本發(fā)明涉及藥品制備領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸決奈達(dá)隆制備工藝。

背景技術(shù)：

決奈達(dá)隆(dronedarone)，化學(xué)名為n-[2-正丁基-3-[4-3-(二正丁胺基)丙氧基]苯甲酰基]-5-苯丙呋喃基]甲磺酰胺，由法國賽諾菲-安萬特開發(fā)，能夠有效降低房顫或心房撲動，是一種抗心律失常藥物，適用于患有陣發(fā)性或持續(xù)性房顫或房撲患者。2009年7月，經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局(fda)批準(zhǔn)上市。

房顫是一種非常復(fù)雜的疾病，可使患者卒中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)增加5倍，使具有心血管危險(xiǎn)因素的患者愈后變差，死亡率增加兩倍。心房撲動屬另一類房性心率失常，可發(fā)展為房顫。房顫是導(dǎo)致心律失常住院的主要原因，由于房顫導(dǎo)致的住院病歷逐年升高，以往還沒有藥物被證明能夠降低心律失?；颊叩淖≡郝驶蛘咚劳雎?。決奈達(dá)隆是目前經(jīng)臨床試驗(yàn)證明唯一能夠顯著降低房顫/心房撲動患者發(fā)病率和死亡率的抗心律失常藥物，在房顫/心房撲動等治療領(lǐng)域具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。

此外，與抗心律失常金標(biāo)準(zhǔn)藥物胺碘酮比較，決奈達(dá)隆化學(xué)結(jié)構(gòu)中不含碘，親酯性較弱，服用后磷脂不會沉積于肺部，所以心血管系統(tǒng)外不良反應(yīng)要比胺碘酮少。決奈達(dá)隆對甲狀腺素受體幾乎沒有什么作用，未見明顯心臟毒性，亦沒有尖端扭轉(zhuǎn)型室速發(fā)生，臨床耐受性良好?，F(xiàn)有的鹽酸決奈達(dá)隆的生產(chǎn)工藝制備出的鹽酸決奈達(dá)隆的雜質(zhì)含量高，穩(wěn)定性差，藥效低，且制備鹽酸決奈達(dá)隆的成本高，不利于大規(guī)模生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明公開一種鹽酸決奈達(dá)隆制備工藝，該工藝制備的鹽酸決奈達(dá)隆雜質(zhì)含量低、穩(wěn)定性高、藥效好，且成本低，利于進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。

本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：

一種鹽酸決奈達(dá)隆制備工藝，包括以下工藝步驟：

(1)通過原料a經(jīng)去草酸鹽、洗滌、干燥和濃縮后制得中間體?。?/p>

(2)中間體ⅰ經(jīng)縮合反應(yīng)、洗滌、干燥、濃縮、去雙取代、萃取、洗滌、干燥和濃縮工藝制得中間體ⅱ；

(3)中間體ⅱ經(jīng)成鹽反應(yīng)、過濾、干燥后制得鹽酸決奈達(dá)隆粗品；

(4)鹽酸決奈達(dá)隆粗品經(jīng)溶解、析晶、過濾取濾餅，制得鹽酸決奈達(dá)隆第一次精制品，再將鹽酸決奈達(dá)隆第一次精制品溶解、析晶、過濾取濾餅、干燥制得鹽酸決奈達(dá)隆第二次精制品；

其中，原料a為(5-氨基-2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基]甲酮二草酸鹽。

步驟(1)中，原料a經(jīng)去草酸鹽、洗滌、干燥和濃縮后制得中間體ⅰ的具體工藝為：

1)將含有二氯甲烷的氨水滴加在原料a上，調(diào)節(jié)ph至8-9后攪拌25-35min，靜置20min，分出二氯甲烷層，二氯甲烷層用純化水分兩次洗滌，再用nacl溶液洗滌一次，然后加入無水硫酸鈉干燥50-70min；

2)干燥完畢后進(jìn)行抽濾，得到的濾餅用二氯甲烷洗滌，繼續(xù)抽濾至無液滴滴出；

3)合并濾液，轉(zhuǎn)移至搪瓷反應(yīng)釜中進(jìn)行減壓濃縮，濃縮時(shí)，溫度在28-32℃間，真空度≤-0.08mp，無液滴滴出時(shí)停止?jié)饪s，得到中間體ⅰ。

