本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種2-氟苯基疊氮化合物4-(3-疊氮基丙基)-2-氟-1-甲氧基苯的制備方法。
技術(shù)背景
化合物4-(3-疊氮基丙基)-2-氟-1-甲氧基苯，結(jié)構(gòu)式為：
本化合物2-氟苯基疊氮化合物4-(3-疊氮基丙基)-2-氟-1-甲氧基苯及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機合成中具有廣泛應(yīng)用。目前2-氟苯基疊氮化合物4-(3-疊氮基丙基)-2-氟-1-甲氧基苯的合成較為困難。因此，需要開發(fā)一個原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率合適的合成方法。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明公開了一種2-氟苯基疊氮化合物4-(3-疊氮基丙基)-2-氟-1-甲氧基苯的制備方法，以3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸為起始原料，經(jīng)過還原、加氫、上ms、疊氮化反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物5，合成步驟如下：
(1)3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸為起始原料，經(jīng)過還原反應(yīng)得到2，
(2)把2進行加氫反應(yīng)，得到3，
(3)把3進行上ms反應(yīng)得到4，
(4)把4進行疊氮化反應(yīng)得到5，
在一優(yōu)選的實施方式中，所述的還原反應(yīng)制備化合物2所用的試劑選自四氫鋁鋰中；所述的加氫反應(yīng)制備化合物3所用的試劑選自鈀碳；所述的上ms反應(yīng)制備化合物4所用的試劑選自三乙胺；所述的疊氮化反應(yīng)制備化合物5所用的試劑選自疊氮化鈉。
在一優(yōu)選的實施方式中，所述的還原反應(yīng)制備化合物2所用的溶劑選自四氫呋喃；所述的加氫反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選自甲醇；所述的上ms反應(yīng)制備化合物4所用的溶劑選自二氯甲烷；所述的疊氮化反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺。
在一優(yōu)選的實施方式中，所述的還原反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng)溫度是0℃至室溫；所述的加氫反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是室溫；所述的上ms反應(yīng)制備化合物4所用的溫度是0℃至室溫；所述的疊氮化反應(yīng)制備化合物5所用的溫度是室溫。
本發(fā)明涉及一種2-氟苯基疊氮化合物4-(3-疊氮基丙基)-2-氟-1-甲氧基苯的制備方法，目前沒有其他相關(guān)專利文獻報道。
下面通過實施例對本發(fā)明作進一步的描述，這些描述并不是對本發(fā)明內(nèi)容作進一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進，仍屬于本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
具體實施例方式
實施例1
(1)3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-醇的合成
把15g3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸加入到200ml四氫呋喃中，降溫至0℃，分批緩慢加入6g四氫鋁鋰,室溫攪拌過夜，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，得到8g3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-醇。
(2)3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-1-醇的合成
把8g3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-醇加入到40ml甲醇中，加入0.5g10％鈀碳，通入氫氣，室溫攪拌過夜，過濾，收集濾液，濃縮，得到6g3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-1-醇。
(3)3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙基甲磺酸酯的合成
把5g3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙-1-醇加入到50ml二氯甲烷中，加入3g三乙胺，冷卻至0℃，加入2.9gmscl，室溫攪拌2小時，再加入水，萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得3.6g3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙基甲磺酸酯。
(4)4-(3-疊氮基丙基)-2-氟-1-甲氧基苯的合成
把3g3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙基甲磺酸酯加入到30mln,n-二甲基甲酰胺中，加入4g疊氮化鈉，室溫攪拌6小時，加入水和乙酸乙酯，萃取分液，收集有機相，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得2.6g4-(3-疊氮基丙基)-2-氟-1-甲氧基苯。