本發(fā)明涉及醫(yī)藥中間體的合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其是涉及一種以3-羥基苯硼酸為原料，經(jīng)過酯化、偶聯(lián)、水解過程制備(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的方法。
背景技術(shù)：
在有機(jī)化合物中引入二甲胺后具有水溶性，能夠促進(jìn)藥物在生物體內(nèi)的吸收與傳遞速度，在現(xiàn)有藥物種類中，可以看到大量含有二甲氨基的結(jié)構(gòu)。
芳基硼酸是一類在空氣中比較穩(wěn)定、對潮氣不敏感、可以長期保存且反應(yīng)活性較高的有機(jī)合成及醫(yī)藥、化工中間體。芳基硼酸與鹵代芳烴的suzuki偶聯(lián)反應(yīng)的位置選擇性和立體選擇性好，各種化學(xué)官能團(tuán)在反應(yīng)中不發(fā)生變化，反應(yīng)條件溫和，且產(chǎn)率高，是形c—c鍵的重要途徑。
目前常用的合成硼酸類化合物的方法包括：鈴木偶聯(lián)、鋰試劑脫氫后硼酸酯加成等方法，這些方法的反應(yīng)條件比較苛刻，所需試劑危險性大，催化劑成本較高，不適合放大生產(chǎn)。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有技術(shù)存在的上述問題，本發(fā)明申請人提供了一種(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制備方法。本發(fā)明方法工藝過程路線短、操作方便、反應(yīng)條件溫和且易控制，成本較低，易于實現(xiàn)工業(yè)化，避免了使用昂貴的催化劑，危險性較高的金屬堿的使用，易于純化，收率較高。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
一種(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸，所述制備方法包括如下具體步驟：
(1)以3-羥基苯硼酸為起始原料，經(jīng)過酯化反應(yīng)制得3-羥基苯硼酸頻哪醇酯；
(2)然后，3-羥基苯硼酸頻哪醇酯經(jīng)過與n,n-二甲氨基氯丙烷鹽酸鹽偶聯(lián)，制得(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸頻那醇酯；
(3)最后，將(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸頻那醇酯水解，制得所述(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸。
步驟(1)中所述酯化反應(yīng)過程為：
以3-羥基苯硼酸為原料，將其先溶于30～50倍體積的二氯甲烷中，室溫加入1-2當(dāng)量的頻那醇，并保持該溫度反應(yīng)24～120小時后，倒入水中，用二氯甲烷萃取3次，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾、蒸干得到固體3-羥基苯硼酸頻哪醇酯。
步驟(2)中所述偶聯(lián)反應(yīng)過程為：
將3-羥基苯硼酸頻哪醇酯溶于溶劑中，加入1～2當(dāng)量n,n-二甲氨基氯丙烷、3～5當(dāng)量碳酸銫、0.05～0.1當(dāng)量的碘化鉀，加熱到60～100℃反應(yīng)18h，冷卻至室溫倒入飽和碳酸氫鈉水溶液，加入乙酸乙酯萃取，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾、蒸干，粗品經(jīng)柱層析純化得到(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸頻那醇酯。
所述n,n-二甲氨基氯丙烷為n,n-二甲氨基氯丙烷游離態(tài)、n,n-二甲氨基氯丙烷鹽酸鹽中的一種或兩種混合物；所述溶劑為n’n-二甲基甲酰胺、n’n-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜的一種或多種。
步驟(3)所述水解反應(yīng)過程為：
