本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及藥物合成，具體涉及一種吉非替尼制備方法。

背景技術(shù)：

吉非替尼(gefitinib,zd1839，商品名：iressa)，如式ⅰ所示：

化學(xué)名：n-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺，由英國(guó)astra-zeneca公司開發(fā)的抗腫瘤藥物，它可競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞表面的表皮生長(zhǎng)因子受體絡(luò)氨酸激酶(egfr-tk)催化區(qū)域上mg-atp結(jié)合位點(diǎn)，該藥物是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體(egfr)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達(dá)于上皮來(lái)源的實(shí)體瘤。

吉非替尼廣泛抑制異種移植于裸鼠的人腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，抑制其血管生成，在體外，可增加人腫瘤細(xì)胞株的凋亡并抑制血管生成因子的侵入和分泌。在動(dòng)物試驗(yàn)或體外研究中已證實(shí)吉非替尼可提高化療、放療及激素治療的抗腫瘤活性。

吉非替尼是一種抗受體分子，它通過競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞表面的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(egfr—tk)催化區(qū)域mg—atp結(jié)合位點(diǎn)，阻斷egfr生成信號(hào)傳遞至細(xì)胞內(nèi)抑制egfr與配體結(jié)合后受體發(fā)生磷酸化，抑制與其他受體分子形成各種同源或異源二聚體，從而引起下游一系列信號(hào)通路如ip13k/akt和ras/raf/mapk激酶通路等活化的下調(diào)，從而阻礙腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的調(diào)亡。

該藥物目前已被fda批準(zhǔn)用于晚期非細(xì)胞肺癌(nsclc)患者經(jīng)化療后繼續(xù)惡化的單用療法，文獻(xiàn)報(bào)道的吉非替尼的合成路線主要有：

路線一：根據(jù)k.n吉布森的報(bào)道(文獻(xiàn)來(lái)源wo9633980，cn96193526)：該路線以6,7-二甲氧基喹唑啉酮為原料，用甲磺酸和l-蛋氨酸選擇性脫掉6-位甲氧基上的甲基，用乙?；Ｗo(hù)羥基后，接著采用氯化亞砜氯代，3-氯-4-氟苯胺氨化，脫保護(hù)，最后和鹵代-3-嗎啡啉基丙烷反應(yīng)得到吉非替尼。

這條路線的缺點(diǎn)是選擇性的脫掉6-位甲氧基需使用大量的甲磺酸和l-蛋氨酸，這兩種試劑無(wú)法回收，環(huán)境污染大。同時(shí)，反應(yīng)原料不易獲得，收率也比較低。

路線二：根據(jù)j.p.吉爾岱和d.莫笛的報(bào)道(文獻(xiàn)來(lái)源wo2004024703)：該路線以異香蘭素為原料，先將醛基轉(zhuǎn)化為氰基，然后接上3-嗎啉丙基，再硝化，還原硝基為胺基，水解氰基為酰胺，關(guān)環(huán)，氯代，最后和3-氯-4-氟苯胺對(duì)接得到吉非替尼。

該方法雖有改進(jìn)，可以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)，但其氰基的水解比較難控制，不可避免有水解到酸的產(chǎn)物，同時(shí)反應(yīng)步驟長(zhǎng)，副反應(yīng)較多，雜質(zhì)控制難度較大，而且原料比較貴。

路線三：文獻(xiàn)來(lái)源cn1733738：

該路線以3,4-二甲氧基苯甲酸為原料，經(jīng)過硝化、脫甲基、還原、環(huán)化、氯代、引入鹵代芳香胺和烷基側(cè)鏈后得到目標(biāo)產(chǎn)物。

該方法雖然以簡(jiǎn)單的3,4-二甲氧基苯甲酸為起始原料，但存在以下兩點(diǎn)不足之處：(1)該方法在脫去甲基后未對(duì)羥基進(jìn)行保護(hù)，由于羥基是活性基團(tuán)，致使還原、環(huán)化、氯代等步驟副反應(yīng)多，產(chǎn)率低。(2)該合成路線第四步反應(yīng)，2-氨基-4-甲氧基-5-羥基苯甲酸直接與甲酰胺反應(yīng)構(gòu)建4-羰基喹啉母體環(huán)，該步驟副產(chǎn)物多，產(chǎn)率低。

