本發(fā)明涉及一種經(jīng)本體開環(huán)聚合法合成高度生物安全性的聚乳酸-聚乙二醇單甲醚雙嵌段共聚物的工藝方法，屬于醫(yī)藥生物降解共聚物材料領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

近年來，兩親性嵌段共聚物膠束由于其作為控釋藥物載體表現(xiàn)出來的優(yōu)異性能受到了越來越多的關(guān)注。其中聚乳酸-聚乙二醇單甲醚作為兩親性雙嵌段共聚物已被美國fda批準(zhǔn)用于臨床，是迄今研究最廣泛、應(yīng)用最多的可降解生物材料，其生物相容性好，毒性低；室溫下為固體，理化性質(zhì)穩(wěn)定，不僅提高了在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，而且可以避免載藥膠束可能會出現(xiàn)的藥物泄漏現(xiàn)象。

目前，聚乳酸-聚乙二醇單甲醚雙嵌段共聚物的合成主要有兩種方式：直接縮聚法和開環(huán)聚合方法。直接縮聚法以乳酸為原料，乳酸自身縮聚成聚乳酸，再與聚乙二醇單甲醚生成嵌段共聚物。這種方法比較簡便，得到的產(chǎn)物含雜質(zhì)較少，但是在反應(yīng)中會有水生成，不易排盡，水的存在導(dǎo)致反應(yīng)無法向聚合的方向深入進(jìn)行。開環(huán)聚合法是以聚乙二醇單甲醚為引發(fā)劑，以丙交酯為單體開環(huán)聚合制備聚乳酸-聚乙二醇單甲醚雙嵌段共聚物。這種制備方法所需反應(yīng)時(shí)間短，得到的共聚物分子量分布指數(shù)較窄，更適用于控釋藥物載體。

目前聚乳酸基共聚物的合成仍采用亞錫類催化劑，如辛酸亞錫、氯化亞錫等。這種方法合成的聚合物中錫鹽催化劑無法去除，對人體有生殖毒性及細(xì)胞毒性，以此為催化劑合成的聚合物無法作為直接作用于人體的控釋藥物載體。因此采用高效、無毒催化劑合成醫(yī)用聚乳酸基聚合物已經(jīng)成為一個(gè)亟待解決的問題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

發(fā)明目的：本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種用無毒、無重金屬生物質(zhì)有機(jī)胍化合物為催化劑經(jīng)開環(huán)聚合法合成高度生物安全性醫(yī)用生物降解性聚乳酸-聚乙二醇單甲醚雙嵌段共聚物的制備方法。本方法所合成產(chǎn)品分子量可控可調(diào)，分子量分布較窄。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明公開了一種聚乳酸-聚乙二醇單甲醚雙嵌段共聚物的制備方法，首次使用無毒、無重金屬生物質(zhì)有機(jī)胍化合物為催化劑，以聚乙二醇單甲醚(mpeg)為引發(fā)劑，以丙交酯(la)為單體，經(jīng)本體開環(huán)聚合法合成高度生物安全性的聚乳酸-聚乙二醇單甲醚雙嵌段共聚物(mpeg-pla)；

合成路線：

其中，11≤n≤272，7≤m≤277。

合成步驟：

第一步：在反應(yīng)容器中加入丙交酯、聚乙二醇單甲醚和催化劑；反應(yīng)容器采用聚合管，抽真空，密封，可采用例如重復(fù)抽真空-充氮?dú)庖灾脫Q空氣操作三次后，繼續(xù)抽真空密封的方式，保持真空度為1～20torr；

第二步：將第一步封好的反應(yīng)容器在溫度100～180℃、攪拌條件下反應(yīng)5～20h，可采用例如放入恒溫油浴鍋中進(jìn)行反應(yīng)；

第三步：將第二步反應(yīng)得到的聚合物在第一溶劑中溶解后于第二溶劑中沉淀出來；

第四步：將第三步得到的沉淀物過濾后真空室溫干燥12～48h，并在惰性氣體例如氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下密封保存。

其中，所述有機(jī)胍化合物催化劑為肌酐(cr)、肌酐鹽酸鹽(crcl)、肌酐乙醇酸鹽(crgl)和雙環(huán)胍(tbd)中的一種或多種的組合物。

其中，第一步中，所述聚乙二醇單甲醚與丙交酯的質(zhì)量比為1:0.04～40；所述催化劑與丙交酯的質(zhì)量比為3～10:10000。

其中，第三步中，所述的第一溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷或丙酮中的一種；所述第二溶劑為冰乙醚或冰甲醇中的一種；聚合物與第一溶劑的質(zhì)量體積比為0.1～1.0g/ml；第一溶劑與第二溶劑的體積比為1:2～10。