將(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸頻那醇酯溶于稀鹽酸中，加熱到60～90℃反應(yīng)48～72小時，冷卻至0～25℃，逐漸加入稀氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)ph值為7～8范圍，反應(yīng)液濃縮蒸干，殘渣中加入混合溶劑，攪拌浸泡后過濾，濾液蒸干，得到的粗品經(jīng)過柱層析純化得到(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸。
所述過柱層析中硅膠為200～400目，所用洗脫劑為體積比為2～5:1的二氯甲烷和甲醇的混合物。
所述稀氫氧化鈉水溶液的濃度為2mol/l；所述稀鹽酸的濃度為1mol/l。
本發(fā)明有益的技術(shù)效果在于：
本發(fā)明巧妙的采用頻那醇酯化和偶聯(lián)，避開了常規(guī)的鈴木反應(yīng)，原料便宜易得，反應(yīng)選擇性好，副產(chǎn)物少，反應(yīng)條件溫和易于操作，成本較低，工藝過程路線短、操作方便、反應(yīng)條件溫和且易控制，成本較低，易于實現(xiàn)工業(yè)化，避免了使用昂貴的催化劑，危險性較高的金屬堿的使用，易于純化，收率較高。
附圖說明
圖1為本發(fā)明示意圖。
具體實施方式
下面結(jié)合附圖和實施例，對本發(fā)明進(jìn)行具體描述。
實施例1
一種(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制備方法，包括如下步驟：
(1)3-羥基苯硼酸頻哪醇酯的制備
向500ml的單口燒瓶中加入3-羥基苯硼酸(5g，36.26mmol，1.0eq)和二氯甲烷(150ml)，攪拌下加入頻那醇(5.1g，43.51mmol，1.2eq)，室溫攪拌72h，反應(yīng)液倒入水(200ml)中，混合溶液倒入分液漏斗，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷(200ml)萃取2遍，合并有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾后蒸干，粗品通過柱層析(200～300目硅膠，體積比為100/1的二氯甲烷/甲醇混合溶劑作為洗脫劑)純化得到白色固體7.0g，收率88％，純度96％。
(2)(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸頻那醇酯的制備
向250ml的單口燒瓶中依次加入3-羥基苯硼酸頻哪醇酯(5.0g，22.73mmol，1.0eq)，dmf(100ml)，n,n-二甲氨基氯丙烷鹽酸鹽(4.0g,24.99mmol,1.1eq)，cs2co3(22.2g，68.18mmol，3.0eq)和ki(189mg,1.14mmol,0.05eq)，反應(yīng)液加熱到70℃并攪拌18小時后冷卻至室溫，倒入飽和碳酸氫鈉(100ml)加入乙酸乙酯(100ml)萃取3次，分液，有機(jī)相合并，用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到粗品，粗品通過柱層析(200～300目硅膠，體積比為5/1～2/1的二氯甲烷/甲醇混合溶劑作為洗脫劑)純化得到白色固體6.0克，收率86％，純度95％。ms:306[m+h]+。
(3)(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制備
向500ml的單口瓶中加入(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸頻那醇酯(3.5g，11.47mmol，1.0eq)和1m鹽酸水溶液(200ml)，反應(yīng)液加熱到70℃并攪拌48小時后冷卻至室溫，滴加2m的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)ph值在7～8之間，濃縮后加入體積比例為5/1的二氯甲烷/甲醇混合溶劑(100ml)攪拌30分鐘，過濾，濾液蒸干得到粗品。粗品通過柱層析純化得到白色固體2.3克，收率89％，純度95％。
ms:224[m+h]+，1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.74(brs,1h),8.03(brs,1h),7.42–7.33(m,2h),7.26(t,j＝7.8hz,1h),7.00–6.94(m,1h),4.05(t,j＝6.1hz,2h),3.25–3.15(m,2h),2.77(d,j＝4.8hz,6h),2.16(td,j＝11.7,6.0hz,2h).
