(一)技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一種合成手性γ-硝基酚類化合物方法。
(二)
背景技術(shù)：
本發(fā)明制備得到的合成手性γ-硝基酚類化合物具有抗菌性、殺蟲性、抗腫瘤和抗心律不齊等生物活性，可作為藥物的重要前體。
溴化銅(cupricbromide)淺灰色或黑色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，易溶于乙醇、丙酮、吡啶、氨。在有機化學(xué)中，溴化銅可以作為有效的溴化試劑、氧化試劑和lewis酸試劑。其中，當作為溴化試劑時，能作用于多種官能團化合物，如對醛、酮、羧酸等羰基鄰位亞甲基進行溴化反應(yīng)。
鹵代銅在水溶液、醇溶液、二甲基甲酰胺或1,4-二氧六環(huán)溶液中用于不同酮類化合物的鹵代已有報道，但這并不包含高選擇性、高收率的鹵化產(chǎn)物，且在均相反應(yīng)中，存在實驗上的不足，如產(chǎn)物的分離等。
近年來，無機銅鹽為催化劑，選擇其他的溴化金屬鹽或氫溴酸作溴源，在酸性條件下適用于對環(huán)己烯酮類化合物進行氧化脫氫芳構(gòu)化反應(yīng)。但對環(huán)己酮類底物并不適用。
據(jù)文獻記載，溴化銅不僅是一個良好的溴化試劑，而且也是氧化鹵代反應(yīng)中優(yōu)良的金屬催化劑，更是一種性能溫和的氧化試劑。大量的文獻報道了溴化銅適用于環(huán)己烯酮類芳構(gòu)化反應(yīng)，但利用溴化銅對環(huán)己酮類化合物進行芳構(gòu)化反應(yīng)還未見報道，且溴化脫溴化氫也是芳構(gòu)化反應(yīng)中重要的一種方法。
(三)
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明的目的在于提供一種簡易的當量溴化銅催化合成γ-硝基酚類化合物的合成方法。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
一種如式(i)所示的對手性γ-硝基酚類化合物的合成方法，所述的合成方法包括(a)michael加成反應(yīng)和(b)芳構(gòu)化反應(yīng)兩個步驟，并且所述的合成方法按如下步驟進行：
(a)michael加成反應(yīng)：將手性催化劑、助催化劑、有機溶劑a混合，攪拌條件下加入式(iii)所示的酮類化合物和式(iv)所示的硝基烯烴類化合物，于10～40℃下攪拌反應(yīng)6～18h(優(yōu)選為25℃，12h)，反應(yīng)結(jié)束后，所得反應(yīng)液a經(jīng)后處理得到式(v)所示的化合物；所述式(iii)所示的酮類化合物與所述式(iv)所示的硝基烯烴類化合物、手性催化劑及助催化劑的物質(zhì)的量之比為1：1～3:0.1～0.3：0.05～0.3；所述的手性催化劑為咪唑啉酮、l-脯氨酸、二苯基脯氨醇硅氧醚或巰基吡啶，優(yōu)選為l-脯氨酸；所述的助催化劑為下列之一：hcl、hbr、h2so4、hbf4、hpf6、ch3cooh、cf3cooh、cf3so3h、苯甲酸、鄰氟苯甲酸、間氟苯甲酸、對氟苯甲酸、苯乙酸、對甲基苯甲酸、鄰硝基苯甲酸、間硝基苯甲酸、對硝基苯甲酸、鄰三氟甲基苯甲酸、間三氟甲基苯甲酸、對三氟甲基苯甲酸、苯磺酸、對甲基苯磺酸、對十二烷基苯磺酸、α-萘磺酸、β-萘磺酸、α-萘乙酸、油酸、硬脂酸、正十二烷基磺酸或甲基丙烯酸，優(yōu)選為苯甲酸；
(b)芳構(gòu)化反應(yīng)：向步驟(a)所得式(v)所示化合物中加入溴化銅，在有機溶劑b中，在90～120℃下攪拌反應(yīng)0.8～6h(優(yōu)選為110℃，80min)，反應(yīng)結(jié)束后，所得反應(yīng)液b經(jīng)后處理得到式(i)所示的γ-硝基酚類化合物；所述式(v)所示化合物與溴化銅的物質(zhì)的量之比為1:1～4，優(yōu)選為1:2，
式(i)、式(iii)、式(iv)或式(v)中，r1為h、c1～c20的烷基；
r2選自下列之一：2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2,2,2-三氟乙基、苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、芐基、2-氟芐基、3-氟芐基、4-氟芐基、2-氯芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、2-溴芐基、3-溴芐基、4-溴芐基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、呋喃基、噻吩基或3,5-二-三氟甲基苯基。
進一步，式(i)、式(iii)或式(v)中，優(yōu)選所述的r1為h、甲基或乙基取代基。
進一步，式(i)、式(iv)或式(v)中，優(yōu)選所述的r2為2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，4-二氯苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、萘基、或噻吩基。
進一步，步驟(a)中，優(yōu)選所述的咪唑啉酮為1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、1-芐基-4,5-二羥基-2-咪唑啉酮、2-咪唑啉酮或5-甲氧基-2-苯并咪唑啉酮。
進一步，步驟(a)中，所述的有機溶劑a為二氯甲烷、氯仿、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、二氯亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選為異丙醇。
再進一步，步驟(a)中，所述的有機溶劑a的體積用量以式(iii)所示的酮類化合物的物質(zhì)的量計為2.5～10ml/mmol，優(yōu)選為5ml/mmol。
進一步，優(yōu)選所述式(iii)所示的酮類化合物與所述式(iv)所示的硝基烯烴類化合物的物質(zhì)的量之比為3:1。
進一步，優(yōu)選所述式(iv)所示的硝基烯烴類化合物與手性催化劑的物質(zhì)的量之比為1:0.2。
進一步，優(yōu)選所述式(iv)所示的硝基烯烴類化合物與助催化劑的物質(zhì)的量之比為1:0.15～0.25，更優(yōu)選為1:0.2。
更進一步，步驟(a)中，所述的反應(yīng)液a的后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液a經(jīng)水洗后，用乙醚萃取，萃取液蒸餾脫除溶劑后，所得濃縮物用200～300目硅膠進行柱層析分離，洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，收集含目標化合物的洗脫液，濃縮干燥得式(v)所示的化合物。
進一步，步驟(b)中，所述的有機溶劑b為二氯甲烷、氯仿、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、三氟甲苯、二氯亞砜、n,n-二甲基甲酰胺、重蒸乙腈、甲醇、乙醇或異丙醇，優(yōu)選為重蒸乙腈。
再進一步，步驟(b)中，所述的有機溶劑b的體積用量以式(v)所示化合物的物質(zhì)的量計為10～25ml/mmol，優(yōu)選為10ml/mmol。