其中以路線三(參見專利文獻(xiàn)cn1733738)與本發(fā)明申請(qǐng)最為接近，但它是以中間體6-羥基-7-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮進(jìn)行氯代，在該步氯代中的氯化試劑主要采用氯化亞砜，dmf為催化劑。

該專利文獻(xiàn)介紹的制備方法存在以下不足：

1)由于其苯環(huán)上存在未經(jīng)保護(hù)的羥基，易被氯代，與3-氯-4-氟苯胺進(jìn)行胺化反應(yīng)易產(chǎn)生二聚體雜質(zhì)等其他雜質(zhì)，如下式所示：

2)采用氯化亞砜為氯代試劑，在dmf作催化氯代反應(yīng)情況下，容易生成雜質(zhì)ⅵ，該雜質(zhì)與3-氯-4-氟苯胺反應(yīng)易生成雜質(zhì)ⅶ：

由于雜質(zhì)ⅶ其結(jié)構(gòu)與吉非替尼的結(jié)構(gòu)高度接近，在后續(xù)的精制處理中極度難以去除，經(jīng)多次結(jié)晶，仍難以符合現(xiàn)行質(zhì)量要求≤0.1％標(biāo)準(zhǔn)，故應(yīng)在前面的中間步驟加以控制和改變合成路徑及方法加以規(guī)避，二者結(jié)構(gòu)比較如下：

3)由于氯化亞砜的強(qiáng)腐蝕性和揮發(fā)性，故使用二氯亞砜作為氯化試劑，對(duì)生產(chǎn)設(shè)備腐蝕和環(huán)境都具有較大的破壞。

綜上所述，采用現(xiàn)有技術(shù)中報(bào)道的制備方法獲得的吉非替尼化合物，存在副產(chǎn)物較多，后處理復(fù)雜或多次精制才能達(dá)到ich規(guī)定的原料藥技術(shù)質(zhì)量要求的問題，且環(huán)境污染較大，不適用于工業(yè)化大生產(chǎn)，為此亟待一種新的技術(shù)方案，以提供更優(yōu)的工藝技術(shù)條件，解決產(chǎn)品質(zhì)量，使之能連續(xù)穩(wěn)定的生產(chǎn)出符合現(xiàn)行技術(shù)質(zhì)量要求的原料藥，同時(shí)將生產(chǎn)過程中的環(huán)境污染降到最低程度。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供一種吉非替尼，即n-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(式ⅰ)的制備方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)以7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮為起始(式ⅱ)原料，與氯代試劑發(fā)生氯代反應(yīng)，得到中間體一(式ⅲ)，所述的氯代試劑為pocl3或者pcl5，

(2)中間體一(式ⅲ)與3-氯-4-氟苯胺(如式ⅳ所示)進(jìn)行取代反應(yīng)，制備得吉非替尼粗品，

(3)吉非替尼粗品與有機(jī)溶劑經(jīng)重結(jié)晶得到吉非替尼純品。

優(yōu)選的，步驟(1)中，溶劑為乙腈或甲苯；

優(yōu)選的，步驟(1)中，反應(yīng)溫度優(yōu)選60～90℃；進(jìn)一步優(yōu)選的，反應(yīng)溫度優(yōu)選80～90℃；

優(yōu)選的，步驟(1)中，7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮(式ⅱ)與氯代試劑的用量摩爾比為1:3～10，更優(yōu)選用量摩爾比為1:4；

優(yōu)選的，步驟(2)中，溶劑為異丙醇；

優(yōu)選的，步驟(2)中，反應(yīng)溫度為60～90℃；進(jìn)一步優(yōu)選的，反應(yīng)溫度優(yōu)選80～90℃；

優(yōu)選的，步驟(2)中，中間體一(式ⅲ)與3-氯-4-氟苯胺的摩爾用量比為1：0.9～1.5；更優(yōu)選的，中間體一與3-氯-4-氟苯胺的摩爾用量比為1:1.05；