采用以上方法制備的得到的聚乳酸-聚乙二醇單甲醚雙嵌段共聚物也在本發(fā)明的保護(hù)范圍之中。

其中，所述聚乳酸-聚乙二醇單甲醚雙嵌段共聚物中，聚乳酸分子量為500～20000，聚乙二醇單甲醚分子量為500～12000。

其中，所述聚乳酸-聚乙二醇單甲醚雙嵌段共聚物中，聚乳酸是左旋聚乳酸、右旋聚乳酸和左右旋聚乳酸中的一種或多種。

其中，所述聚乳酸-聚乙二醇單甲醚雙嵌段共聚物中，共聚物分子量分布指數(shù)(pdi)為1.10～1.40。

以上制備得到的聚乳酸-聚乙二醇單甲醚雙嵌段共聚物，在制備控釋藥物載體中的應(yīng)用也在本發(fā)明的保護(hù)范圍之中。

有益效果：

本發(fā)明所述聚乳酸-聚乙二醇單甲醚雙嵌段共聚物是通過有機(jī)胍化合物為催化劑經(jīng)開環(huán)聚合法合成，制備中可以通過控制引發(fā)劑——聚乙二醇單甲醚與丙交酯單體的投加比例，制備一系列不同分子量的聚乳酸-聚乙二醇單甲醚雙嵌段共聚物；所用催化劑具有高度生物相容性、生物安全性；所合成產(chǎn)品分子量分布較窄、不含毒性成分可以用作控釋藥物載體或其他用途。

附圖說明

下面結(jié)合附圖和具體實(shí)施方式對本發(fā)明做更進(jìn)一步的具體說明，本發(fā)明的上述和/或其他方面的優(yōu)點(diǎn)將會變得更加清楚。

圖1實(shí)施例1制備的mpeg2000-plla6000雙嵌段共聚物的凝膠滲透色譜(gpc)圖。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1

在聚合管中加入3gmpeg2000(下標(biāo)表示分子量，以下實(shí)施例相同)，9gl-丙交酯，4.5mgcr，反應(yīng)容器抽真空，采用充氮?dú)庖灾脫Q空氣操作三次后，繼續(xù)抽真空密封，保持真空度為20torr，在恒溫油浴鍋中150℃攪拌條件下反應(yīng)13h。得到的聚合物溶于12ml二氯甲烷后在90ml冰乙醚中沉出，并將沉淀物過濾且真空干燥48h，制備mpeg段分子量為2000，plla段分子量為6000的mpeg-plla雙嵌段共聚物。

實(shí)施例1中mpeg2000-plla6000雙嵌段共聚物gpc所得數(shù)均分子量(mn,gpc)9.3×10³，pdi1.25；核磁共振氫譜所得分子量(mn,1h-nmr)8.0×10³。分子量及分布表征由凝膠滲透色譜(gpc)表征，見圖1。

實(shí)施例2

在聚合管中加入5gmpeg5000，6gd-丙交酯，3.1mgcrcl，反應(yīng)容器抽真空，采用充氮?dú)庖灾脫Q空氣操作三次后，繼續(xù)抽真空密封，保持真空度為15torr，在恒溫油浴鍋中160℃攪拌條件下反應(yīng)12h。得到的聚合物溶于15ml二氯甲烷后在100ml冰乙醚中沉出，并將沉淀物過濾且真空干燥48h，制備mpeg段分子量為5000，pdla段分子量為6000的mpeg-pdla雙嵌段共聚物。

實(shí)施例2中mpeg5000-plla6000雙嵌段共聚物gpc所得數(shù)均分子量(mn,gpc)1.7×10⁴，pdi1.21；核磁共振氫譜所得分子量(mn,1h-nmr)1.1×10⁴。

實(shí)施例3

在聚合管中加入5gmpeg5000，2gl-丙交酯，2.0mgcrgl，反應(yīng)容器抽真空，采用充氮?dú)庖灾脫Q空氣操作三次后，繼續(xù)抽真空密封，保持真空度為10torr，在恒溫油浴鍋中140℃攪拌條件下反應(yīng)15h。得到的聚合物溶于10ml二氯甲烷后在60ml冰甲醇中沉出，并將沉淀物過濾且真空干燥48h，制備mpeg段分子量為5000，plla段分子量為2000的mpeg-plla雙嵌段共聚物。

實(shí)施例3中mpeg5000-plla2000雙嵌段共聚物gpc所得數(shù)均分子量(mn,gpc)1.1×10⁴，pdi1.11；核磁共振氫譜所得分子量(mn,1h-nmr)7.0×10³。

實(shí)施例4

在聚合管中加入1gmpeg1000，10gd,l-丙交酯，3mgtbd，反應(yīng)容器抽真空，采用充氮?dú)庖灾脫Q空氣操作三次后，繼續(xù)抽真空密封，保持真空度為15torr，在恒溫油浴鍋中130℃攪拌條件下反應(yīng)17h。得到的聚合物溶于11ml二氯甲烷后在70ml冰甲醇中沉出，并將沉淀物過濾且真空干燥48h，制備mpeg段分子量為1000，pdlla段分子量為10000的mpeg-pdlla雙嵌段共聚物。

