本發(fā)明涉及有機(jī)化工技術(shù)領(lǐng)域，特別是一種醫(yī)藥中間體光學(xué)純環(huán)戊烯醇的制備方法。
背景技術(shù)：
(1s,2r)-2-芐氧甲基環(huán)戊-3-烯-1-醇是一種重要的藥物中間體，可以合成碳環(huán)核苷類藥物(abdallahezzitouni,pamelaruss,andvictore.marquez.j.org.chem.1997,62,4870-4873),比如恩替卡韋(gsbisacchietal,bioorgmedchemlett,1997,7(2),127-132)。
關(guān)于(1s,2r)-2-芐氧甲基環(huán)戊-3-烯-1-醇的合成，主要以環(huán)戊二烯鈉為原料，合成路線如下：
環(huán)戊二烯鈉與芐基氯甲醚反應(yīng)得到5-芐氧甲基環(huán)戊二烯，然后用二蒎烷基硼烷進(jìn)行硼氫化反應(yīng)，氧化后得到目標(biāo)產(chǎn)物(1s,2r)-2-芐氧甲基環(huán)戊-3-烯-1-醇。雖然該合成路線只有兩步反應(yīng)，但所用試劑昂貴，反應(yīng)條件要求高，因此尋找更便捷的合成方法始終是一個(gè)挑戰(zhàn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的主要目的在于提供一種醫(yī)藥中間體光學(xué)純環(huán)戊烯醇的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
一種醫(yī)藥中間體光學(xué)純環(huán)戊烯醇的制備方法，所述環(huán)戊烯醇為(1s,2r)-2-芐氧甲基環(huán)戊-3-烯-1-醇，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
其合成路徑如下：
所述r1和r2分別為h，c1-c8的直鏈或支鏈烷烴，或帶芳香基的烷烴；
具體包括以下步驟：
1)以3-丁烯醛為原料，進(jìn)行羥醛縮合反應(yīng)得到(2r,3s)-3-羥基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛；
2)(2r,3s)-3-羥基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛還原得到(2r,3s)-3-羥基-2-乙烯基己-5-烯-1-醇；
3)(2r,3s)-3-羥基-2-乙烯基己-5-烯-1-醇用溴化芐保護(hù)伯羥基得到(3r,4s)-3-芐氧甲基庚-1,6-二烯-4-醇；
4)(3r,4s)-3-芐氧甲基庚-1,6-二烯-4-醇經(jīng)高效雙鍵易位閉環(huán)反應(yīng)得到(1s,2r)-2-芐氧甲基環(huán)戊-3-烯-1-醇；
完成(1s,2r)-2-芐氧甲基環(huán)戊-3-烯-1-醇的制備。
優(yōu)選地，所述步驟1)羥醛縮合反應(yīng)以(s)-脯氨酸為催化劑，羥醛縮合反應(yīng)在四氫呋喃溶液中進(jìn)行，反應(yīng)液濃縮后用石油醚和乙酸乙酯混合液柱層析分離，得到(2r,3s)-3-羥基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述催化劑用量的用量為3-丁烯醛質(zhì)量的5％-20％，羥醛縮合反應(yīng)的溫度為10～40℃，時(shí)間為18～24h。
優(yōu)選地，所述步驟2)具體方法為：將(2r,3s)-3-羥基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛、氯化鈣、甲醇在10～40℃下攪拌反應(yīng)10～60分鐘；滴加還原劑溶液，滴加完畢后，在10～40℃下繼續(xù)攪拌反應(yīng)10～60分鐘，然后加入鹽酸溶液分解出現(xiàn)的固體；減壓除去甲醇，冷卻至室溫，加入冰水，用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相，干燥后濃縮，柱層析分離得(2r,3s)-3-羥基-2-乙烯基己-5-烯-1-醇。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述步驟2)還原劑為硼氫化鈉或者硼氫化鉀。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述步驟2)還原劑為硼氫化鈉，硼氫化鈉溶液配制方法為：將硼氫化鈉溶于20倍體積的甲醇與20倍體積的1％氫氧化鈉水溶液配成的溶液中，0℃下攪拌即得硼氫化鈉溶液。
優(yōu)選地，所述步驟3)具體方法為：將(2r,3s)-3-羥基-2-乙烯基己-5-烯-1-醇加入到0℃冷卻下的氫化鈉的二甲基甲酰胺(dmf)溶液中，攪拌下加入溴化芐，再在10～40℃下繼續(xù)攪拌反應(yīng)10～60分鐘，薄板層析檢測無原料斑點(diǎn)后將反應(yīng)液倒入到冰中，用二氯甲烷提取，合并提取液，干燥后濃縮，柱層析提純后得(3r,4s)-3-芐氧甲基庚-1,6-二烯-4-醇。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述反應(yīng)溫度為10～40℃。
優(yōu)選地，所述步驟4)高效雙鍵易位閉環(huán)反應(yīng)具體方法為：
將(3r,4s)-3-芐氧甲基庚-1,6-二烯-4-醇溶于環(huán)己烷中，于10～40℃下加入改良的grubb’s催化劑，反應(yīng)2-3h后向反應(yīng)液中加入乙基乙烯基醚，然后直接柱層析分離提純得(1s,2r)-2-芐氧甲基環(huán)戊-3-烯-1-醇。
進(jìn)一步優(yōu)選地，所述步驟4)高效雙鍵易位閉環(huán)反應(yīng)使用二代grubb’s催化劑為改良的grubb’s催化劑sba-15)，反應(yīng)溫度為10～40℃。
本發(fā)明有益效果如下：