更進一步，步驟(b)中，所述反應(yīng)液b的后處理方法為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液b用二氯甲烷萃取，萃取液蒸餾脫除溶劑后，所得濃縮物用200～300目硅膠進行柱層析分離，洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，收集含目標化合物的洗脫液，濃縮干燥得式(i)所示的γ-硝基酚類化合物。
更為具體的，所述的手性化合物為下列之一：
(1)(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚
(2)(s)-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚；
(3)(s)-2-(1-(3-甲氧基苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚；
(4)(r)-2-(1-(2-甲氧基苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚；
(5)(s)-2-(1-(4-甲基苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚；
(6)(s)-2-(1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚；
(7)(s)-2-(1-(4-氯苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚；
(8)(s)-2-(1-(3-氯苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚；
(9)(r)-2-(1-(2-氯苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚；
(10)(r)-2-(1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚；
(11)(s)-2-(1-(3-溴苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚；
(12)(s)-2-(1-(4-溴苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚；
(13)(s)-2-(1-(4-氟苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚；
(14)(s)-2-(1-(2-萘基)-2-硝基)-4-甲基苯酚；
(15)(s)-2-(1-(2-噻吩基)-2-硝基)-4-甲基苯酚；
(16)(s)-2-(2-(2-硝基-1-苯基)苯酚；
(17)(s)-2-(1-(4-溴基苯基)-2-硝基)苯酚；
(18)(s)-4-乙基-2-(2-硝基-1-苯基)苯酚；
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果在于：
(1)本發(fā)明所述的手性γ-硝基酚類化合物具有抗菌性，可作為一些藥物中間體的前體。
(2)本發(fā)明的合成方法，操作簡單，反應(yīng)條件溫和，顯現(xiàn)出良好的反應(yīng)特性，反應(yīng)收率高、選擇性好。
(四)具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍并不僅限于此。
實施例1：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-(2-硝基乙烯基)苯(0.6mmol，0.0894g)，l-脯氨酸(0.06mmol,0.0069g)，苯甲酸(0.03mmol,0.0037g)溶于3ml溶劑中，在10℃下攪拌，6h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.4mmol，0.0892g)，100℃下反應(yīng)360分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.0783g，收率30％，ee值90％)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ(ppm)7.39-7.30(m,4h),6.99-6.84(m,2h),6.65(d,j＝8.1hz,1h),5.23-5.17(m,1h),5.13(dd,j＝12.9,7.4hz,2h),5.02(dd,j＝12.8,8.6hz,1h),2.25(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)150.7,141.3,131.0,130.6,130.5,130.3,129.4,129.3,126.4,124.7,122.8,116.0,77.6,43.6,20.6.
實施例2：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-(2-硝基乙烯基)苯(0.6mmol，0.0894g)，l-脯氨酸(0.06mmol,0.0069g)，苯甲酸(0.03mmol,0.0037g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，6h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.4mmol，0.0892g)，100℃下反應(yīng)100分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.1044g，收率40％，ee值90％)；
實施例3：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-(2-硝基乙烯基)苯(0.6mmol，0.0894g)，l-脯氨酸(0.06mmol,0.0069g)，苯甲酸(0.03mmol,0.0037g)溶于3ml溶劑中，在40℃下攪拌，6h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.4mmol，0.0892g)，100℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.1315g，收率50％，ee值80％)；
實施例4：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-(2-硝基乙烯基)苯(0.6mmol，0.0894g)，l-脯氨酸(0.06mmol,0.0069g)，苯甲酸(0.03mmol,0.0037g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，10h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.4mmol，0.0892g)，100℃下反應(yīng)60分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.1175g，收率45％，ee值70％)；
