本發(fā)明屬于化工合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種2-((4r,6s)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸酯的制備方法。

背景技術(shù)：

2-((4r,6s)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸酯是一種化工合成中間體，可用于他汀類降血脂藥物的合成。其結(jié)構(gòu)式如（i）所示：

式中，r為c1-c8烷基或環(huán)烷基，單取代或多取代芳基或芳烷基。

中國專利（cn104356109）披露了以3-((取代氧甲酰)氧)-5-己烯酸酯為原料，在溴代試劑和堿的作用下進行溴代環(huán)化反應制備2-((4r,6s)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸酯（i）的方法。

該方法除生產(chǎn)80%左右目標產(chǎn)物（i）外，還會生成約20%左右的雙鍵二溴加成副產(chǎn)物，不利于工業(yè)應用。

中國專利（cn106588865）同樣以3-((取代氧甲酰)氧)-5-己烯酸酯為原料，在溴鹽和氧化劑的作用下進行溴代環(huán)化反應制備2-((4r,6s)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸酯(i)。

該方法避免了二溴副產(chǎn)物的形成，具有一定的技術(shù)優(yōu)勢，但該方法的主要缺陷在于其起始原料中的取代氧甲?；Ｗo基合成繁瑣，保護基分子量較大，且反應后脫除成為廢棄物，成本高，原子經(jīng)濟性差。

因此有必要開發(fā)更為高效，低成本，原子經(jīng)濟性好的2-((4r,6s)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸酯的工業(yè)生產(chǎn)技術(shù)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種工藝簡單、成本低廉、污染減少的制備2-((4r,6s)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸酯（i）的新方法。

本發(fā)明提供的制備2-((4r,6s)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸酯（i）的方法，以3-((取代氧甲酰)氧)-5-己烯酸酯(ii)為原料，在二氧化碳的氛圍下經(jīng)次氯酸酯以及溴鹽在有機溶劑中進行溴代環(huán)化反應，得到2-((4r,6s)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸酯(i)；

其合成路線如下所示：

式中，r，r’為相同或不同的c1-c8烷基或環(huán)烷基，單取代或多取代芳基或芳烷基；m為堿金屬、堿土金屬或銨陽離子。

本發(fā)明方法與原有技術(shù)比較，革除了取代氧甲?；Ｗo步驟，使用的氧化劑次氯酸酯分子量低、制備方便、成本低廉，采用該方法可大幅降低生產(chǎn)成本，減少污染，原子經(jīng)濟性極佳，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明起始原料化合物(r)-3-羥基-5-己烯酸酯（ii）可參考世界專利wo2003053950或中國專利cn101735272制備。由化合物（ii）制備化合物（i）時所用的次氯酸酯為次氯酸乙酯、次氯酸異丙酯、次氯酸叔丁酯等，次氯酸酯可依照專利（us2694722）方便的制備。所使用的無機溴鹽選自溴化鉀、溴化鈉、溴化鋰、溴化銨等；所用的有機溶劑選自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、醋酸、n,n-二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈，或上述溶劑中幾種組成的混合溶劑，這些溶劑廉價易得，在醫(yī)藥化工領(lǐng)域廣泛使用。

本發(fā)明中，反應化合物（ii）、次氯酸酯和無機溴鹽的摩爾比例為1:1~5:1~5，反應溫度為在-60~50℃之間均可，二氧化碳氣體在常壓或加壓條件均可，其壓強為0.1mpa-2mpa便于反應操作，反應時間為10~180分鐘時反應可以順利進行。

本發(fā)明中，優(yōu)選條件為：

由化合物（ii）制備化合物（i）時，所使用的次氯酸酯為次氯酸叔丁酯，溴鹽為溴化鉀，所使用的溶劑為二氯甲烷。

化合物（ii）、次氯酸酯和溴鹽和的摩爾比優(yōu)選為1:1.5~2.5:1.5~2.5，反應溫度為-40~25℃，二氧化碳的壓強為0.1mpa-1mpa,反應時間為30~60分鐘。

本發(fā)明具有原料易得、廉價，反應條件溫和，操作簡便，工藝簡單，合成方法高效、環(huán)保等特點，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

以下實施例更好地說明本發(fā)明內(nèi)容。但本發(fā)明不限于下述實施例。

實施例1

將(r)-3-羥基-5-己烯酸叔丁酯（1.86g）、溴化鉀（2.38g）和二氯甲烷（20ml）置于高壓釜中，充入co2（0.5mpa）氣體，于-20℃攪拌下滴加次氯酸叔丁酯（1.63g），滴畢，保溫攪拌60分鐘，反應畢，加入10%亞硫酸鈉溶液（15ml），反應液用二氯甲烷萃取，合并有機相，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得淡黃色固體粗品。粗品用石油醚（25ml）洗滌，得白色粉末狀固體2-((4r,6s)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸叔丁酯（2.62g，85%）。

實施例2

(r)-3-羥基-5-己烯酸甲酯（1.44g）、溴化鉀（2.38g）和乙腈（20ml）置于高壓釜中，充入co2（2mpa）氣體，于0℃攪拌下滴加次氯酸叔丁酯（2.17g），滴畢，保溫攪拌30分鐘，反應畢，加入10%亞硫酸鈉溶液（15ml），反應液用乙酸乙酯萃取，合并有機相，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，剩余油狀物用石油醚（25ml）洗滌，得淺黃色油狀物2-((4r,6s)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸甲酯（2.09g，75%）。

實施例3

將(r)-3-羥基-5-己烯酸叔丁酯（1.86g）溶于二氯甲烷（20ml）中，加入溴化鈉（2.06g），通入co2（0.1mpa）氣體，于25℃攪拌下滴加次氯酸異丙酯（1.90g），滴畢，保溫攪拌45分鐘，反應畢，加入10%亞硫酸鈉溶液（15ml），反應液用二氯甲烷萃取，合并有機相，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得淡黃色固體粗品。粗品用石油醚（25ml）洗滌，得白色粉末狀固體2-((4r,6s)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸叔丁酯（2.47g，80%）。

實施例4

將(r)-3-羥基-5-己烯酸叔丁酯（1.86g）溶于四氫呋喃（20ml）中，加入溴化銨（1.50g），通入co2（0.1mpa）氣體，于-0℃攪拌下滴加次氯酸叔丁酯（3.24g），滴畢，保溫攪拌90分鐘，反應畢，加入10%亞硫酸鈉溶液（15ml），反應液用乙酸乙酯萃取，合并有機相，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮，得淡黃色固體粗品。粗品用石油醚（25ml）洗滌，得白色粉末狀固體2-((4r,6s)-6-溴甲基-2-氧代-1,3-二氧六環(huán)-4-基)乙酸叔丁酯（2.13g，69%）。