實(shí)施例4中mpeg1000-pdlla10000雙嵌段共聚物gpc所得數(shù)均分子量(mn,gpc)1.6×10⁴，pdi1.27；核磁共振氫譜所得分子量(mn,1h-nmr)1.1×10⁴。

實(shí)施例5

在聚合管中加入2gmpeg12000，3.4gl-丙交酯，2.3mgcr，反應(yīng)容器抽真空，采用充氮?dú)庖灾脫Q空氣操作三次后，繼續(xù)抽真空密封，保持真空度為5torr，在恒溫油浴鍋中180℃攪拌條件下反應(yīng)20h。得到的聚合物溶于8ml二氯甲烷后在60ml冰甲醇中沉出，并將沉淀物過濾且真空干燥36h，制備mpeg段分子量為12000，plla段分子量為20000的mpeg-plla雙嵌段共聚物。

實(shí)施例5中mpeg12000-plla20000雙嵌段共聚物gpc所得數(shù)均分子量(mn,gpc)4.8×10⁴，pdi1.29；核磁共振氫譜所得分子量(mn,1h-nmr)3.2×10⁴。

實(shí)施例6

在聚合管中加入2gmpeg500，2gl-丙交酯，1.1mgcr，反應(yīng)容器抽真空，采用充氮?dú)庖灾脫Q空氣操作三次后，繼續(xù)抽真空密封，保持真空度為1torr，在恒溫油浴鍋中100℃攪拌條件下反應(yīng)9h。得到的聚合物溶于8ml二氯甲烷后在16ml冰甲醇中沉出，并將沉淀物過濾且真空干燥24h，制備mpeg段分子量為500，plla段分子量為500的mpeg-plla雙嵌段共聚物。

實(shí)施例6中mpeg500-plla500雙嵌段共聚物gpc所得數(shù)均分子量(mn,gpc)1.5×10³，pdi1.12；核磁共振氫譜所得分子量(mn,1h-nmr)1.0×10³。

實(shí)施例7

在聚合管中加入4gmpeg4000，2gl-丙交酯，1.4mgcr，反應(yīng)容器抽真空，采用充氬氣以置換空氣操作三次后，繼續(xù)抽真空密封，保持真空度為15torr，在恒溫油浴鍋中170℃攪拌條件下反應(yīng)5h。溶于10ml二氯甲烷后在100ml冰甲醇中沉出，并將沉淀物過濾且真空干燥12h，制備mpeg段分子量為4000，plla段分子量為2000的mpeg-plla雙嵌段共聚物。

實(shí)施例7中mpeg4000-plla2000雙嵌段共聚物gpc所得數(shù)均分子量(mn,gpc)7.6×10³，pdi1.29；核磁共振氫譜所得分子量(mn,1h-nmr)6.0×10³。

實(shí)施例8

在聚合管中加入2gmpeg500，80gl-丙交酯，80mgcr，反應(yīng)容器抽真空，采用充氬氣以置換空氣操作三次后，繼續(xù)抽真空密封，保持真空度為15torr，在恒溫油浴鍋中160℃攪拌條件下反應(yīng)15h。溶于820ml二氯甲烷后在4000ml冰甲醇中沉出，并將沉淀物過濾且真空干燥24h，制備mpeg段分子量為500，plla段分子量為20000的mpeg-plla雙嵌段共聚物。

實(shí)施例8中mpeg500-plla20000雙嵌段共聚物gpc所得數(shù)均分子量(mn,gpc)3.2×10⁴，pdi1.38；核磁共振氫譜所得分子量(mn,1h-nmr)2.5×10⁴。

實(shí)施例9

在聚合管中加入12gmpeg12000，0.5gl-丙交酯，0.3mgcr，反應(yīng)容器抽真空，采用充氬氣以置換空氣操作三次后，繼續(xù)抽真空密封，保持真空度為20torr，在恒溫油浴鍋中160℃攪拌條件下反應(yīng)5h。溶于125ml二氯甲烷后在250ml冰甲醇中沉出，并將沉淀物過濾且真空干燥48h，制備mpeg段分子量為12000，plla段分子量為500的mpeg-plla雙嵌段共聚物。

實(shí)施例9中mpeg12000-plla500雙嵌段共聚物gpc所得數(shù)均分子量(mn,gpc)2.1×10⁴，pdi1.18；核磁共振氫譜所得分子量(mn,1h-nmr)1.25×10⁴。

本發(fā)明提供了一種聚乳酸-聚乙二醇單甲醚雙嵌段共聚物及其制備方法的思路及方法，具體實(shí)現(xiàn)該技術(shù)方案的方法和途徑很多，以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。本實(shí)施例中未明確的各組成部分均可用現(xiàn)有技術(shù)加以實(shí)現(xiàn)。