實施例5：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-(2-硝基乙烯基)苯(0.6mmol，0.0894g)，l-脯氨酸(0.06mmol,0.0069g)，苯甲酸(0.03mmol,0.0037g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.3mmol，0。0669g)，100℃下反應(yīng)60分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.2084g，收率80％，ee值90％)；
實施例6：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-(2-硝基烯烴)苯(0.6mmol，0.0894g)，l-脯氨酸(0.06mmol,0.0069g)，苯甲酸(0.03mmol,0.0037g)溶于0.5ml溶劑中，在25℃下攪拌，16h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取3mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，100℃下反應(yīng)60分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.1694g，收率65％，ee值60％)；
實施例7：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-(2-硝基乙烯基)苯(0.6mmol，0.0894g)，l-脯氨酸(0.06mmol,0.0069g)，苯甲酸(0.03mmol,0.0037g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，18h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.15mmol，0.03345g)，100℃下反60分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.1857g，收率71％，ee值60％)；
實施例8：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-(2-硝基乙烯基)苯(0.6mmol，0.0894g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.03mmol,0.0037g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，100℃下反應(yīng)130分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.1463g，收率56％，ee值52％)；
實施例9：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-(2-硝基乙烯基)苯(0.6mmol，0.0894g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.03mmol,0.0037g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，100℃下反應(yīng)100分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.1286g，收率49％，ee值90％)；
實施例10：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-(2-硝基乙烯基)苯(0.6mmol，0.0894g)，l-脯氨酸(0.18mmol,0.0207g)，苯甲酸(0.03mmol,0.0037g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，100℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.1837g，收率70％，ee值80％)；
實施例11：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.1788g)，巰基吡啶(0.12mmol,0.0133g)，苯甲酸(0.03mmol,0.0037g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，100℃下反應(yīng)50分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.1646g，收率63％，ee值89％)；
實施例12：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-(2-硝基乙烯基)苯(1.8mmol，0.2682g)，二苯基脯氨醇(0.12mmol,0.0304g)，苯甲酸(0.03mmol,0.0037g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，90℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.1367g，收率52％，ee值88％)；
實施例13：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.1788g)，1,3-二甲基-2-咪唑啉酮(0.12mmol,0.0137g)，苯甲酸(0.03mmol,0.0037g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.2177g，收率83％，ee值95％)；
實施例14：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.1788g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.06mmol,0.0073g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，120℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.1914g，收率73％，ee值86％)；
實施例15：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.1788g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.09mmol,0.0110g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用1，4-二氧六環(huán)(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.1042g，收率40％，ee值87％)；
實施例16：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.1788g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.12mmol,0.0146g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用甲苯(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.0523g，收率20％，ee值68％)；
