本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及一種egfr抑制劑的藥用鹽及其晶型、制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：對于晚期非小細(xì)胞肺癌(nsclc)患者而言，針對表皮生長因子受體(egfr)和間變性淋巴瘤激酶(alk)突變的靶向治療是現(xiàn)今的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。然而，這些藥物的藥效維持時(shí)間一般是很短暫的，9～11個(gè)月便會產(chǎn)生耐藥，其原因在于癌細(xì)胞能夠通過突變和改變生長方式來逃避egfr或alk抑制劑的治療活性。有報(bào)道稱，對于亞洲晚期非小細(xì)胞肺癌患者而言，50％的抗egfr治療獲得性耐藥是由t790m突變引起的。為了克服t790m突變引起的相關(guān)耐藥性，一些不可逆的atp競爭性抑制劑(如hmpl-813、ci-1033、hki-272、hs-10182等)已經(jīng)進(jìn)入臨床研究階段。不可逆抑制劑的結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)可發(fā)生邁克爾(michael)加成反應(yīng)的受體片段，其能夠和受體結(jié)合位點(diǎn)的一個(gè)保守氨基酸殘基(cys797)中的巰基(sh)生成共價(jià)鍵。這種抑制劑與egfr之間通過不可逆的共價(jià)鍵結(jié)合的能力通常比可逆性抑制劑與egfr之間的結(jié)合能力強(qiáng)(參見journalofmedicinalchemistry,2009,52:1231-1236)。盡管如此，上述不可逆抑制劑的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這些抑制劑仍然存在一定的局限性，如由于脫靶效應(yīng)導(dǎo)致的毒性作用、由于低選擇性導(dǎo)致的副作用、無法實(shí)現(xiàn)患者體內(nèi)足夠的藥物濃度。因此，開發(fā)新型的不可逆egfr抑制劑具有重大的臨床意義和應(yīng)用前景。阿斯利康公司(astrazeneca)研發(fā)上市的azd9291是首個(gè)第三代口服、不可逆的選擇性egfr突變抑制劑，可用于激活型和抗性突變型egfr，也就是說，azd9291可使由t790m突變引起的耐藥性無效。azd9291對已有表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(egfr-tki)有抗性和t790m突變的nsclc患者有較佳的治療效果。中國發(fā)明專利申請cn103702990a公開了azd9291的化合物結(jié)構(gòu)，該申請還公開了azd9291及其藥用形式甲磺酸鹽的多晶型。由于第三代egfr抑制劑療效獨(dú)特且目前上市的產(chǎn)品只有azd9291，因此新藥競爭十分激烈。中國發(fā)明專利申請cn106132957a公開了一系列2-芳胺基吡啶、嘧啶或三嗪衍生物，并進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征。另外，該申請還對上述化合物進(jìn)行了細(xì)胞水平的活性測試，結(jié)果顯示這些化合物具有高egfr抑制活性，同時(shí)對野生型egfr具有相對較低的抑制活性，因而可以開發(fā)成為新的抗腫瘤藥物。但是，上述申請缺乏對原料藥的藥用形式(如鹽基晶型)方面的研究及保護(hù)，需要進(jìn)一步開發(fā)完善。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：發(fā)明要解決的問題為了探究egfr抑制劑原料藥的具體藥用形式與其理化性質(zhì)之間的關(guān)系，進(jìn)而開發(fā)出更加適合成藥的egfr抑制劑的特定藥用形式，本發(fā)明提供了一種egfr抑制劑的藥用鹽及其晶型、制備方法和應(yīng)用。用于解決問題的方案本發(fā)明提供一種egfr抑制劑的藥用鹽，其為egfr抑制劑和酸形成的鹽，所述egfr抑制劑具有如式i所示的結(jié)構(gòu)，所述酸為甲磺酸、對甲苯磺酸、磷酸、氯化氫或檸檬酸。所述的egfr抑制劑的藥用鹽，其甲磺酸鹽具有晶型a，所述晶型a的x射線粉末衍射圖在2θ值為6.8°±0.2°、14.0°±0.2°、21.6°±0.2°處具有特征峰。進(jìn)一步地，所述晶型a的x射線粉末衍射圖在2θ值為13.5°±0.2°、15.6°±0.2°、18.1°±0.2°、24.0°±0.2°的至少一處具有特征峰。