本發(fā)明涉及藥品制造領(lǐng)域，具體涉及一種用于制備帕瑞昔布鈉的方法。
背景技術(shù)：
帕瑞昔布鈉的英文名為parecoxibsodium，化學(xué)名稱為n-[[4-(5-甲基-3-苯基-4-異惡唑基)苯基]磺?；鵠丙酰胺鈉鹽，分子式為c19h17n2o4sna，分子量為392.41。帕瑞昔布鈉(parecoxibna)是一種鎮(zhèn)痛劑，是醫(yī)療用于手術(shù)后疼痛的短期治療注射用帕瑞昔布鈉的主要成分，是首個(gè)可靜脈和肌內(nèi)注射的特異性環(huán)氧化酶-2的抑制劑，帕瑞昔布鈉具有術(shù)后鎮(zhèn)痛療效顯著、醫(yī)療涉及范圍廣、副作用小、市場(chǎng)價(jià)值高、便于貯存等特點(diǎn)，并隨著全球在醫(yī)療、手術(shù)、慢性疾病疼痛等方面對(duì)鎮(zhèn)痛藥的需求量與日俱增。
目前，帕瑞昔布的制備方法根據(jù)起始原料的不同可分為以下兩大類：以1,2-二苯乙酮為起始原料的制備方法和以1-苯基丙酮為起始原料的制備方法。其中，以1,2-二苯乙酮為起始原料的制備方法所用試劑價(jià)格較貴，以1-苯基丙酮為起始原料的制備方法，缺點(diǎn)在于起始原料1-苯基丙酮價(jià)格較貴，且苯腈n氧化物來源限制，同時(shí)，第一步反應(yīng)時(shí)間過長，會(huì)增加反應(yīng)周期。因此，該路線的工業(yè)化規(guī)模有一定的局限性。并且以現(xiàn)有的工藝，上述兩種制備路徑制備出的帕瑞昔布鈉的穩(wěn)定性低，導(dǎo)致帕瑞昔布鈉成品的有效性降低。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明公開一種用于制備帕瑞昔布鈉的方法，通過這種方法制備的帕瑞昔布鈉的穩(wěn)定性高、藥效好。
本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
一種用于制備帕瑞昔布鈉的方法，包括以下工藝步驟：
(1)將5-甲基-3，4-二苯基異惡唑進(jìn)行磺化反應(yīng)后進(jìn)行胺化反應(yīng)，得到帕瑞昔布鈉中間體??；
(2)將步驟(1)制得的帕瑞昔布鈉中間體ⅰ進(jìn)行酰化反應(yīng)，得到帕瑞昔布鈉中間體ⅱ；
(3)將步驟(2)制得的帕瑞昔布鈉中間體ⅱ進(jìn)行成鹽反應(yīng)，制得帕瑞昔布鈉粗品；
(4)將制得的帕瑞昔布鈉粗品經(jīng)脫色精制工序，得到高穩(wěn)定性的帕瑞昔布鈉。
在步驟(1)中，5-甲基-3，4-二苯基異惡唑進(jìn)行磺化反應(yīng)后進(jìn)行胺化反應(yīng)，得到帕瑞昔布鈉中間體ⅰ的具體工藝為：
1)將5-甲基-3，4-二苯基異惡唑利用氯磺酸進(jìn)行磺化反應(yīng)；
2)在步驟1)反應(yīng)所得物料中加入二氯甲烷和純化水在20-30℃下進(jìn)行萃取和洗滌；
3)在步驟2)所得物料中加入氨水進(jìn)行膿化反應(yīng)，然后加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取，經(jīng)濃縮、60-70℃下真空干燥，得到帕瑞昔布鈉中間體ⅰ。
在步驟(2)中，將帕瑞昔布鈉中間體ⅰ進(jìn)行?；磻?yīng)，得到帕瑞昔布鈉中間體ⅱ的具體工藝為：
1)將帕瑞昔布鈉中間體i利用四氫呋喃、4-二甲氨基吡啶、丙酸酐和三乙胺進(jìn)行?；磻?yīng)；
2)在帕瑞昔布鈉中間體i?；磻?yīng)后，進(jìn)行抽濾，再利用無水乙醇洗滌，干燥后即得帕瑞昔布鈉中間體ⅱ。
在步驟(3)中，將帕瑞昔布鈉中間體ⅱ進(jìn)行成鹽反應(yīng)，制得帕瑞昔布鈉粗品的具體工藝為：將帕瑞昔布鈉中間體ⅱ利用無水乙醇、30％甲醇鈉的甲醇溶液進(jìn)行成鹽反應(yīng)，然后在10-20℃下析晶1-2小時(shí)，過濾得到帕瑞昔布鈉粗品。
在步驟(4)中，帕瑞昔布鈉粗品的脫色精制工序具體為：
1)將帕瑞昔布鈉粗品無水乙醇溶解，經(jīng)活性炭脫色后在10-20℃下析晶3小時(shí)后過濾；
2)將過濾后的晶體利用無水乙醇洗滌，145-155℃下真空干燥4-6小時(shí)，得到高穩(wěn)定性的帕瑞昔布鈉。
其中，所述5-甲基-3,4-二苯基異惡唑、氯磺酸、二氯甲烷、乙酸乙酯、純化水和氨水的重量比為，1.5：5.87：42.8：22.5：49：6.75。
所述帕瑞昔布鈉中間體ⅰ、丙酸酐、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、四氫呋喃和無水乙醇的重量比為，10：8.27：1.83：3.76：90.9：3。