實施例17：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.1788g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.18mmol,0.0219g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用硝基甲烷(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.0314g，收率12％，ee值55％)；
實施例18：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.1788g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，間氟苯甲酸(0.12mmol,0.0168g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用二甲基亞砜(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.0364g，收率14％，ee值56％)；
實施例19：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.1788g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，α-萘磺酸(0.12mmol,0.0249g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用二甲基甲酰胺(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.0632g，收率24％，ee值58％)；
實施例20：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.1788g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.12mmol,0.0146g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用二四氫呋喃(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.0393g，收率15％，ee值70％)；
實施例21：(s)-4-甲基-2-(2-硝基-1-苯乙基)苯酚的制備
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.1788g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.12mmol,0.0146g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用二氯甲烷(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.0444g，收率17％，ee值73％)；
實施例22：(s)-2-(1-(4-甲氧基苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚；
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-1-甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.2148g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.12mmol,0.0146g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.2121g，收率73％，ee值94％)1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.29-7.20(m,2h),6.95-6.84(m,4h),6.64(d,j＝8.1hz,1h),5.35(s,1h),5.16-5.06(m,2h),4.97(dd,j＝12.0,8.3hz,1h),3.80(s,3h),2.25(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)158.7,150.8,130.8,130.3,129.1(×2),129.0,128.9,116.0,125.7,114.2(×2),78.2,55.2,43.1,20.5.
實施例23：(s)-2-(1-(3-甲氧基苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-1-甲氧基-3-(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.2148g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.12mmol,0.0146g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.2092g，收率72％，ee值67％)1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.27-7.24(m,1h),7.22-7.12(m,3h),6.93(ddd,j＝12.0,11.3,7.7hz,4h),6.85-6.81(m,1h),5.82(s,1h),5.52(t,j＝8.0hz,1h),5.13-5.07(m,2h),3.93(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)156.3,153.6,128.8,128.6,128.0,127.7,126.6,125.2,121.4,121.1,116.7,111.2,77.3,55.9,36.6.
實施例24：(r)-2-(1-(2-甲氧基苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-1-甲氧基-2-(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.2148g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.12mmol,0.0146g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.2073g，收率71％，ee值79％)1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.31-7.23(m,2h),7.18-7.09(m,2h),6.94-6.88(m,2h),6.86(t,j＝2.0hz,1h),6.81(dd,j＝8.2,2.2hz,1h),6.76(dd,j＝8.0,0.9hz,1h),5.24-5.18(m,1h),5.14-5.07(m,2h),5.00(dd,j＝13.0,8.7hz,1h),3.79(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)159.90,153.0,140.2,129.9,128.7(×2),125.7,121.4,120.1,116.1,114.2,112.5,77.8,55.2,43.5.