進(jìn)一步地，所述晶型a的x射線粉末衍射圖在2θ值為5.8°±0.2°、11.5°±0.2°、12.0°±0.2°、14.8°±0.2°、17.2°±0.2°、17.5°±0.2°、18.6°±0.2°、19.0°±0.2°、22.2°±0.2°、24.6°±0.2°、27.2°±0.2°、27.7°±0.2°的至少一處具有特征峰。所述的egfr抑制劑的藥用鹽，其對甲苯磺酸鹽具有晶型b，所述晶型b的x射線粉末衍射圖在2θ值為10.6°±0.2°、15.1°±0.2°、18.1°±0.2°、22.4°±0.2°、24.8°±0.2°處具有特征峰。進(jìn)一步地，所述晶型b的x射線粉末衍射圖在2θ值為7.8°±0.2°、10.2°±0.2°、12.9°±0.2°、18.7°±0.2°、21.0°±0.2°、21.4°±0.2°、23.7°±0.2°的至少一處具有特征峰。進(jìn)一步地，所述晶型b的x射線粉末衍射圖在2θ值為11.2°±0.2°、11.7°±0.2°、14.2°±0.2°、16.1°±0.2°、16.5°±0.2°、19.7°±0.2°、23.2°±0.2°、24.3°±0.2°、26.9°±0.2°、28.0°±0.2°、29.5°±0.2°的至少一處具有特征峰。所述的egfr抑制劑的藥用鹽，其磷酸鹽具有晶型c，所述晶型c的x射線粉末衍射圖在2θ值為14.1°±0.2°、16.0°±0.2°、25.3°±0.2°處具有特征峰。進(jìn)一步地，所述晶型c的x射線粉末衍射圖在2θ值為8.9°±0.2°、19.9°±0.2°、22.7°±0.2°的至少一處具有特征峰。進(jìn)一步地，所述晶型c的x射線粉末衍射圖在2θ值為11.2°±0.2°、11.9°±0.2°、12.6°±0.2°、16.8°±0.2°、17.8°±0.2°、20.5°±0.2°、21.4°±0.2°、22.1°±0.2°、23.2°±0.2°、23.8°±0.2°、24.5°±0.2°、26.0°±0.2°、28.2°±0.2°的至少一處具有特征峰。所述的egfr抑制劑的藥用鹽，其鹽酸鹽具有晶型d，所述晶型d的x射線粉末衍射圖在2θ值為7.8°±0.2°、9.8°±0.2°、16.2°±0.2°、21.3°±0.2°、26.3°±0.2°、27.6°±0.2°處具有特征峰。進(jìn)一步地，所述晶型d的x射線粉末衍射圖在2θ值為16.0°±0.2°、17.1°±0.2°、18.2°±0.2°、21.9°±0.2°、22.5°±0.2°、24.6°±0.2°、25.8°±0.2°的至少一處具有特征峰。進(jìn)一步地，所述晶型d的x射線粉末衍射圖在2θ值為13.8°±0.2°、14.5°±0.2°、15.5°±0.2°、16.7°±0.2°、20.5°±0.2°、23.5°±0.2°的至少一處具有特征峰。所述的egfr抑制劑的藥用鹽，其檸檬酸鹽具有晶型e，所述晶型e的x射線粉末衍射圖在2θ值為5.4°±0.2°、12.0°±0.2°、21.2°±0.2°處具有特征峰。進(jìn)一步地，所述晶型e的x射線粉末衍射圖在2θ值為10.8°±0.2°、17.5°±0.2°、24.9°±0.2°、25.4°±0.2°的至少一處具有特征峰。進(jìn)一步地，所述晶型e的x射線粉末衍射圖在2θ值為9.0°±0.2°、12.4°±0.2°、13.3°±0.2°、16.0°±0.2°、20.4°±0.2°的至少一處具有特征峰。所述的egfr抑制劑的藥用鹽，為無定型磷酸鹽，具有圖7所示的x射線粉末衍射圖譜特征峰。本發(fā)明還提供所述egfr抑制劑的藥用鹽的晶型的制備方法，其包括，將所述egfr抑制劑和所述酸在醇類溶劑或水中形成鹽；添加酮類溶劑析晶，得到所述egfr抑制劑藥用鹽的晶型。優(yōu)選地，所述醇類溶劑的碳原子數(shù)為1～6，所述酮類溶劑的碳原子數(shù)為3～6。本發(fā)明還提供所述egfr抑制劑的藥用鹽在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用，優(yōu)選在制備治療非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明還提供一種無定型的egfr抑制劑磷酸鹽，其為式i所示egfr抑制劑和磷酸形成的鹽，具有圖7所示的x射線粉末衍射圖譜特征峰；以及，所述的無定型的egfr抑制劑磷酸鹽在制備治療癌癥藥物中的應(yīng)用，優(yōu)選在制備治療非小細(xì)胞肺癌藥物中的應(yīng)用。