進(jìn)一步優(yōu)選的，步驟(2)中，中間體一(式ⅲ)與3-氯-4-氟苯胺進(jìn)行取代反應(yīng)還要加入縛酸劑，縛酸劑的用量與3-氯-4-氟苯胺的用量的摩爾比為1～5:1；更優(yōu)選的，縛酸劑的用量與3-氯-4-氟苯胺的用量的摩爾比2:1；

更優(yōu)選的，步驟(2)中，所述的縛酸劑為碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或其他堿性試劑；

優(yōu)選的，步驟(3)中，所述的重結(jié)晶有機(jī)溶劑為甲基異丁基酮、乙酸乙酯中的一種或二者混合物。

有益效果

1.本發(fā)明給出的反應(yīng)步驟和操作非常簡(jiǎn)便，降低了工藝復(fù)雜性及純化次數(shù)，易于擴(kuò)大化生產(chǎn)；

2.采用本發(fā)明制備的產(chǎn)品純度極高，純度≥99.7％，避免產(chǎn)生雜質(zhì)二聚物、以及化合物ⅷ，保證了產(chǎn)品質(zhì)量；

3.本發(fā)明采用的制備方法避免使用氯化亞砜等強(qiáng)腐蝕性和揮發(fā)性溶劑，最大程度地減少了環(huán)境污染。

附圖說明

圖1吉非替尼的化學(xué)結(jié)構(gòu)式；

圖2中間體一的制備工藝路線圖；

圖3吉非替尼粗品的制備工藝路線圖。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚明了，下面結(jié)合具體實(shí)施方式并參照附圖，對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明。應(yīng)該理解，這些描述只是示例性的，而并非要限制本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1：中間體一(式ⅲ)：4-氯-7-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]喹唑啉鹽酸鹽的制備

向反應(yīng)罐中投入甲苯1.35l、三氯氧磷466.0ml，攪拌均勻后加入7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮319.3g，加入5ml的tea，升溫至80～90℃反應(yīng)1h，tlc監(jiān)測(cè)(meoh：dcm＝1:5，原料rf＝0.4，產(chǎn)物rf＝0.6)，原料基本消失，55～60℃減壓蒸餾，蒸出大部分溶劑，蒸餾完畢降溫，控溫20～25℃下加入3l異丙醇打漿1h，室溫過濾，濾餅甩干，50-60℃減壓干燥8h，得到淺黃色固體268.2g，即為吉非替尼中間體1，收率：79.4％。hplc純度為98.5％。

實(shí)施例2：吉非替尼粗品的制備

反應(yīng)罐中加入3-氯-4-氟苯胺121.3g、異丙醇1.8l攪拌至全溶，加入碳酸鉀219.6g，加入268.2g中間體1，攪拌升溫至80～85℃回流反應(yīng)1h，tlc監(jiān)測(cè)(meoh：dcm＝1:5，zj1的rf＝0.6，產(chǎn)物rf＝0.8)，原料點(diǎn)消失。趁熱過濾，濾液降溫至室溫，得固體，過濾，濾餅用異丙醇1.5l淋洗后甩干，50-60℃減壓干燥6h，得到吉非替尼粗品，淡黃色固體333.5g，收率：94％，hplc純度為99.3％。

實(shí)施例3：吉非替尼粗品的純化

向反應(yīng)罐中加入吉非替尼粗品333.5g，甲基異丁基酮2l和乙酸乙酯6l，開攪拌，升溫回流3小時(shí)，溶清，趁熱過濾，濾液自然降溫至20～25℃，保溫析晶24h，過濾，濾餅88～93℃減壓(-0.08mpa)干燥6小時(shí)得到白色結(jié)晶性粉末273.5g，即為吉非替尼精品。mp：193-195℃，收率：82％。hplc顯示單雜小于0.1％。