實施例25：(s)-2-(1-(4-甲基苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-1-甲基-4-(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.1956g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.12mmol,0.0146g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.1921g，收率70％，ee值90％)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.20(d,j＝8.1hz,2h),7.15(d,j＝8.0hz,2h),6.93(dd,j＝14.8,6.7hz,2h),6.65(d,j＝8.1hz,1h),5.17-5.07(m,2h),4.99(dd,j＝12.2,8.2hz,1h),4.85(s,1h),2.33(s,3h),2.25(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)150.8,137.2,135.7,130.6,129.6(×2),129.2,129.1,127.8(×2),125.71,116.1,78.1,43.4,21.1,20.6.
實施例26：(s)-2-(1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-3，4-二甲氧基-4-(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.2508g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.12mmol,0.0146g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.2086g，收率65％，ee值94％)1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.28(s,1h),7.22(d,j＝1.3hz,1h),6.83(dt,j＝6.0,2.0hz,4h),5.65(s,1h),5.17(dd,j＝8.8,7.4hz,1h),5.07(dd,j＝13.0,7.2hz,1h),4.95(dd,j＝13.0,8.9hz,1h),3.87(d,j＝3.1hz,6h),2.23(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)149.2,148.5,147.4,131.5,131.4,130.6,128.8,126.6,119.7,111.6,111.3,110.9,77.7,56.0,55.9,43.9,20.4.
實施例27：(s)-2-(1-(4-氯苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-1-氯-4-(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.2196g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.12mmol,0.0146g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.2065g，收率70％，ee值73％)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.33-7.29(m,2h),7.27-7.23(m,2h),7.17(dd,j＝7.8,1.6hz,1h),7.08(dd,j＝7.7,1.4hz,1h),6.92(dd,j＝7.6,0.9hz,1h),6.77(dd,j＝7.9,0.8hz,1h),5.20(dd,j＝8.9,7.2hz,1h),5.13–5.07(m,2h),4.99(dd,j＝13.0,9.1hz,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)152.9,137.2,133.3,129.5,129.3(×2),129.0(×2),128.7,125.3,121.4,116.1,77.6,43.1.
實施例28：(s)-2-(1-(3-氯苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-1-氯-3-(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.2196g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.12mmol,0.0146g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.1918g，收率65％，ee值81％)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.31(t,j＝1.7hz,1h),7.27-7.20(m,3h),6.96(dd,j＝8.1,1.6hz,1h),6.88(d,j＝1.7hz,1h),6.66(d,j＝8.1hz,1h),5.18–5.06(m,2h),5.01(dd,j＝12.8,8.6hz,1h),4.93(d,j＝1.8hz,1h),2.29-2.18(m,3h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ(ppm)150.7,141.0,134.7,130.7,130.0,129.5,129.3,128.2,127.7,126.0,124.8,116.0,77.6,43.6,20.6.
實施例29：(r)-2-(1-(2-氯苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-1-氯-2-(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.2196g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.12mmol,0.0146g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.1858g，收率63％，ee82％)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.45–7.40(m,1h),7.35(dd,j＝7.5,1.9hz,1h),7.27–7.21(m,2h),6.96(dd,j＝8.1,1.7hz,1h),6.84(d,j＝1.7hz,1h),6.68(d,j＝8.1hz,1h),5.65(t,j＝8.1hz,1h),5.09(dd,j＝13.5,8.0hz,1h),5.03–4.95(m,2h),2.23(s,3h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ(ppm)151.0,136.1,134.4,130.5,130.3,129.6,129.4,128.7,128.6,127.1,123.8,116.0,76.3,40.5,20.6.
