本發(fā)明屬于制藥領域，具體而言，涉及一種中性s-奧美拉唑的新型干燥工藝，以保證產品質量的情況下，殘留溶劑達到國際人用藥注冊技術協(xié)調會議(ich)有關原料藥的殘留溶劑要求。

背景技術：

奧美拉唑(omeprazole，即5-甲氧基-2[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞磺?；鵠-1h-苯并咪唑)，是一種能夠有效地抑制胃酸的分泌的質子泵抑制劑，為胃壁細胞質子泵抑制劑，能特異性地抑制壁細胞頂端膜構成的分泌性微管和胞漿內的管狀泡上的h+、k+/-atp酶，從而有效地抑制胃酸的分泌。該藥物主要用于十二指腸潰瘍和卓-艾綜合征，也可用于胃潰瘍和反流性食管炎；靜脈注射可用于消化性潰瘍急性出血的治療；與阿莫西林和克林霉素或與甲硝唑與克拉霉素合用，以殺滅幽門螺桿菌。

奧美拉唑于1988年在瑞典獲準上市，由瑞典阿斯特拉制藥公司開發(fā)，1989年通過fda批準后在美國上市，商品名為洛賽克(losec)，由于洛賽克的有效性和安全性極佳，2000年率先在瑞典被轉換為otc，后相繼在美國和墨西哥被轉換為otc。目前已在65個國家獲準用于治療各種與胃酸有關的疾病。

1998年奧美拉唑鎂腸溶片(多個小丸系統(tǒng))在瑞典上市，2003年6月20日美國fda批準astrazenecalp公司開發(fā)的奧美拉唑的新鹽奧美拉唑鎂(omeprazolemagnesium)以非處方藥上市，商品名：prilosec?，F(xiàn)有的奧美拉唑鎂原料藥制備方法工藝復雜，而且伴隨一定的危險性。

手性藥物由于其良好的藥物動力學及其生理活性，己成為藥物發(fā)展的主要方向，近年來，藥效顯著、副作用小的消旋體藥物的單一對映體越來越受到重視。s-(-)-奧美拉唑和r-(+)-奧美拉唑是奧美拉唑兩個對映異構體，藥理活性研究表明，s-(-)-奧美拉唑的活性明顯強于r-(+)-奧美拉唑。s-(-)-奧美拉唑的結構如下：

另外，由于奧美拉唑結構中含有亞砜基，使其穩(wěn)定性降低，特別是對光、濕、酸等條件十分敏感，其原料藥僅可在避光、低溫條件下儲存，生產工藝較復雜，保存條件苛刻。為增強其穩(wěn)定性，astrazenecalp公司用鎂對奧美拉唑進行修飾，改變了化學結構，穩(wěn)定性增強。在臨床應用中，中性s-奧美拉唑通常鎂鹽和鈉鹽的形式存在，中性s-奧美拉唑由于熔點較低，且其結晶態(tài)較鎂鹽和鈉鹽穩(wěn)定性稍低，常以漿狀或油狀物形式存在，中性s-奧美拉唑是奧美拉唑的(s)-型異構體，是全球首個治療胃潰瘍方面的手性質子泵抑制劑(ppi)，其臨床療效好，維持胃內ph>4的時間更長，抑酸效率更高，療效優(yōu)于前兩代ppi，個體差異小，得到廣大患者認可，在臨床處方用藥中占有重要地位。

專利wo98/28294中描述了中性奧美拉唑s-對映體的制備，且獲得了無定形的中性s-奧美拉唑和a型晶中性s-奧美拉唑固態(tài)結晶物，在該專利中，簡單介紹了其a型晶的干燥方法：在25-40℃減壓干燥。該干燥方法使用到中性s-奧美拉唑產品上，主要缺陷體現(xiàn)在以下幾個方面：

1.由于中性s-奧美拉唑常以漿狀或油狀物形式存在，其固態(tài)的中性s-奧美拉唑熔點低，溫度稍高情況下易形成漿狀；

2.中性s-奧美拉唑在有機溶劑中的溶解度非常好，即使是烷烴類的溶劑也有一定的溶解度，所以在密閉的干燥箱內，充滿大量的有機溶劑氣體，在室溫或稍高的溫度下就會溶解中性s-奧美拉唑，溶解后的中性s-奧美拉唑極快的變成黃色和棕色，繼而形成油狀物；

3.s-奧美拉唑在變色的同時快速降解。固態(tài)結晶物在有機溶媒存在下，極易變色降解，由白色和類白色固態(tài)粉末變成紅色甚至棕褐色粘稠物，產物雜質變多變大，顏色加深，得到的中性s-奧美拉唑純度及色澤不能令人滿意。