實(shí)施例4：中間體一(式ⅲ)：4-氯-7-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]喹唑啉鹽酸鹽的制備

向反應(yīng)罐中投入乙腈1.35l、三氯氧磷466.0ml，攪拌均勻后加入7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮319.3g，加入5ml的tea，升溫至80～90℃反應(yīng)1h，tlc監(jiān)測(cè)(meoh：dcm＝1:5，原料rf＝0.4，產(chǎn)物rf＝0.6)，原料基本消失，55～60℃減壓蒸餾，蒸出大部分溶劑，蒸餾完畢降溫，控溫20～25℃下加入3l異丙醇打漿1h，室溫過濾，濾餅甩干，50-60℃減壓干燥8h，得到淺黃色固體274.6g，即為吉非替尼中間體1，收率：81.3％。hplc純度為98.0％。

實(shí)施例5：中間體一(式ⅲ)：4-氯-7-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]喹唑啉鹽酸鹽的制備

向反應(yīng)罐中投入乙腈1.35l、五氯化磷832g，攪拌均勻后加入7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮319.3g，加入5ml的tea，升溫至80～90℃反應(yīng)1h，tlc監(jiān)測(cè)(meoh：dcm＝1:5，原料rf＝0.4，產(chǎn)物rf＝0.6)，原料基本消失，55～60℃減壓蒸餾，蒸出大部分溶劑，蒸餾完畢降溫，控溫20～25℃下加入3l異丙醇打漿1h，室溫過濾，濾餅甩干，50-60℃減壓干燥8h，得到淺黃色固體284.0g，即為吉非替尼中間體1，收率為84.1％，hplc純度為98.3％。

實(shí)施例6：中間體一(式ⅲ)：4-氯-7-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基)丙氧基]喹唑啉鹽酸鹽的制備-對(duì)照組

向反應(yīng)罐中投入二氯亞砜328g、dmf2.86g，攪拌均勻后加入7-甲氧基-6-(3-嗎啉-4-基丙氧基)喹唑啉-4(3h)-酮30.0g，升溫至75～80℃回流反應(yīng)6h，tlc監(jiān)測(cè)(meoh：dcm＝1:5，原料rf＝0.4，產(chǎn)物rf＝0.6)，原料基本消失，55～60℃減壓蒸餾，蒸出大部分溶劑后加入61g甲苯繼續(xù)濃縮，重復(fù)此操作兩次，蒸餾完畢降溫，控溫20～25℃下加入119g異丙醇打漿1h，室溫過濾，濾餅甩干得到黃色固體24.3g，即為吉非替尼中間體1，收率為69.3％。hplc純度為94.5％。

實(shí)施例7：吉非替尼粗品的制備-對(duì)照組

反應(yīng)罐中加入3-氯-4-氟苯胺10.4g、異丙醇163ml，攪拌至全溶，加入碳酸鉀19.8g，加入24.3g中間體1(實(shí)施例6所得中間體1)，攪拌升溫至80～85℃回流反應(yīng)1h，tlc監(jiān)測(cè)(meoh：dcm＝1:5，zj1的rf＝0.6，產(chǎn)物rf＝0.8)，原料點(diǎn)消失。趁熱過濾，濾液降溫至室溫，得固體，過濾，濾餅用異丙醇150ml淋洗后甩干，50-60℃減壓干燥6h，得到吉非替尼粗品，黃色固體29.6g，收率：83.5％。hplc純度為93.3％，雜質(zhì)ⅷ含量為1.7％。

實(shí)施例8：吉非替尼粗品的純化

向反應(yīng)罐中加入吉非替尼粗品(實(shí)施例7所得粗品)29.6g，和乙酸乙酯880ml，開攪拌，升溫回流3小時(shí)，溶清，趁熱過濾，濾液自然降溫至20～25℃，保溫析晶24h，過濾，濾餅88～93℃減壓(-0.08mpa)干燥6小時(shí)得到白色結(jié)晶性粉末22.7g，即為吉非替尼精品。收率為76.8％，hplc純度為98.4％，雜質(zhì)ⅷ含量為0.6％。