實施例30：(r)-2-(1-(2，4-二氯苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-3，4-二氯-4-(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.2604g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.12mmol,0.0146g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.2204g，收率67％，ee92％)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.39–7.30(m,4h),7.18(dd,j＝6.6,5.3hz,1h),7.01–6.78(m,2h),6.66(t,j＝7.6hz,1h),5.22–5.16(m,1h),5.16–5.09(m,1h),5.03(dd,j＝9.2,3.6hz,2h),2.24(d,j＝5.7hz,3h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ(ppm)150.8,138.8,130.5,129.3,129.1,128.9,128.4,128.2,127.9,127.4,125.5,116.0,78.0,43.8,20.6.
實施例31：)(s)-2-(1-(3-溴苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-1-溴-3-(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.2724g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.12mmol,0.0146g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.2448g，收率72％，ee值75％)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.47(t,j＝1.8hz,1h),7.44-7.37(m,1h),7.30-7.25(m,1h),7.21(d,j＝7.8hz,1h),6.95(dd,j＝8.1,1.7hz,1h),6.87(d,j＝1.6hz,1h),6.65(d,j＝8.1hz,1h),5.19(s,1h),5.16-5.06(m,2h),5.01(dd,j＝12.6,8.4hz,1h),2.26(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)150.7,141.3,131.0,130.5(×2),130.3,129.4,129.3,126.4,124.7,122.8,116.0,77.6,43.6,20.6.
實施例32：)(s)-2-(1-(4-溴苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-1-溴-4-(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.2724g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.12mmol,0.0146g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.2040g，收率60％，ee值76％)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.38–7.30(m,4h),7.18–7.08(m,2h),6.92(td,j＝7.5,0.9hz,1h),6.76(dd,j＝7.9,0.8hz,1h),5.285.20(m,1h),5.13(dd,j＝12.9,7.4hz,1h),5.02(dd,j＝12.9,8.7hz,1h).13cnmr(126mhz,cdcl3)δ(ppm)153.0,138.6,128.8(×2),128.7,128.2,127.9(×2),127.5,125.8,121.3,116.1,77.9,43.6.
實施例33：(s)-2-(1-(4-氟苯基)-2-硝基)-4-甲基苯酚
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-1-氟-4-(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.2004g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.12mmol,0.0146g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.2009g，收率72％，ee值91％)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.34-7.28(m,2h),7.07-6.98(m,2h),6.95(dd,j＝8.1,1.7hz,1h),6.87(d,j＝1.7hz,1h),6.66(d,j＝8.1hz,1h),5.19-5.13(m,1h),5.10(dd,j＝12.8,7.2hz,1h),4.99(dd,j＝12.8,9.0hz,1h),4.88(s,1h),2.25(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)161.0,150.6,134.6,130.6,129.5(×2),129.3,129.2,125.3,116.0,115.8,115.6,78.0,43.2,20.6.
實施例34：(s)-2-(1-(2-萘基)-2-硝基)-4-甲基苯酚
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-2-(2-硝基乙烯基)萘(1.2mmol，0.2388g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.12mmol,0.0146g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.1959g，收率63％，ee值94％)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.85-7.80(m,3h),7.77(s,1h),7.54-7.44(m,2h),7.42(dd,j＝8.6,1.8hz,1h),6.93(s,2h),6.67(d,j＝8.1hz,1h),5.40-5.33(m,1h),5.17(dd,j＝14.5,8.0hz,2h),4.95(s,1h),2.24(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)150.8,136.2,133.3,132.6,130.6,129.5,129.2,128.7,127.9,127.6,126.3,126.2(×2),125.4,116.0,77.8,43.7,20.6
實施例35：(s)-2-(1-(2-噻吩基)-2-硝基)-4-甲基苯酚
取干凈10ml小試管，將4-甲基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0672g)、(e)-2-(2-硝基乙烯基)噻吩(1.2mmol，0.186g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.12mmol,0.0146g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.2189g，收率82％，ee值72％)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.23(dd,j＝5.0,1.3hz,1h),7.00-6.94(m,4h),6.68(d,j＝7.9hz,1h),5.42(t,j＝7.9hz,1h),5.10(dd,j＝12.9,7.3hz,1h),5.07-4.98(m,2h),2.26(s,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)150.6,142.0,130.7,129.6,129.4,126.9,125.3,125.0(×2),116.1,78.6,39.6,20.6.