發(fā)明的效果本發(fā)明提供了egfr抑制劑(n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺)的甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽或檸檬酸鹽，基于特殊的晶型，這些藥用鹽比相應(yīng)的游離堿的溶解性和穩(wěn)定性更高，更適合于藥物開發(fā)，滿足生物利用度和藥效要求。另外，與egfr抑制劑的游離堿形式相比，本發(fā)明提供的egfr抑制劑藥用鹽(甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽)為沙狀或顆粒狀，更加便于后續(xù)制劑的加工操作。附圖說明圖1為以晶型a形式存在的egfr抑制劑甲磺酸鹽的xrpd圖；圖2為以晶型a形式存在的egfr抑制劑甲磺酸鹽的dsc圖；圖3為以晶型b形式存在的egfr抑制劑對甲苯磺酸鹽的xrpd圖；圖4為以晶型b形式存在的egfr抑制劑對甲苯磺酸鹽的dsc圖；圖5為以晶型c形式存在的egfr抑制劑磷酸鹽的xrpd圖；圖6為以晶型c形式存在的egfr抑制劑磷酸鹽的dsc圖；圖7為以無定型形式存在的egfr抑制劑磷酸鹽的xrpd圖；圖8為以晶型d形式存在的egfr抑制劑鹽酸鹽的xrpd圖；圖9為以晶型d形式存在的egfr抑制劑鹽酸鹽的dsc圖；圖10為以晶型e形式存在的egfr抑制劑檸檬酸鹽的xrpd圖；圖11為以晶型e形式存在的egfr抑制劑檸檬酸鹽的dsc圖；圖12為以晶型a形式存在的egfr抑制劑甲磺酸鹽的穩(wěn)定性測試結(jié)果(xrpd對比圖)，其中從下至上依次為樣品于起始時(shí)間測定的xrpd圖、樣品于40℃/75％rh條件下放置1個(gè)月后測定的xrpd圖；圖13為以晶型b形式存在的egfr抑制劑對甲苯磺酸鹽的穩(wěn)定性測試結(jié)果(xrpd對比圖)，其中從下至上依次為樣品于起始時(shí)間測定的xrpd圖、樣品于40℃/75％rh條件下放置1個(gè)月后測定的xrpd圖；圖14為以晶型c形式存在的egfr抑制劑磷酸鹽的穩(wěn)定性測試結(jié)果(xrpd對比圖)，其中從下至上依次為樣品于起始時(shí)間測定的xrpd圖、樣品于40℃/75％rh條件下放置1個(gè)月后測定的xrpd圖；圖15為以無定型形式存在的egfr抑制劑磷酸鹽的穩(wěn)定性測試結(jié)果(xrpd對比圖)，其中從下至上依次為樣品于起始時(shí)間測定的xrpd圖、樣品于40℃/75％rh條件下放置1個(gè)月后測定的xrpd圖；圖16為以晶型d形式存在的egfr抑制劑鹽酸鹽的穩(wěn)定性測試結(jié)果(xrpd對比圖)，其中從下至上依次為樣品于起始時(shí)間測定的xrpd圖、樣品于40℃/75％rh條件下放置1個(gè)月后測定的xrpd圖；圖17為以晶型e形式存在的egfr抑制劑檸檬酸鹽的穩(wěn)定性測試結(jié)果(xrpd對比圖)，其中從下至上依次為樣品于起始時(shí)間測定的xrpd圖、樣品于40℃/75％rh條件下放置1個(gè)月后測定的xrpd圖；圖18為以游離堿形式存在的egfr抑制劑的1h-nmr圖；圖19為以游離堿形式存在的egfr抑制劑的質(zhì)譜圖；圖20為以晶型a形式存在的egfr抑制劑甲磺酸鹽的1h-nmr圖；圖21為以晶型b形式存在的egfr抑制劑對甲苯磺酸鹽的1h-nmr圖；圖22為以晶型c形式存在的egfr抑制劑磷酸鹽的1h-nmr圖；圖23為以晶型d形式存在的egfr抑制劑鹽酸鹽的1h-nmr圖；圖24為以晶型e形式存在的egfr抑制劑檸檬酸鹽的1h-nmr圖。具體實(shí)施方式本發(fā)明提供一種egfr抑制劑的藥用鹽，所述egfr抑制劑的結(jié)構(gòu)式如式i所示(化學(xué)名稱：n-(2-((2-(二甲氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基-1h-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺)：所述藥用鹽包括甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽或檸檬酸鹽。如無特殊說明，本發(fā)明中的egfr抑制劑均指代上述化合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供所述egfr抑制劑的藥用鹽的晶型。