所述帕瑞昔布鈉中間體ⅱ、30％甲醇鈉甲醇溶液和無水乙醇的重量比為，10：7.33：64.3。
所述帕瑞昔布鈉粗品、無水乙醇和活性炭的重量比為，1：9：0.1。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下的優(yōu)點(diǎn)和有益效果：
本發(fā)明一種用于制備帕瑞昔布鈉的方法，其工藝流程和反應(yīng)條件以及原料重量比的設(shè)計(jì)更加合理，采用這種方法生產(chǎn)出的帕瑞昔布鈉的穩(wěn)定性高，藥效好，具有重現(xiàn)性，適合在帕瑞昔布鈉制備領(lǐng)域推廣。
具體實(shí)施方式
為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點(diǎn)更加清楚明白，下面結(jié)合實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說明，本發(fā)明的示意性實(shí)施方式及其說明僅用于解釋本發(fā)明，并不作為對(duì)本發(fā)明的限定。
實(shí)施例
本發(fā)明一種用于制備帕瑞昔布鈉的方法，包括以下工藝步驟：
(1)將5-甲基-3，4-二苯基異惡唑進(jìn)行磺化反應(yīng)后進(jìn)行胺化反應(yīng)，得到帕瑞昔布鈉中間體?。?/p>
(2)將步驟(1)制得的帕瑞昔布鈉中間體ⅰ進(jìn)行?；磻?yīng)，得到帕瑞昔布鈉中間體ⅱ；
(3)將步驟(2)制得的帕瑞昔布鈉中間體ⅱ進(jìn)行成鹽反應(yīng)，制得帕瑞昔布鈉粗品；
(4)將制得的帕瑞昔布鈉粗品經(jīng)脫色精制工序，得到高穩(wěn)定性的帕瑞昔布鈉。
在步驟(1)中，5-甲基-3，4-二苯基異惡唑進(jìn)行磺化反應(yīng)后進(jìn)行胺化反應(yīng)，得到帕瑞昔布鈉中間體ⅰ的具體工藝為：
1)將5-甲基-3，4-二苯基異惡唑利用氯磺酸進(jìn)行磺化反應(yīng)；
2)在步驟1)反應(yīng)所得物料中加入二氯甲烷和純化水在20-30℃下進(jìn)行萃取和洗滌；
3)在步驟2)所得物料中加入氨水進(jìn)行膿化反應(yīng)，然后加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取，經(jīng)濃縮、60-70℃下真空干燥，得到帕瑞昔布鈉中間體ⅰ。
在步驟(2)中，將帕瑞昔布鈉中間體ⅰ進(jìn)行?；磻?yīng)，得到帕瑞昔布鈉中間體ⅱ的具體工藝為：
1)將帕瑞昔布鈉中間體i利用四氫呋喃、4-二甲氨基吡啶、丙酸酐和三乙胺進(jìn)行?；磻?yīng)；
2)在帕瑞昔布鈉中間體i酰化反應(yīng)后，進(jìn)行抽濾，再利用無水乙醇洗滌，干燥后即得帕瑞昔布鈉中間體ⅱ。
在步驟(3)中，將帕瑞昔布鈉中間體ⅱ進(jìn)行成鹽反應(yīng)，制得帕瑞昔布鈉粗品的具體工藝為：將帕瑞昔布鈉中間體ⅱ利用無水乙醇、30％甲醇鈉的甲醇溶液進(jìn)行成鹽反應(yīng)，然后在10-20℃下析晶1-2小時(shí)，過濾得到帕瑞昔布鈉粗品。
在步驟(4)中，帕瑞昔布鈉粗品的脫色精制工序具體為：
1)將帕瑞昔布鈉粗品無水乙醇溶解，經(jīng)活性炭脫色后在10-20℃下析晶3小時(shí)后過濾；
2)將過濾后的晶體利用無水乙醇洗滌，145-155℃下真空干燥4-6小時(shí)，得到高穩(wěn)定性的帕瑞昔布鈉。
其中，所述5-甲基-3,4-二苯基異惡唑、氯磺酸、二氯甲烷、乙酸乙酯、純化水和氨水的重量比為，1.5：5.87：42.8：22.5：49：6.75。
所述帕瑞昔布鈉中間體ⅰ、丙酸酐、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、四氫呋喃和無水乙醇的重量比為，10：8.27：1.83：3.76：90.9：3。
所述帕瑞昔布鈉中間體ⅱ、30％甲醇鈉甲醇溶液和無水乙醇的重量比為，10：7.33：64.3。
所述帕瑞昔布鈉粗品、無水乙醇和活性炭的重量比為，1：9：0.1。
以上所述的具體實(shí)施方式，對(duì)本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和有益效果進(jìn)行了進(jìn)一步詳細(xì)說明，所應(yīng)理解的是，以上所述僅為本發(fā)明的具體實(shí)施方式而已，并不用于限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所做的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。