基于上述其特有的物理化學性質，對熱和光的不穩(wěn)定性給制備和干燥帶來了較大影響，綜上所述，為得到符合國際人用藥注冊技術協(xié)調會議(縮寫為ich)有關原料藥相關質量要求的中性s-奧美拉唑，在有機殘留的情況下，需降低干燥時的溫度，同時減少其與產物的接觸，通過減壓方式，過程中進行惰性氣體參壓，快速的將有機殘留去除。

技術實現(xiàn)要素：

為克服現(xiàn)有技術的缺陷，本發(fā)明提供了一種新的中性s-奧美拉唑的干燥工藝方法，包括以下步驟：

(1)將中性s-奧美拉唑粗品與一種或多種溶劑結晶，獲得中性s-奧美拉唑濕態(tài)結晶粉，所述的溶劑任選地包含水、所述的中性s-奧美拉唑如式i所示：

(2)將上述濕態(tài)結晶粉末置于干燥設備中，調節(jié)該干燥設備內部溫度至-10～15℃，并持續(xù)向上述體系中通入惰性氣體，使得該反應體系的真空度達到10pa～20kpa；

(3)對上述體系真空抽氣干燥2～10h，至樣品中有機溶劑殘留≤20％；

(4)調節(jié)干燥設備內部溫度至20～40℃，并對上述體系干燥10～20h，使得樣品水分含量≤2.0％，即得。

優(yōu)選的，所述干燥設備為雙錐回轉真空干燥機；

優(yōu)選的，步驟(1)中，所述的溶劑為所述的溶劑為乙酸乙酯、甲苯、異辛烷、丙酮、甲醇、甲基異丁基酮、甲基叔丁基醚、乙腈中的一種或多種；進一步優(yōu)選的，所述的溶劑為乙酸乙酯、甲苯的一種或兩種；更優(yōu)選的，所述的溶劑為乙酸乙酯；

優(yōu)選的，步驟(1)中，s-奧美拉唑粗品與溶劑的用量比為1：5～40(w/w)，更優(yōu)選的，s-奧美拉唑粗品與溶劑的用量比為1：8～20(w/w)；

優(yōu)選的，步驟(1)中，濕態(tài)結晶粉的含水量為15～80％；進一步優(yōu)選的，含水量為20～60％；更優(yōu)選的，含水量為25％～50％；

優(yōu)選的，步驟(2)中，調節(jié)該干燥設備內部溫度至-10～10℃；

進一步優(yōu)選的，步驟(2)中，調節(jié)該干燥設備內部溫度至-7～5℃，更優(yōu)選的，步驟(2)中，調節(jié)該干燥設備內部溫度至-5±2℃；

進一步優(yōu)選的，步驟(2)中，調節(jié)該干燥設備內部溫度至-3～3℃，更優(yōu)選的，步驟(2)中，調節(jié)該干燥設備內部溫度至0±2℃；

優(yōu)選的，步驟(2)中，惰性氣體為氮氣；

優(yōu)選的，步驟(2)中，真空度達到10pa～10kpa；進一步優(yōu)選的，真空度達到50pa～1000pa；更優(yōu)選的，真空度達到100pa～500pa；

優(yōu)選的，步驟(3)中，干燥時間為5～8h；進一步優(yōu)選的，步驟(3)中，干燥時間為8h；

優(yōu)選的，步驟(4)中，調節(jié)干燥設備內部溫度至22～35℃；進一步優(yōu)選的，步驟(4)中，調節(jié)干燥設備內部溫度至25～30℃；更優(yōu)選的，步驟(4)中，調節(jié)干燥設備內部溫度至28±2℃或30±2℃。

優(yōu)選的，步驟(4)中，樣品水分含量≤1.0％；進一步優(yōu)選的，步驟(4)中，樣品水分含量≤0.6％。

有益效果

本發(fā)明的優(yōu)點和有益效果是：通過在較低溫度、并且減壓的條件下，快速去除有機溶劑，使原料藥中的溶劑殘留達到ich的要求，并且最大程度地避免了有機溶劑對產品的造成影響或者溶解樣品，保障顏色和有關物質達到藥物質量要求。

附圖說明

圖1：中性s-奧美拉唑的化學結構式。

具體實施方式

為使本發(fā)明的目的、技術方案和優(yōu)點更加清楚明了，下面結合具體實施方式，對本發(fā)明進一步詳細說明。應該理解，這些描述只是示例性的，而并非要限制本發(fā)明的范圍。