當(dāng)所述藥用鹽為甲磺酸鹽時(shí)，所述晶型為晶型a，在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，其x射線粉末衍射圖在2θ值為5.8°±0.2°、6.8°±0.2°、11.5°±0.2°、12.0°±0.2°、13.5°±0.2°、14.0°±0.2°、14.8°±0.2°、15.6°±0.2°、17.2°±0.2°、17.5°±0.2°、18.1°±0.2°、18.6°±0.2°、19.0°±0.2°、21.6°±0.2°、22.2°±0.2°、24.0°±0.2°、24.6°±0.2°、27.2°±0.2°、27.7°±0.2°處具有特征峰；進(jìn)一步地，所述晶型a的x射線粉末衍射圖基本上與圖1一致；更進(jìn)一步地，在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，所述晶型a的差示掃描量熱分析圖基本上與圖2一致。當(dāng)所述藥用鹽為對甲苯磺酸鹽時(shí)，所述晶型為晶型b，在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，其x射線粉末衍射圖在2θ值為7.8°±0.2°、10.2°±0.2°、10.6°±0.2°、11.2°±0.2°、11.7°±0.2°、12.9°±0.2°、14.2°±0.2°、15.1°±0.2°、16.1°±0.2°、16.5°±0.2°、18.1°±0.2°、18.7°±0.2°、19.7°±0.2°、21.0°±0.2°、21.4°±0.2°、22.4°±0.2°、23.2°±0.2°、23.7°±0.2°、24.3°±0.2°、24.8°±0.2°、26.9°±0.2°、28.0°±0.2°、29.5°±0.2°處具有特征峰；進(jìn)一步地，所述晶型b的x射線粉末衍射圖基本上與圖3一致；更進(jìn)一步地，所述晶型b的差示掃描量熱分析圖基本上與圖4一致。當(dāng)所述藥用鹽為磷酸鹽時(shí)，所述晶型為晶型c，在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，其x射線粉末衍射圖在2θ值為8.9°±0.2°、11.2°±0.2°、11.9°±0.2°、12.6°±0.2°、14.1°±0.2°、16.0°±0.2°、16.8°±0.2°、17.8°±0.2°、19.9°±0.2°、20.5°±0.2°、21.4°±0.2°、22.1°±0.2°、22.7°±0.2°、23.2°±0.2°、23.8°±0.2°、24.5°±0.2°、25.3°±0.2°、26.0°±0.2°、28.2°±0.2°處具有特征峰；進(jìn)一步地，所述晶型c的x射線粉末衍射圖基本上與圖5一致；更進(jìn)一步地，所述晶型c的差示掃描量熱分析圖基本上與圖6一致。當(dāng)所述藥用鹽為鹽酸鹽時(shí)，所述晶型為晶型d，在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，其x射線粉末衍射圖在2θ值為7.8°±0.2°、9.8°±0.2°、13.8°±0.2°、14.5°±0.2°、15.5°±0.2°、16.0°±0.2°、16.2°±0.2°、16.7°±0.2°、17.1°±0.2°、18.2°±0.2°、20.5°±0.2°、21.3°±0.2°、21.9°±0.2°、22.5°±0.2°、23.5°±0.2°、24.6°±0.2°、25.8°±0.2°、26.3°±0.2°、27.6°±0.2°處具有特征峰；進(jìn)一步地，所述晶型d的x射線粉末衍射圖基本上與圖8一致；更進(jìn)一步地，所述晶型d的差示掃描量熱分析圖基本上與圖9一致。當(dāng)所述藥用鹽為檸檬酸鹽時(shí)，所述晶型為晶型e，其x射線粉末衍射圖在2θ值為5.4°±0.2°、9.0°±0.2°、10.8°±0.2°、12.0°±0.2°、12.4°±0.2°、13.3°±0.2°、16.0°±0.2°、17.5°±0.2°、20.4°±0.2°、21.2°±0.2°、24.9°±0.2°、25.4°±0.2°處具有特征峰；進(jìn)一步地，所述晶型e的x射線粉末衍射圖基本上與圖10一致；更進(jìn)一步地，所述晶型e的差示掃描量熱分析圖基本上與圖11一致。所述egfr抑制劑藥用鹽的晶型的制備方法包括：將以游離堿形式存在的egfr抑制劑和酸在醇類溶劑或水中形成鹽，然后添加(優(yōu)選滴加)酮類溶劑析晶，得到所述egfr抑制劑藥用鹽的晶型。以游離堿形式存在的egfr抑制劑和酸優(yōu)選以等摩爾形成鹽。優(yōu)選地，所述醇類溶劑的碳原子數(shù)為1～6；更優(yōu)選地，所述醇類溶劑為甲醇或乙醇。優(yōu)選地，在上述制備方法中，所述醇類溶劑與所述egfr抑制劑的用量比為2～5ml:1g，優(yōu)選3ml:1g。優(yōu)選地，在上述制備方法中，所述酮類溶劑的碳原子數(shù)為3～6；更優(yōu)選地，所述酮類溶劑為丙酮。優(yōu)選地，在上述制備方法中，所述酮類溶劑與所述egfr抑制劑的用量比為10～30ml:1g，優(yōu)選20ml:1g。