。

實施例21

干燥空氣保護下，向50g（137mmol）氯吡格雷游離堿（實施例4制備），加入甲酸乙酯500g，異丙醇5g，攪拌溶解，溫度將至10℃，滴加98%濃硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于20℃~25℃，攪拌3小時，過濾，得硫酸氫氯吡格雷濕品；

干燥空氣保護下，將上述硫酸氫氯吡格雷濕品，加于乙酸異丙酯中，于20℃攪拌5小時，過濾，得固體于65℃進行真空干燥24h，得到硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ，收率97%。（水份：0.01%）。

實施例22

干燥空氣保護下，向50g（137mmol）氯吡格雷游離堿（實施例4制備），加入乙酸甲酯500g，異丙醇5g，攪拌溶解，溫度將至10℃，滴加98%濃硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于20℃~25℃，攪拌3小時，過濾，得硫酸氫氯吡格雷濕品；

干燥空氣保護下，將上述硫酸氫氯吡格雷濕品，加于乙酸異丙酯中，于20℃攪拌5小時，過濾，得固體于65℃進行真空干燥24h，得到硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ，收率96%。（水份：0.01%）。

實施例23

干燥空氣保護下，向50g（137mmol）氯吡格雷游離堿（實施例4制備），加入乙酸異丙酯500g，甲醇5g，攪拌溶解，溫度將至10℃，滴加98%濃硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于20℃~25℃，攪拌3小時，過濾，得硫酸氫氯吡格雷濕品；

干燥空氣保護下，將上述硫酸氫氯吡格雷濕品，加于乙酸異丙酯中，于20℃攪拌5小時，過濾，得固體于65℃進行真空干燥24h，得到硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ，收率97%。（水份：0.01%）。

實施例24

干燥空氣保護下，向50g（137mmol）氯吡格雷游離堿（實施例4制備），加入甲酸乙酯500g，乙醇5g，攪拌溶解，溫度將至10℃，滴加98%濃硫酸13.7g（137mmol），滴完后，于20℃~25℃，攪拌3小時，過濾，得硫酸氫氯吡格雷濕品；

干燥空氣保護下，將上述硫酸氫氯吡格雷濕品，加于乙酸異丙酯中，于20℃攪拌5小時，過濾，得固體于65℃進行真空干燥24h，得到硫酸氫氯吡格雷晶型ⅱ，收率97%。（水份：0.01%）。

本發(fā)明提出的一種硫酸氫氯吡格雷晶型i的制備方法已通過實施例進行了描述，相關(guān)技術(shù)人員明顯能在不脫離本發(fā)明內(nèi)容、精神和范圍內(nèi)對本文所述的硫酸氫氯吡格雷晶型i的制備方法進行改動或適當變更與組合，來實現(xiàn)本發(fā)明技術(shù)。特別需要指出的是，所有相類似的替換和改動對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的，它們都被視為包括在本發(fā)明的精神、范圍和內(nèi)容中。