實施例2
一種(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制備方法，包括如下步驟：
(1)3-羥基苯硼酸頻哪醇酯的制備
向500ml的單口燒瓶中加入3-羥基苯硼酸(10.0g，72.46mmol，1.0eq)和二氯甲烷(300ml)，攪拌下加入頻那醇(10.0g，84.60mmol，1.2eq)，室溫攪拌48h，反應(yīng)液倒入水(400ml)中，混合溶液倒入分液漏斗，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷(400ml)萃取2遍，合并有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾后蒸干，粗品通過柱層析(200～300目硅膠，體積比為100/1的二氯甲烷/甲醇混合溶劑作為洗脫劑)純化得到白色固體15.0g，收率94％，純度97％。
(2)(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸頻那醇酯的制備
向1000ml的單口燒瓶中依次加入3-羥基苯硼酸頻哪醇酯(15.0g，68.15mmol，1.0eq)，n’n-二甲基乙酰胺(250ml)，n,n-二甲氨基氯丙烷鹽酸鹽(12.0g,75.90mmol,1.1eq)，cs2co3(66.6g，204.45mmol，3.0eq)和ki(567mg,3.42mmol,0.05eq)，反應(yīng)液加熱到70℃并攪拌24小時后冷卻至室溫，倒入飽和碳酸氫鈉(300ml)加入乙酸乙酯(300ml)萃取3次，分液，有機(jī)相合并，用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到粗品，粗品通過柱層析(200～300目硅膠，體積比為5/1～2/1的二氯甲烷/甲醇混合溶劑作為洗脫劑)純化得到白色固體17.0克，收率81％，純度95％。
(3)(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制備
向500ml的單口瓶中加入(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸頻那醇酯(10.0g，32.77mmol，1.0eq)和1m鹽酸水溶液(500ml)，反應(yīng)液加熱到70℃并攪拌50小時后冷卻至0℃，保持溫度滴加2m的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)ph值在7～8之間，濃縮后加入體積比例為5/1的二氯甲烷/甲醇混合溶劑(300ml)攪拌30分鐘，過濾，濾液蒸干得到粗品。粗品通過柱層析純化得到白色固體6.5克，收率89％，純度96％。
實施例3
一種(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制備方法，包括如下步驟：
(1)3-羥基苯硼酸頻哪醇酯的制備
向3000ml的三口燒瓶中加入3-羥基苯硼酸(50.0g，362.32mmol，1.0eq)和二氯甲烷(1500ml)，攪拌下加入頻那醇(51.0g，431.47mmol，1.2eq)，室溫攪拌96h，反應(yīng)液倒入水(2000ml)中，混合溶液倒入分液漏斗，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷(2000ml)萃取2遍，合并有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥，過濾后蒸干，粗品通過柱層析(200～300目硅膠，體積比為100/1的二氯甲烷/甲醇混合溶劑作為洗脫劑)純化得到白色固體75.0g，收率94％，純度96％。
(2)(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸頻那醇酯的制備
向帶有機(jī)械攪拌的3000ml的三口燒瓶中依次加入3-羥基苯硼酸頻哪醇酯(70.0g，318.04mmol，1.0eq)，dmf(1500ml)，n,n-二甲氨基氯丙烷鹽酸鹽(56.0g,354.21mmol,1.1eq)，cs2co3(310.8g，953.96mmol，3.0eq)和ki(5.0g,30.12mmol,0.1eq)，反應(yīng)液加熱到70℃并攪拌36小時后冷卻至室溫，倒入飽和碳酸氫鈉(1500ml)加入乙酸乙酯(1000ml)萃取3次，分液，有機(jī)相合并，用飽和食鹽水洗滌，硫酸鈉干燥，過濾，濃縮得到粗品，粗品通過柱層析(200～300目硅膠，體積比為5/1～2/1的二氯甲烷/甲醇混合溶劑作為洗脫劑)純化得到白色固體89.0克，收率91％，純度95％。
(3)(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸的制備
向2000ml的單口瓶中加入(3-(3-(二甲氨基)丙氧基)苯基)硼酸頻那醇酯(35.0g，114.68mmol，1.0eq)和1m鹽酸水溶液(1500ml)，反應(yīng)液加熱到70℃并攪拌56小時后冷卻至0℃，滴加2m的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)ph值在7～8之間，濃縮后加入體積比例為5/1的二氯甲烷/甲醇混合溶劑(1000ml)攪拌90分鐘，過濾，濾液蒸干得到粗品。粗品通過柱層析純化得到白色固體23.6克，收率92％，純度96％。
上述技術(shù)方案僅體現(xiàn)了本發(fā)明技術(shù)方案的優(yōu)選方案，本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員對其中某些部分可能做出的一些變動均體現(xiàn)了本發(fā)明的原理，屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍之內(nèi)。