所述egfr抑制劑磷酸鹽(無定型)的制備方法，包括：將以游離堿形式存在的egfr抑制劑與磷酸成鹽，然后添加酮類溶劑，析出固體。以游離堿形式存在的egfr抑制劑和磷酸優(yōu)選以等摩爾形成鹽。優(yōu)選地，在上述制備方法中，所述酮類溶劑的碳原子數(shù)為3～6；更優(yōu)選地，所述酮類溶劑為丙酮。在本發(fā)明的具體實(shí)施方式中，以下將結(jié)合附圖和具體的實(shí)施例來進(jìn)一步闡述本發(fā)明的技術(shù)方案。應(yīng)當(dāng)理解的是，下列實(shí)施例僅用于解釋和說明本發(fā)明，而并不用于限定本發(fā)明的保護(hù)范圍。本發(fā)明中涉及的英文縮寫具有如下含義：xrpd：x射線粉末衍射；dsc：差示掃描量熱分析；1h-nmr：核磁共振氫譜；lc-ms：液質(zhì)聯(lián)用。下列實(shí)施例中使用的egfr抑制劑為自制，純度為99.7％，表觀性狀為淡黃色顆粒狀固體，制備方法參見中國發(fā)明專利申請cn106132957a，結(jié)構(gòu)確認(rèn)數(shù)據(jù)如下：1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.30(1h,s),9.67(1h,s),9.32(1h,s),8.56～8.54(1h,dd),8.47～8.46(1h,d),8.25～8.24(1h,d),8.05～8.03(1h,d),7.73(1h,s),7.32～7.29(1h,dd),7.08(1h,s),6.53～6.38(2h,m),5.87～5.84(1h,dd),4.02(3h,s),3.93(3h,s),2.92～2.89(2h,t),2.72(3h,s),2.30(2h,s),2.24(6h,s)(如圖18所示)；esi-ms:m/z501.2[m+h]+,251.2[m+2h]2+(如圖19所示)。實(shí)施例1：egfr抑制劑甲磺酸鹽(晶型a)。室溫下，稱取以游離堿形式存在的egfr抑制劑(12.0g，24mmol)，放于500ml單口瓶中，加入36ml乙醇。加入甲磺酸(2.32g，24mmol)，于40～50℃攪拌溶解。然后滴加240ml丙酮，于0～5℃攪拌，析出灰色固體。抽濾，濾餅用少量丙酮淋洗，使用真空干燥箱于60℃烘干，得到淺棕色固體(10.1g，純度99.0％，水分0.97％，熔點(diǎn)150.5～152.8℃)。上述產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)如下：1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.47(1h,s),9.39(1h,s),9.30(1h,s),9.15(1h,s),8.62(1h,s),8.56～8.55(1h,d),8.48～8.47(1h,d),8.25～8.24(1h,d),8.06～8.04(1h,d),7.76(1h,s),7.33～7.30(1h,m),7.06(1h,s),6.83～6.79(1h,dd),6.46～6.41(1h,d),5.89～5.86(1h,d),4.00(3h,s),3.95(3h,s),3.27(4h,m),2.84(6h,s),2.64(3h,s),2.29(3h,s)(如圖20所示)；esi-ms:m/z501.2[m+h]+,251.2[m+2h]2+。經(jīng)檢測，本實(shí)施例得到的固體為egfr抑制劑甲磺酸鹽，其晶型命名為晶型a，該晶型的xrpd數(shù)據(jù)如表1所示，xrpd圖如圖1所示，dsc圖如圖2所示。表1.egfr抑制劑甲磺酸鹽(晶型a)的xrpd數(shù)據(jù)實(shí)施例2：egfr抑制劑對甲苯磺酸鹽(晶型b)。室溫下，稱取以游離堿形式存在的egfr抑制劑(9.0g，18mmol)，放于500ml單口瓶中，加入27ml乙醇。加入一水合對甲苯磺酸(4.56g，18mmol)，于40～50℃攪拌溶解。然后滴加240ml丙酮，析出灰色固體。抽濾，濾餅用少量丙酮淋洗，烘干，得到淺褐色固體(10.1g，純度98.7％，水分0.57％，熔點(diǎn)240.1～243.2℃)。上述產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)如下：1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ9.47(1h,s),9.37(1h,s),9.24(1h,s),9.14(1h,s),8.56～8.55(1h,d),8.48～8.47(1h,d),8.24～8.23(1h,d),8.07～8.05(1h,d),7.77(1h,s),7.50～7.49(2h,d),7.30～7.29(1h,m),7.06(1h,s),6.80～6.76(1h,dd),6.45～6.41(1h,d),5.88～5.86(1h,d),4.00(3h,s),3.95(3h,s),3.27(4h,m),2.84(3h,s),2.64(3h,s),2.29(3h,s)(如圖21所示)；esi-ms:m/z501.2[m+h]+,251.2[m+2h]2+。