本發(fā)明屬于獸藥制備技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種藥物合成的制備方法，尤其涉及一種解熱鎮(zhèn)痛藥物卡巴匹林鈣的制備方法。

背景技術(shù)：

卡巴匹林鈣是一種解熱鎮(zhèn)痛類藥物，為阿司匹林（乙酰水楊酸）衍生物。在體內(nèi)水解為乙酰水楊酸而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用?？捎糜谪i、雞、牛等各種動物的發(fā)熱和炎癥，也可用于緩解雞的腎腫和清除尿酸鹽沉積，還可用于發(fā)熱性疾病如禽流感、新城疫的輔助治療?？ò推チ肘}其療效較阿司匹林，副作用小，水溶性好，因而得到廣泛關(guān)注。

目前，制備卡巴匹林鈣的方法主要有如下三種：（i）以丙酮和乙醇作為混合溶劑，依次加入阿司匹林、四水硝酸鈣、尿素，室溫條件下通入氨氣直到不吸收為止，攪拌后得到卡巴匹林鈣成品，收率89-93%。此工藝存在問題:丙酮和乙醇作為混合溶劑,分離難度大，難回收，對生產(chǎn)造成一定的困難；生產(chǎn)上通入氨氣反應終點不好控制，生產(chǎn)危險系數(shù)高。（ii）中國專利文獻cn101575305a（申請?zhí)枺?00910099172.8）是以甲醇或乙醇為溶劑，依次加入阿司匹林、硝酸鈣、尿素，加熱攪拌使之溶解后過濾，待濾液降溫至0-10℃，通入氨氣進行反應，后升溫至40-45℃，反應得到卡巴匹林鈣成品。該方法存在以下問題:在工業(yè)生產(chǎn)中氨氣的使用比較麻煩，且該方法反應終點不好控制：氨氣不足，反應不充分，氨氣過量，產(chǎn)品含量下降、雜質(zhì)水楊酸偏高，產(chǎn)品質(zhì)量的可控性較差。（iii）以乙二醇單甲醚為溶劑，將阿司匹林、四水硝酸鈣及尿素溶于乙二醇單甲醚中，攪拌下逐漸加入乙醇胺溶液，絡合溫度控制在10-20℃之間，2h后即可制得卡巴匹林鈣。這種方法存在如下問題：乙二醇單甲醚為高毒溶劑，長期接觸可造成造血系統(tǒng)不可逆的損傷；乙二醇單甲醚沸點高，回收困難，造成生產(chǎn)成本高；乙二醇單甲醚易吸附在產(chǎn)品上，殘留不易除去，需要用乙醚清洗，因而存在安全隱患；收率為74%，收率較低，產(chǎn)品含量偏低、雜質(zhì)偏高。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種卡巴匹林鈣的制備方法，本工藝所述制備方法得到的卡巴匹林鈣含量高，雜質(zhì)少，穩(wěn)定性好，且工藝簡單，易操作，降低了對設備的要求，便于工業(yè)大量生產(chǎn)。

本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的，本發(fā)明提供一種卡巴匹林鈣的制備方法，包括以下工藝步驟：將阿司匹林、尿素加入到乙醇中，升溫使其溶解，作為液體a，將鈣源溶解到純化水中，作為液體b，高溫滴加液體b至液體a中，反應5小時，降溫析晶，這時有大量晶體析出，離心，烘干即得卡巴匹林鈣。

作為優(yōu)選，所述鈣源為丙酸鈣。

作為優(yōu)選，其中加入各物質(zhì)的質(zhì)量比為：阿司匹林：尿素：丙酸鈣：乙醇=1：0.5：0.5：1-10。

作為優(yōu)選，將阿司匹林、尿素加入到乙醇中，升溫至40-50℃使其溶解。

作為優(yōu)選，將鈣源溶解到溫度為20-30℃的純化水中。

作為優(yōu)選，析晶的溫度為0-10℃。

本發(fā)明的有益效果為：

（1）本工藝所述制備方法得到的卡巴匹林鈣含量高，雜質(zhì)少，穩(wěn)定性好，且工藝簡單，易操作，降低了對設備的要求，便于工業(yè)大量生產(chǎn)。

（2）本發(fā)明的制備方法沒有涉及到氨水，氨氣，操作過程中安全性較高。

（3）單一溶劑，回收較容易，可重復使用，成本較低。

（4）對設備要求性較低，易操作。

（5）產(chǎn)品收率較高，收率在95％以上，產(chǎn)品穩(wěn)定性較好，純度在99％以上。

具體實施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白，以下結(jié)合實施例，對本發(fā)明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明的應用原理作進一步描述。

實施例1

將50g阿司匹林、25g尿素加入到400g乙醇中，升溫至42℃全部溶解，作為液體a，將25g丙酸鈣溶解到25℃的75g純化水中，作為液體b，45℃滴加液體b至液體a中，控制滴加速度，勻速30分鐘滴完，攪拌反應5小時，降溫至5℃，這時有大量晶體析出，離心，烘干即得卡巴匹林鈣，收率98.1％，純度為99.2％。

實施例2

將50g阿司匹林、25g尿素加入到50g乙醇中，升溫至40℃全部溶解，作為液體a，將25g丙酸鈣溶解到20℃的60g純化水中，作為液體b，40℃滴加液體b至液體a中，控制滴加速度，勻速30分鐘滴完，攪拌反應5小時，降溫至0℃，這時有大量晶體析出，離心，烘干即得卡巴匹林鈣，收率97.1％，純度為99.3％。

實施例3

將50g阿司匹林、25g尿素加入到500g乙醇中，升溫至50℃全部溶解，作為液體a，將25g丙酸鈣溶解到30℃的90g純化水中，作為液體b，50℃滴加液體b至液體a中，控制滴加速度，勻速30分鐘滴完，攪拌反應5小時，降溫至10℃，這時有大量晶體析出，離心，烘干即得卡巴匹林鈣，收率97.8％，純度為99.1％。

當然，上述說明也并不僅限于上述舉例，本發(fā)明未經(jīng)描述的技術(shù)特征可以通過或采用現(xiàn)有技術(shù)實現(xiàn)，在此不再贅述；以上實施例僅用于說明本發(fā)明的技術(shù)方案并非是對本發(fā)明的限制，參照優(yōu)選的實施方式對本發(fā)明進行了詳細說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應當理解，本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在本發(fā)明的實質(zhì)范圍內(nèi)所做出的變化、改型、添加或替換都不脫離本發(fā)明的宗旨，也應屬于本發(fā)明的權(quán)利要求保護范圍。

技術(shù)特征：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及一種卡巴匹林鈣的制備方法，所述制備步驟如下：將阿司匹林、尿素加入到醇中，升溫使其溶解，作為液體A，將鈣源溶解到純化水中，作為液體B，高溫滴加液體B至液體A中，反應5小時，降溫析晶，這時有大量晶體析出，離心，烘干即得卡巴匹林鈣。本工藝所述制備方法得到的卡巴匹林鈣含量高，雜質(zhì)少，穩(wěn)定性好，且工藝簡單，易操作，降低了對設備的要求，便于工業(yè)大量生產(chǎn)。

技術(shù)研發(fā)人員：殷習棟;李志遠;楊統(tǒng)鵬;韓偉;胡文婷;劉丕雷;宋晶晶
受保護的技術(shù)使用者：山東久隆恒信藥業(yè)有限公司
技術(shù)研發(fā)日：2017.05.27
技術(shù)公布日：2017.11.14