1、本發(fā)明以3-丁烯醛為起始原料，在催化量的(s)-脯氨酸存在下進(jìn)行羥醛縮合得到(2r,3s)-3-羥基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛，硼氫化鈉還原得相應(yīng)的醇，伯羥基用芐基保護(hù)后再經(jīng)高效雙鍵易位閉環(huán)反應(yīng)得到(1s,2r)-2-芐氧甲基環(huán)戊-3-烯-1-醇。雖然本合成路線需要四步反應(yīng)，但所有反應(yīng)都在室溫下(10-40℃)進(jìn)行，而且只有最后二步反應(yīng)需要惰性氣體保護(hù)，反應(yīng)條件溫和，操作簡單，收率適中，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
2、本發(fā)明所制得(1s,2r)-2-芐氧甲基環(huán)戊-3-烯-1-醇總收率50％以上，本發(fā)明所述的方法收率高，產(chǎn)品純度符合要求(hplc純度>98.0％)，可容易地實(shí)現(xiàn)公斤級(jí)規(guī)模的制備。
3、采用3-丁烯醛或者3-己烯醛，(s)-脯氨酸作為不對(duì)稱合成的催化劑，價(jià)格低廉，使成本大大降低；
4、合成路線中避免了使用價(jià)格昂貴的蒎烯作為不對(duì)稱合成的化學(xué)試劑，使得合成路線經(jīng)濟(jì)實(shí)用。
具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例來進(jìn)一步說明本發(fā)明，但本發(fā)明要求保護(hù)的范圍并不局限于實(shí)施例表述的范圍。
實(shí)施例1(2r,3s)-3-羥基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛的制備
(s)-脯氨酸(14.9毫克，0.13毫摩爾)加入到攪拌的3-丁烯醛(150毫克)在1毫升的四氫呋喃的溶液中，25℃下攪拌反應(yīng)20h，反應(yīng)液濃縮后用石油醚和乙酸乙酯混合液柱層析分離，得到(2r,3s)-3-羥基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛100毫克。收率67％，1hnmr(dmso-d6)δ:1.95(brs,1h),2.11(m,2h),3.11(m,1h),3.51(m,1h),4.97(d,1h),5.03(d,1h),5.17(d,1h),5.19(d,1h),5.70(dd,1h),5.97(dd,1h),9.72(s,1h)。
實(shí)施例2(2r,3s)-3-羥基-2-乙烯基己-5-烯-1-醇的制備
將氯化鈣2毫摩爾(222毫克)，1毫摩爾(140毫克)(2r,3s)-3-羥基-2-乙烯基己-5-烯-1-醛加入到50毫升單口燒瓶中，加入5毫升甲醇，在25℃下攪拌30分鐘。將1.2毫摩爾(50毫克)硼氫化鈉容于1毫升甲醇和1毫升1％氫氧化鈉配成的溶液中，冰浴并攪拌下，滴加硼氫化鈉溶液。滴加完畢后，在25℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)30分鐘，然后加入1毫升4m的鹽酸溶液分解出現(xiàn)的固體。減壓除去大部分甲醇，冷卻至25℃，加入冰水10毫升，用二氯甲烷萃取三次，合并有機(jī)相，干燥后濃縮，柱層析分離得(2r,3s)-3-羥基-2-乙烯基己-5-烯-1-醇120毫克。收率85％，1hnmr(dmso-d6)δ:2.00(brs,2h),2.11(m,2h),2.33(m,1h),3.28(m,1h),3.53(m,2h),4.98(m,2h),5.02(m,2h),5.70(m,2h)。
實(shí)施例3(3r,4s)-3-芐氧甲基庚-1,6-二烯-4-醇的制備
將142毫克(2r,3s)-3-羥基-2-乙烯基己-5-烯-1-醇(1.0毫摩爾)加入到0℃冷卻下的200毫克氫化鈉在2毫升的dmf中，然后在攪拌下加入溴化芐342毫克(2毫摩爾)。加完后在25℃繼續(xù)攪拌30分鐘，薄板層析檢測無原料斑點(diǎn)后將反應(yīng)液倒入到50克冰中，用二氯甲烷提取三次，合并提取液，干燥后濃縮，柱層析提純后得(3r,4s)-3-芐氧甲基庚-1,6-二烯-4-醇205毫克，收率88％，1hnmr(dmso-d6)δ:2.00(brs,1h),2.11(m,2h),2.56(m,1h),3.28(m,1h),3.37(m,2h),4.63(m,2h),4.97(m,2h),5.02(m,2h),5.70(m,2h),7.19-7.40(m,5h)。
實(shí)施例4(1s,2r)-2-芐氧甲基環(huán)戊-3-烯-1-醇的制備
將233毫克(3r,4s)-3-芐氧甲基庚-1,6-二烯-4-醇(1.0毫摩爾)溶于10毫升環(huán)己烷中，于25℃下加入改良的grubb’s催化劑sba-15(34毫克，3.4微摩爾釕)，三小時(shí)后向反應(yīng)液加入乙基乙烯基醚，然后直接柱層析分離提純得(1s,2r)-2-芐氧甲基環(huán)戊-3-烯-1-醇168毫克，收率82％，核磁圖譜與標(biāo)準(zhǔn)圖譜一致。
上述的實(shí)施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選技術(shù)方案，而不應(yīng)視為對(duì)于本發(fā)明的限制，本申請(qǐng)中的實(shí)施例及實(shí)施例中的特征在不沖突的情況下，可以相互任意組合。本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)以權(quán)利要求記載的技術(shù)方案，包括權(quán)利要求記載的技術(shù)方案中技術(shù)特征的等同替換方案為保護(hù)范圍。即在此范圍內(nèi)的等同替換改進(jìn)，也在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。