經(jīng)檢測，本實(shí)施例得到的固體為egfr抑制劑對甲苯磺酸鹽，其晶型命名為晶型b，該晶型的xrpd數(shù)據(jù)如表2所示，xrpd圖如圖3所示，dsc圖如圖4所示。表2.egfr抑制劑對甲苯磺酸鹽(晶型b)的xrpd數(shù)據(jù)實(shí)施例3：egfr抑制劑磷酸鹽(晶型c)。室溫下，稱取以游離堿形式存在的egfr抑制劑(3.0g，6mmol)，放于250ml單口瓶中，加入9ml乙醇。加入85wt％的磷酸水溶液(0.69g，以磷酸計(jì)為6mmol)，攪拌2小時(shí)溶解。然后滴加60ml丙酮，析出灰色固體。抽濾，濾餅用少量丙酮淋洗，烘干，得到褐色固體(3.5g，純度97.9％，水分1.07％，熔點(diǎn)182.5～184.8℃)。上述產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)如下：1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.11(1h,s),9.60(1h,s),9.27(1h,s),8.56～8.54(1h,d),8.47～8.46(1h,d),8.24～8.23(1h,d),8.05～8.03(1h,d),7.73(1h,s),7.32～7.29(1h,m),7.06(1h,s),6.69～6.64(1h,dd),6.42～6.38(1h,d),5.85～5.82(1h,dd),4.02(3h,s),3.94(3h,s),3.04～3.01(2h,m),2.69(3h,s),2.64(2h,s),2.42(6h,s)(如圖22所示)；esi-ms:m/z501.2[m+h]+,251.2[m+2h]2+。經(jīng)檢測，本實(shí)施例得到的固體為egfr抑制劑磷酸鹽，其晶型命名為晶型c，該晶型的xrpd數(shù)據(jù)如表3所示，xrpd圖如圖5所示，dsc圖如圖6所示。表3.egfr抑制劑磷酸鹽(晶型c)的xrpd數(shù)據(jù)實(shí)施例4：egfr抑制劑磷酸鹽(無定型)。室溫下，稱取以游離堿形式存在的egfr抑制劑(9.0g，18mmol)，放于500ml單口瓶中，加入85wt％的磷酸水溶液(2.08g，以磷酸計(jì)為18mmol)，于40～50℃攪拌溶解。然后滴加180ml丙酮，析出灰色固體。抽濾，濾餅用少量丙酮淋洗，烘干，得到淺灰色固體(11.0g，純度98.5％)。上述產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)如下：esi-ms:m/z501.2[m+h]+,251.2[m+2h]2+。經(jīng)檢測，本實(shí)施例得到的固體為egfr抑制劑磷酸鹽的無定型粉末，其xrpd圖如圖7所示。實(shí)施例5：egfr抑制劑鹽酸鹽(晶型d)。室溫下，稱取以游離堿形式存在的egfr抑制劑(15.0g，30mmol)，放于500ml單口瓶中，加入濃鹽酸(2.5ml，以氯化氫計(jì)為30mmol)的乙醇(45ml)溶液，于40～50℃攪拌溶解。然后滴加360ml丙酮，析出灰色固體。抽濾，濾餅用少量丙酮淋洗，烘干，得到褐色固體(15g，純度99.2％，水分0.77％，熔點(diǎn)250.5℃～152.8℃)。上述產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)如下：1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ10.55(1h,s),9.76(1h,s),9.46(1h,s),9.17(1h,s),8.56～8.55(1h,d),8.47～8.46(1h,d),8.23(1h,s),8.06(1h,s),7.77(1h,s),7.35～7.28(2h,d),7.01(1h,s),6.62～6.38(1h,dd),5.82～5.79(1h,d),4.00(3h,s),3.95(3h,s),3.28(4h,s),2.76～2.75(6h,s),2.61(3h,s)(如圖23所示)；esi-ms:m/z501.2[m+h]+,251.2[m+2h]2+。