實施例36：(s)-2-(2-(2-硝基-1-苯基)苯酚
取干凈10ml小試管，將環(huán)己酮(0.6mmol，0.0588g)、(e)-(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.1788g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.12mmol,0.0146g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.2000g，收率81％，ee值92％)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.48–7.44(m,2h),7.23–7.14(m,3h),7.08(dd,j＝7.7,1.4hz,1h),6.92(td,j＝7.5,0.8hz,1h),6.76(dd,j＝8.1,0.8hz,1h),5.19(dd,j＝8.9,7.2hz,1h),5.10(dd,j＝13.0,7.0hz,2h),4.99(dd,j＝13.0,9.0hz,1h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)152.9,137.8,132.0,129.6(×2),129.0,128.7(×2),125.3,121.4,116.1,77.6,43.2.
實施例37：(s)-2-(1-(4-溴苯基)-2-硝基)苯酚
取干凈10ml小試管，將環(huán)己酮(0.6mmol，0.0588g)、(e)-1-溴-4-(2-硝基烯烴)苯(1.2mmol，0.2724g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.12mmol,0.0146g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.195g，收率60％，ee值76％)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.50-7.42(m,2h),7.23-7.17(m,2h),6.99(dd,j＝8.1,2.1hz,1h),6.88(d,j＝2.0hz,1h),6.68(d,j＝8.2hz,1h),5.18-5.06(m,2h),5.01(dd,j＝12.6,8.9hz,1h),4.91(s,1h),2.55(q,j＝7.6hz,2h),1.18(t,j＝7.6hz,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)150.8,141.0,137.3,131.9,129.6(×2),128.7,128.1(×2),121.4,120.0,116.0,77.7,43.5,28.0,15.7.
實施例38：(s)-4-乙基-2-(2-硝基-1-苯基)苯酚
取干凈10ml小試管，將4-乙基環(huán)己酮(0.6mmol，0.0756g)、(e)(2-硝基乙烯基)苯(1.2mmol，0.1788g)，l-脯氨酸(0.12mmol,0.0138g)，苯甲酸(0.12mmol,0.0146g)溶于3ml溶劑中，在25℃下攪拌，12h后加入2ml水，水洗后用乙醚萃取(1ml*3)，加入無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓脫去溶劑。再通過yamazenyflc.ai.580中低壓快速制備液相色譜，采用的是200-300目硅膠柱，洗脫溶劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:4的混合液，柱層析分離提純得到的產(chǎn)物取0.1mmol，用重蒸乙腈(1ml)溶解于10ml小試管中，加入cubr2(0.2mmol，0.0446g)，110℃下反應(yīng)80分鐘，加入蒸餾水(10ml)洗滌，乙酸乙酯(3×10ml)萃取，有機相減壓脫溶，用乙酸乙酯：石油醚＝1:4混合溶劑為洗脫劑；200-300目柱層層析硅膠為填料，柱層析分離提純得到的目標產(chǎn)物(0.2062g，收率75％，ee值93％)，1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.43–7.30(m,5h),7.03-6.86(m,2h),6.68(d,j＝8.1hz,1h),5.22-5.16(m,1h),5.13(dd,j＝12.7,7.3hz,1h),5.03(dd,j＝12.8,8.6hz,1h),4.85(s,1h),2.55(q,j＝7.6hz,2h),1.18(t,j＝7.6hz,3h).13cnmr(125mhz,cdcl3)δ(ppm)151.0,138.8,137.1,128.9(×2),128.2,127.9(×2),127.8,127.4,125.5,116.1,78.0,43.9,28.0,15.7。