本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型制備方法，特別涉及2-(2,6-二氟芐基)吡咯烷的一種制備方法。
技術(shù)背景
化合物2-(2,6-二氟芐基)吡咯烷，結(jié)構(gòu)式為：
本化合物2-(2,6-二氟芐基)吡咯烷及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。目前2-(2,6-二氟芐基)吡咯烷的合成較為困難。因此，需要開發(fā)一個(gè)原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率合適的合成方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明公開了一種制備2-(2,6-二氟芐基)吡咯烷的方法，以2-(2,6-二氟苯基)乙酸為起始原料，經(jīng)過酯化、偶聯(lián)、開環(huán)、閉環(huán)、還原得到目標(biāo)產(chǎn)物6，合成步驟如下：
(1)以2-(2,6-二氟苯基)乙酸為起始原料，經(jīng)過酯化反應(yīng)得到2；
(2)把2與2-乙基丁脒進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，得到3；
(3)把3進(jìn)行還原反應(yīng)得到4；
(4)把4進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)得到5，
(5)把5進(jìn)行還原反應(yīng)得到目標(biāo)化合物6，
在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的酯化反應(yīng)制備化合物2所用的催化劑選自對(duì)甲基苯磺酸；所述的偶聯(lián)反應(yīng)制備化合物3所用的堿選自碳酸鉀；所述的開環(huán)反應(yīng)制備化合物4所用的所用的還原劑選自硼烷；所述的閉環(huán)反應(yīng)制備化合物5所用的堿選自氫氧化鈉；所述的還原反應(yīng)制備化合物6所用的還原劑選自硼氫化鈉。
在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的酯化反應(yīng)制備化合物2所用的溶劑選自甲醇；所述的偶聯(lián)反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選自鄰二甲苯；所述的開環(huán)反應(yīng)制備化合物4所用的溶劑選自乙醇；所述的閉環(huán)反應(yīng)制備化合物5所用的溶劑選自甲苯；所述的還原反應(yīng)制備化合物6所用的溶劑選自甲醇。
在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的酯化反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng)溫度是室溫；所述的偶聯(lián)反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的開環(huán)反應(yīng)制備化合物4所用的溫度是室溫；所述的閉環(huán)反應(yīng)制備化合物5所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的還原反應(yīng)制備化合物6所用的溫度是室溫。
本發(fā)明涉及一種2-(2,6-二氟芐基)吡咯烷的制備方法，目前沒有其他相關(guān)專利文獻(xiàn)報(bào)道。
下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
(1)2-(2,6-二氟苯基)乙酸甲酯的合成
把20g2-(2,6-二氟苯基)乙酸加入到400ml甲醇中，加入2g甲基苯磺酸，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，濃縮，加入水和乙酸乙酯萃取，分液、干燥、濃縮，剩余物上柱分離得到22g2-(2,6-二氟苯基)乙酸甲酯。
(2)3-(2-(2,6-二氟苯基)乙?；?吡咯烷-2-酮的合成
把20g2-(2,6-二氟苯基)乙酸甲酯加入到320ml鄰二甲苯中，再加入14g2-乙基丁脒，加入9g碳酸鉀，加熱回流過夜，冷卻至室溫，濃縮，再加入水和二氯甲烷，萃取分液，收集有機(jī)相，分液、干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得15g3-(2-(2,6-二氟苯基)乙?；?吡咯烷-2-酮。
(3)5-氨基-1-(2,6-二氟苯基)戊-2-酮的合成
把14g3-(2-(2,6-二氟苯基)乙?；?吡咯烷-2-酮入到120ml乙醇中，緩慢加入30ml硼烷-四氫呋喃溶液，攪拌4小時(shí)，濃縮，得到11g5-氨基-1-(2,6-二氟苯基)戊-2-酮的粗品。
(4)5-(2,6-二氟芐基)-3,4-二氫-2h-吡咯的合成
把10g5-氨基-1-(2,6-二氟苯基)戊-2-酮的粗品加入到100ml甲苯中，加入3g氫氧化鈉，回流24小時(shí)，降至室溫，過濾，濾液濃縮，剩余物上硅膠柱分離得到5.1g5-(2,6-二氟芐基)-3,4-二氫-2h-吡咯。
(5)2-(2,6-二氟芐基)吡咯烷的合成
把5g5-(2,6-二氟芐基)-3,4-二氫-2h-吡咯加入到100ml甲醇中，緩慢加入2.3g硼氫化鈉，室溫?cái)嚢?小時(shí)，加入飽和氯化銨，再加入乙酸乙酯進(jìn)行萃取，分液，干燥，濃縮，剩余物上硅膠柱分離得到4.1g2-(2,6-二氟芐基)吡咯烷。