經(jīng)檢測，本實(shí)施例得到的固體為egfr抑制劑鹽酸鹽，其晶型命名為晶型d，該晶型的xrpd數(shù)據(jù)如表4所示，xrpd圖如圖8所示，dsc圖如圖9所示。表4.egfr抑制劑鹽酸鹽(晶型d)的xrpd數(shù)據(jù)實(shí)施例6：egfr抑制劑檸檬酸鹽(晶型e)。室溫下，稱取以游離堿形式存在的egfr抑制劑(10.0g，20mmol)，放于500ml單口瓶中，加入30ml乙醇。加入一水合檸檬酸(4.2g，20mmol)，于40～50℃攪拌溶解。然后滴加200ml丙酮，析出灰色固體。抽濾，濾餅用少量丙酮淋洗，烘干，得到淺灰色固體(11.3g，純度98.9％，水分0.97％，熔點(diǎn)193.1～195.6℃)。上述產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)確證數(shù)據(jù)如下：1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ11.5～10.5(4h,s),9.68(1h,s),9.54(1h,s),9.20(1h,s),8.56～8.55(1h,d),8.48～8.47(1h,d),8.24～8.23(1h,d),7.75(1h,s),7.32～7.30(1h,d),7.07(1h,s),6.69～6.67(1h,dd),6.44～6.40(1h,d),5.89～5.86(1h,d),4.01(3h,s),3.95(3h,s),3.13(3h,m),2.95(2h,s),2.64～2.59(10h,s),2.57(2h,s)(如圖24所示)；esi-ms:m/z501.2[m+h]+,251.2[m+2h]2+。經(jīng)檢測，本實(shí)施例得到的固體為egfr抑制劑檸檬酸鹽，其晶型命名為晶型e，該晶型的xrpd數(shù)據(jù)如表5所示，xrpd圖如圖10所示，dsc圖如圖11所示。表5.egfr抑制劑檸檬酸鹽(晶型e)的xrpd數(shù)據(jù)序號2θd間隔強(qiáng)度(％)15.4016.37100.0027.6911.502.0439.009.8216.27410.808.1921.34511.997.3861.71612.397.1416.17713.356.6315.06814.716.020.71915.955.5614.401016.585.359.231117.475.0824.391218.194.886.901319.284.606.081420.374.3610.151521.214.1929.451623.443.804.911724.883.5828.551825.363.5121.741926.753.334.982027.773.213.242128.923.096.732231.272.863.232333.882.652.552435.982.500.302539.512.280.632641.622.171.392743.592.080.69實(shí)施例7：晶型引濕性研究。將實(shí)施例1～3和5～6中多種以晶體形式存在的egfr抑制劑藥用鹽、實(shí)施例4中的無定型的egfr抑制劑磷酸鹽以及以游離堿形式存在的egfr抑制劑進(jìn)行引濕性對比研究，按照《中國藥典》2015版四部附錄9103方法進(jìn)行試驗(yàn)(溫度為25℃±1℃，相對濕度為80％±2％)，其結(jié)果如表6所示。表6.多種egfr抑制劑藥用鹽的引濕性研究結(jié)果表明，在25℃/rh80％條件下，本發(fā)明的六種egfr抑制劑藥用鹽的晶型中，對甲苯磺酸鹽晶型b、鹽酸鹽晶型d和無定型磷酸鹽均比以游離堿形式存在的egfr抑制劑的引濕性小，檸檬酸鹽晶型e與其相當(dāng)，而甲磺酸鹽晶型a和磷酸鹽晶型c比其大。關(guān)于引濕性特征的描述與引濕性增重的界定，參見中國藥典2015年版四部附錄9103藥物引濕性實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)原則，現(xiàn)舉例描述如下：潮解：吸收足量水分形成液體。極具引濕性：引濕增重不小于15％。有引濕性：引濕增重小于15％但不小于2％。略有引濕性：引濕增重小于2％但不小于0.2％。無或幾乎無引濕性：引濕增重小于0.2％。實(shí)施例8：晶型溶解性研究。參考中國藥典及生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)(bcs)的相關(guān)要求，對實(shí)施例1～3和5～6中多種以晶體形式存在的egfr抑制劑藥用鹽進(jìn)行分類。(a)中國藥典2015年版凡例中的溶解性相關(guān)要求：表7.