步驟(2)中，中間體ⅰ經(jīng)縮合反應(yīng)、洗滌、干燥、濃縮、去雙取代、萃取、洗滌、干燥和濃縮工藝制得中間體ⅱ的具體工藝為：

1)向1000l搪瓷反應(yīng)釜內(nèi)依次加入二氯甲烷、中間體ⅰ和三乙胺攪拌至澄清，降溫并控制溶液溫度在0±5℃，再滴加甲烷基磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完畢后，控制溶液在溫度0±5℃反應(yīng)30-60min，薄層層析檢測；

2)將步驟1)中反應(yīng)完畢的溶液轉(zhuǎn)移至2000l搪瓷反應(yīng)釜中，用純化水分兩次洗滌，保留有機(jī)層，再用氯化鈉溶液洗滌一次，每次洗滌均攪拌10分鐘，靜置20分鐘，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥100-140分鐘；

3)干燥完畢后過濾，濾餅用二氯甲烷進(jìn)行洗滌，繼續(xù)抽濾至無液滴滴出，合并濾液，轉(zhuǎn)移至200l的搪瓷反應(yīng)釜中減壓濃縮，無液滴滴出時(shí)停止?jié)饪s，得到中間體ⅱ粗品；

4)將中間體ⅱ轉(zhuǎn)移至1000l搪瓷反應(yīng)釜中，加入無水乙醇，攪拌溶解后滴加氫氧化鈉乙醇水溶液，30min內(nèi)滴加完畢，控制溶液溫度25-30℃反應(yīng)22-28min，反應(yīng)結(jié)束時(shí)取樣，取樣后降溫至15～20℃保存，確認(rèn)反應(yīng)完畢，雙取代含量不超過1.0％，若超過1.0％，繼續(xù)反應(yīng)至限度以下；

5)將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至3000l搪玻璃反應(yīng)釜中，加入乙酸乙酯和純化水，攪拌10min，靜置20min，分出乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯萃取一次，分出乙酸乙酯層，合并有機(jī)相，有機(jī)相用8.30％氯化鈉溶液平均分兩次洗滌，再用16.67％氯化鈉溶液洗滌一次，其中，每次萃取洗滌均攪拌10min，靜置20min，分液保留有機(jī)相，加入無水硫酸鈉干燥50-70min；

6)抽濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，保留濾液，合并濾液，轉(zhuǎn)移至200l搪瓷反應(yīng)釜中減壓濃縮，無液滴滴出時(shí)停止?jié)饪s，得到中間體ⅱ。

步驟(3)中，中間體ⅱ經(jīng)成鹽反應(yīng)、過濾、干燥后制得鹽酸決奈達(dá)隆粗品的具體工藝為：

1)向500l搪瓷反應(yīng)釜內(nèi)加入丙酮和中間體ⅱ，攪拌至澄清，將溶液降溫至0～10℃，然后滴加鹽酸丙酮溶液，調(diào)節(jié)ph至2～3，控制溶液溫度0～10℃，攪拌析晶，有大量固體析出后再攪拌2.5-3.5小時(shí)；

2)過濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，抽濾至液滴每秒不超過2滴后停止抽濾，將濾餅轉(zhuǎn)移至真空干燥箱中進(jìn)行干燥，干燥3.5-4.5小時(shí)，得到鹽酸決奈達(dá)隆粗品。

步驟(4)中，鹽酸決奈達(dá)隆粗品經(jīng)溶解、析晶、過濾取濾餅，制得鹽酸決奈達(dá)隆第一次精制品，再將鹽酸決奈達(dá)隆第一次精制品溶解、析晶、過濾取濾餅、干燥制得鹽酸決奈達(dá)隆第二次精制品的具體工藝為：

1)向1000l反應(yīng)釜內(nèi)依次加入甲醇、鹽酸決奈達(dá)隆粗品，升溫至45-55℃，使固體溶解，溶解后繼續(xù)攪拌4-6分鐘，加入乙酸乙酯，升溫至55-65℃，析晶、過濾，濾液返回至50l反應(yīng)釜，升溫至55-65℃，攪拌20-40分鐘；