實施例一：

(1)將中性s-奧美拉唑粗品與乙酸乙酯、少量水組成的混合溶劑結晶獲得濕態(tài)結晶粉末；s-奧美拉唑粗品與上述混合溶劑的用量比為1：15(w/w)；

(2)取上述濕態(tài)結晶粉末30kg置于容積為500l的雙錐回轉真空干燥機中，調節(jié)該干燥設備內部溫度至0±2℃，開啟干燥機，并持續(xù)向上述體系中通入氮氣，使得該反應體系的真空度達到10pa～20kpa；

(3)對上述體系真空抽氣干燥8h，至樣品中有機溶劑殘留≤20％；

(4)調節(jié)干燥設備內部溫度至28±2℃，并對上述體系干燥17h，使得樣品水分含量小于1.0％，即得。

經檢測，結果顯示，本方法處理得的中性s-奧美拉唑為類白色結晶粉末，乙酸乙酯殘留含量為0.19％，其他殘留溶媒符合規(guī)定，水分含量為0.6％，達到干燥技術指標的要求。

實施例二：

(1)將中性s-奧美拉唑粗品與甲苯、乙酸乙酯、少量水組成的混合溶劑結晶并經異辛烷洗滌獲得濕態(tài)結晶粉末，其中，s-奧美拉唑粗品與上述混合溶劑的用量比為1：10(w/w)，甲苯與乙酸乙酯的用量比為1:1(w/w)；

(2)取上述濕態(tài)結晶粉末30kg置于容積為500l的雙錐回轉真空干燥機中，調節(jié)該干燥設備內部溫度至-5±2℃，開啟干燥機，并持續(xù)向上述體系中通入氮氣，使得該反應體系的真空度達到10pa～20kpa；

(3)對上述體系真空抽氣干燥8h，至樣品中有機溶劑殘留≤20％；

(4)調節(jié)干燥設備內部溫度至30±2℃，并對上述體系干燥17h，使得樣品水分含量小于1.0％，即得。

經檢測，結果顯示，本方法處理得的中性s-奧美拉唑為類白色結晶粉末，甲苯殘留含量為0.01％，乙酸乙酯殘留含量為0.22％，異辛烷殘留無檢出，其他殘留溶媒符合規(guī)定，水分含量為0.6％，達到干燥技術指標的要求。

實施例三：

(1)將中性s-奧美拉唑粗品與丙酮、乙酸乙酯、少量水結晶組成的混合溶劑并經異辛烷洗滌獲得濕態(tài)結晶粉末；其中，s-奧美拉唑粗品與上述混合溶劑的用量比為1：15(w/w)，丙酮與乙酸乙酯的用量比為1:1(w/w)；

(2)取上述濕態(tài)結晶粉末30kg置于容積為500l的雙錐回轉真空干燥機中，調節(jié)該干燥設備內部溫度至-1±2℃，開啟干燥機，并持續(xù)向上述體系中通入氮氣，使得該反應體系的真空度達到10pa～20kpa；

(3)對上述體系真空抽氣干燥9h，至樣品中有機溶劑殘留≤20％；

(4)調節(jié)干燥設備內部溫度至28±2℃，并對上述體系干燥18h，使得樣品水分含量小于1.0％，即得。

經檢測，結果顯示，本方法處理得的中性s-奧美拉唑為類白色結晶粉末，丙酮殘留含量為0.01％，乙酸乙酯殘留含量為0.22％，異辛烷殘留無檢出，其他殘留溶媒符合規(guī)定，水分含量為0.7％，達到干燥技術指標的要求。

實施例四：

(1)將中性s-奧美拉唑粗品與甲醇、乙酸乙酯、少量水結晶組成的混合溶劑獲得濕態(tài)結晶粉末；其中，s-奧美拉唑粗品與上述混合溶劑的用量比為1：10(w/w)，甲醇與乙酸乙酯的用量比為1:1(w/w)；

(2)取上述濕態(tài)結晶粉末30kg置于容積為500l的雙錐回轉真空干燥機中，調節(jié)該干燥設備內部溫度至-10±2℃，開啟干燥機，并持續(xù)向上述體系中通入氮氣，使得該反應體系的真空度達到10pa～20kpa；

(3)對上述體系真空抽氣干燥9h，至樣品中有機溶劑殘留≤20％；

(4)調節(jié)干燥設備內部溫度至30±2℃，并對上述體系干燥17h，使得樣品水分含量小于1.0％，即得。

經檢測，結果顯示，本方法處理得的中性s-奧美拉唑為類白色結晶粉末，甲醇殘留含量為0.07％，乙酸乙酯殘留含量為0.22％，異辛烷殘留無檢出，其他殘留溶媒符合規(guī)定，水分含量為0.6％，達到干燥技術指標的要求。