中國藥典凡例中的溶解性相關(guān)要求(b)bcs中的溶解性相關(guān)要求：do＝(mo/vo)/cs；其中：do：劑量指數(shù)；mo：藥物單次最高劑量(參照奧希替尼相關(guān)劑量，暫定為80mg)；vo：藥物溶解所需要的體液體積(約250ml)；cs：藥物的飽和溶解度；若do≤1，則為高溶解性；若do>1，則為低溶解性。(c)實(shí)驗(yàn)過程及結(jié)果：以egfr抑制劑游離堿作為對照品，以峰面積對濃度進(jìn)行線性回歸，在0.025～1.5mg/ml范圍內(nèi)得到對應(yīng)的線性方程：a＝19775.0411c+2.4256，r＝1.0000。以水作為溶劑，稱取實(shí)施例1～3和5～6中制備得到的egfr抑制劑甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、鹽酸鹽及檸檬酸鹽各適量，配制成飽和溶液，分別在放置后1小時(shí)、4小時(shí)以及24小時(shí)取樣檢測，根據(jù)線性方程計(jì)算出飽和狀態(tài)時(shí)各樣品的濃度，其結(jié)果如表8所示。表8.不同egfr抑制劑藥用鹽在水中的溶解性分類結(jié)果以人工胃液作為溶劑，稱取實(shí)施例1～6中制備得到的egfr抑制劑甲磺酸鹽(晶型a)、對甲苯磺酸鹽(晶型b)、磷酸鹽(晶型c)、磷酸鹽(無定型)、鹽酸鹽(晶型c)及檸檬酸鹽(晶型e)各適量，配制成飽和溶液，分別在放置后1小時(shí)、4小時(shí)以及24小時(shí)取樣檢測，根據(jù)線性方程計(jì)算出飽和狀態(tài)時(shí)各樣品的濃度，其結(jié)果如表9所示。表9.不同egfr抑制劑藥用鹽在人工胃液中的溶解性分類結(jié)果(d)結(jié)論：本發(fā)明制備得到的egfr抑制劑甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽(晶型c)、磷酸鹽(無定型)鹽酸鹽及檸檬酸鹽這六種藥用鹽及egfr抑制劑游離堿在人工胃液中的溶解度均高于水中的溶解度，且均未發(fā)生明顯降解。另外，無論是水還是人工胃液，本發(fā)明制備得到的藥用鹽的溶解度均遠(yuǎn)高于游離堿的溶解度，成鹽后可改善游離堿溶解度低的情況。根據(jù)bcs溶解性標(biāo)準(zhǔn)，五種藥用鹽在水及人工胃液中的do值均小于1。參考中國藥典2015年版凡例中的溶解度分類，egfr抑制劑甲磺酸鹽、磷酸鹽(晶型c)、磷酸鹽(無定型)及檸檬酸鹽在水及人工胃液中的溶解度均較高。實(shí)施例11：晶型穩(wěn)定性研究。將實(shí)施例1～6中六種egfr抑制劑藥用鹽置于40℃/75％rh條件下，進(jìn)行1個(gè)月加速穩(wěn)定性研究，分別于0、1個(gè)月末各取樣一次，重點(diǎn)觀察樣品的形狀、純度和晶型的穩(wěn)定性(xrpd圖)，其結(jié)果如表10所示，甲磺酸鹽晶型a的穩(wěn)定性結(jié)果如圖12所示，對甲苯磺酸鹽晶型b的穩(wěn)定性結(jié)果如圖13所示，磷酸鹽晶型c的穩(wěn)定性結(jié)果如圖14所示，磷酸鹽無定型粉末的穩(wěn)定性結(jié)果如圖15所示，鹽酸鹽晶型d的穩(wěn)定性結(jié)果如圖16所示，檸檬酸鹽晶型e的穩(wěn)定性結(jié)果如圖17所示。表10.多種egfr抑制劑藥用鹽的穩(wěn)定性結(jié)果由實(shí)驗(yàn)結(jié)果可知，實(shí)驗(yàn)條件下放置1個(gè)月后，本發(fā)明的六種egfr抑制劑藥用鹽均很穩(wěn)定，沒有發(fā)生變化，表明具有良好的穩(wěn)定性。穩(wěn)定是指通過液相、xrpd等分析手段，既未發(fā)生降解，又未檢測到向其他晶型的轉(zhuǎn)變?；谏鲜鲆凉裥?、溶解性和穩(wěn)定性研究結(jié)果可知，本發(fā)明的egfr抑制劑藥用鹽及其特定晶型具有優(yōu)良的理化性質(zhì)，更適合于開發(fā)成藥物，滿足生物利用度和藥效等方面的要求。上述實(shí)施例僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例，并不用于限制本發(fā)明。盡管參照前述實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行了詳細(xì)說明，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，其依然可以對前述各實(shí)施例所記載的技術(shù)方案進(jìn)行修改，或者對其中的部分技術(shù)特征進(jìn)行等同替換。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。當(dāng)前第1頁12