2)將料液降溫至10-15℃，當(dāng)有大量固體析出后繼續(xù)攪拌析晶130-170分鐘，抽濾，將濾餅轉(zhuǎn)移至真空干燥箱中進(jìn)行干燥，干燥5.5-6.5小時(shí)，得到鹽酸決奈達(dá)隆第一次精制品；

3)將鹽酸決奈達(dá)隆第一次精制品再經(jīng)上述步驟1)和步驟2)工藝處理，得到鹽酸決奈達(dá)隆第二次精制品，即鹽酸決奈達(dá)隆成品。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下的優(yōu)點(diǎn)和有益效果：

本發(fā)明一種鹽酸決奈達(dá)隆制備工藝，以(5-氨基-2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基]甲酮二草酸鹽為初始原料，其工藝流程和反應(yīng)條件的設(shè)計(jì)更加合理，通過該工藝制備的鹽酸決奈達(dá)隆雜質(zhì)含量低、穩(wěn)定性高、藥效好，且成本低，利于進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，下面結(jié)合實(shí)施例，對本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，本發(fā)明的示意性實(shí)施方式及其說明僅用于解釋本發(fā)明，并不作為對本發(fā)明的限定。

實(shí)施例

本發(fā)明一種鹽酸決奈達(dá)隆制備工藝，包括以下工藝步驟：

(1)通過原料a經(jīng)去草酸鹽、洗滌、干燥和濃縮后制得中間體ⅰ；

(2)中間體ⅰ經(jīng)縮合反應(yīng)、洗滌、干燥、濃縮、去雙取代、萃取、洗滌、干燥和濃縮工藝制得中間體ⅱ；

(3)中間體ⅱ經(jīng)成鹽反應(yīng)、過濾、干燥后制得鹽酸決奈達(dá)隆粗品；

(4)鹽酸決奈達(dá)隆粗品經(jīng)溶解、析晶、過濾取濾餅，制得鹽酸決奈達(dá)隆第一次精制品，再將鹽酸決奈達(dá)隆第一次精制品溶解、析晶、過濾取濾餅、干燥制得鹽酸決奈達(dá)隆第二次精制品；

其中，原料a為(5-氨基-2-丁基-3-苯并呋喃基)[4-[3-(二丁基氨基)丙氧基]苯基]甲酮二草酸鹽。

步驟(1)中，原料a經(jīng)去草酸鹽、洗滌、干燥和濃縮后制得中間體ⅰ的具體工藝為：

1)將含有二氯甲烷的氨水滴加在原料a上，調(diào)節(jié)ph至8-9后攪拌25-35min，靜置20min，分出二氯甲烷層，二氯甲烷層用純化水分兩次洗滌，再用nacl溶液洗滌一次，然后加入無水硫酸鈉干燥50-70min；

2)干燥完畢后進(jìn)行抽濾，得到的濾餅用二氯甲烷洗滌，繼續(xù)抽濾至無液滴滴出；

3)合并濾液，轉(zhuǎn)移至搪瓷反應(yīng)釜中進(jìn)行減壓濃縮，濃縮時(shí)，溫度在28-32℃間，真空度≤-0.08mp，無液滴滴出時(shí)停止?jié)饪s，得到中間體ⅰ。

步驟(2)中，中間體ⅰ經(jīng)縮合反應(yīng)、洗滌、干燥、濃縮、去雙取代、萃取、洗滌、干燥和濃縮工藝制得中間體ⅱ的具體工藝為：

1)向1000l搪瓷反應(yīng)釜內(nèi)依次加入二氯甲烷、中間體ⅰ和三乙胺攪拌至澄清，降溫并控制溶液溫度在0±5℃，再滴加甲烷基磺酰氯的二氯甲烷溶液，滴加完畢后，控制溶液在溫度0±5℃反應(yīng)30-60min，薄層層析檢測；

2)將步驟1)中反應(yīng)完畢的溶液轉(zhuǎn)移至2000l搪瓷反應(yīng)釜中，用純化水分兩次洗滌，保留有機(jī)層，再用氯化鈉溶液洗滌一次，每次洗滌均攪拌10分鐘，靜置20分鐘，有機(jī)層用無水硫酸鈉干燥100-140分鐘；

3)干燥完畢后過濾，濾餅用二氯甲烷進(jìn)行洗滌，繼續(xù)抽濾至無液滴滴出，合并濾液，轉(zhuǎn)移至200l的搪瓷反應(yīng)釜中減壓濃縮，無液滴滴出時(shí)停止?jié)饪s，得到中間體ⅱ粗品；

4)將中間體ⅱ轉(zhuǎn)移至1000l搪瓷反應(yīng)釜中，加入無水乙醇，攪拌溶解后滴加氫氧化鈉乙醇水溶液，30min內(nèi)滴加完畢，控制溶液溫度25-30℃反應(yīng)22-28min，反應(yīng)結(jié)束時(shí)取樣，取樣后降溫至15～20℃保存，確認(rèn)反應(yīng)完畢，雙取代含量不超過1.0％，若超過1.0％，繼續(xù)反應(yīng)至限度以下；

5)將反應(yīng)液轉(zhuǎn)移至3000l搪玻璃反應(yīng)釜中，加入乙酸乙酯和純化水，攪拌10min，靜置20min，分出乙酸乙酯層，水層用乙酸乙酯萃取一次，分出乙酸乙酯層，合并有機(jī)相，有機(jī)相用8.30％氯化鈉溶液平均分兩次洗滌，再用16.67％氯化鈉溶液洗滌一次，其中，每次萃取洗滌均攪拌10min，靜置20min，分液保留有機(jī)相，加入無水硫酸鈉干燥50-70min；

6)抽濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，保留濾液，合并濾液，轉(zhuǎn)移至200l搪瓷反應(yīng)釜中減壓濃縮，無液滴滴出時(shí)停止?jié)饪s，得到中間體ⅱ。

步驟(3)中，中間體ⅱ經(jīng)成鹽反應(yīng)、過濾、干燥后制得鹽酸決奈達(dá)隆粗品的具體工藝為：

1)向500l搪瓷反應(yīng)釜內(nèi)加入丙酮和中間體ⅱ，攪拌至澄清，將溶液降溫至0～10℃，然后滴加鹽酸丙酮溶液，調(diào)節(jié)ph至2～3，控制溶液溫度0～10℃，攪拌析晶，有大量固體析出后再攪拌2.5-3.5小時(shí)；

2)過濾，用乙酸乙酯洗滌濾餅，抽濾至液滴每秒不超過2滴后停止抽濾，將濾餅轉(zhuǎn)移至真空干燥箱中進(jìn)行干燥，干燥3.5-4.5小時(shí)，得到鹽酸決奈達(dá)隆粗品。

步驟(4)中，鹽酸決奈達(dá)隆粗品經(jīng)溶解、析晶、過濾取濾餅，制得鹽酸決奈達(dá)隆第一次精制品，再將鹽酸決奈達(dá)隆第一次精制品溶解、析晶、過濾取濾餅、干燥制得鹽酸決奈達(dá)隆第二次精制品的具體工藝為：

1)向1000l反應(yīng)釜內(nèi)依次加入甲醇、鹽酸決奈達(dá)隆粗品，升溫至45-55℃，使固體溶解，溶解后繼續(xù)攪拌4-6分鐘，加入乙酸乙酯，升溫至55-65℃，析晶、過濾，濾液返回至50l反應(yīng)釜，升溫至55-65℃，攪拌20-40分鐘；

2)將料液降溫至10-15℃，當(dāng)有大量固體析出后繼續(xù)攪拌析晶130-170分鐘，抽濾，將濾餅轉(zhuǎn)移至真空干燥箱中進(jìn)行干燥，干燥5.5-6.5小時(shí)，得到鹽酸決奈達(dá)隆第一次精制品；

3)將鹽酸決奈達(dá)隆第一次精制品再經(jīng)上述步驟1)和步驟2)工藝處理，得到鹽酸決奈達(dá)隆第二次精制品，即鹽酸決奈達(dá)隆成品。

以上所述的具體實(shí)施方式，對本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果進(jìn)行了進(jìn)一步詳細(xì)說明，所應(yīng)理解的是，以上所述僅為本發(fā)明的具體實(shí)施方式而已，并不用于限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所做的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。