本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，公開了一種消旋卡多曲晶體化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
：消旋卡多曲(racecadotril)是腦啡肽酶抑制劑，可選擇性、可逆性的抑制腦啡肽酶，從而保護內(nèi)源性腦啡肽免受降解，延長消化道內(nèi)源性腦啡肽的生理活性，是法國bioprojet公司于1993年開發(fā)上市的急性腹瀉癥治療藥物，商品名tiorfan，并于1997年在國際市場上上市，臨床上主要用于兒童及成人的治療急性腹瀉。化學(xué)名為[(r，s)]-n-(2-乙酰硫基甲基-1-氧代-3-苯基丙基)甘氨酸芐酯，分子式為c21h23no4s，分子量：385.48，結(jié)構(gòu)式如下：一個原料藥的不同晶型可以有不同的化學(xué)和物理特性，包括熔點、化學(xué)反應(yīng)性、表觀溶解度、溶解速率、光學(xué)和機械性質(zhì)、蒸氣壓和密度。這些特性可以直接影響原料藥和制劑的處理和/或生產(chǎn)，并且會影響制劑的穩(wěn)定性、溶解度和生物利用度。在wo2011116490a1、us5945548及cn101768095a等文獻中，記載了消旋卡多曲的合成工藝，但并未報道其晶型。cn104356036a涉及一種消旋卡多曲α晶型及其制備方法。所述的消旋卡多曲α晶型，其x射線粉末衍射圖的反射角2θ在4.2-4.3°、8.7-8.8°、13.2-13.3°、16.7-17.8°、17.7-17.8°和19.9-20.0°處顯示x射線粉末衍射峰?？ǘ嗲衔锎娣挪划敾虼娣艜r間過長時，會導(dǎo)致藥物活性成分含量降低，色澤加強，有關(guān)物質(zhì)含量升高。在某些情況下，由于生產(chǎn)工藝控制不當，導(dǎo)致藥物純度也不符合要求。現(xiàn)有技術(shù)沒有公開專門的純化方法?，F(xiàn)有技術(shù)中有些方法需用到混合溶劑，導(dǎo)致工業(yè)生產(chǎn)時無法大規(guī)?；厥绽媒Y(jié)晶溶劑，造成生產(chǎn)成本增加：如cn102093272a采用特定大小的中性氧化鋁為固定相，一定比例的乙醇和乙酸乙酯混合溶劑為流動相，保持柱溫高于室溫，可以有效率地精制和純化消旋卡多曲。又如cn103755611a公開了用醇類和烷類混合溶劑精制消旋卡多曲粗品，得到消旋卡多曲精品?，F(xiàn)有技術(shù)中還有一些方法制備的消旋卡多曲收率很低，而且得到的最終產(chǎn)物純度也較低，不適合于工業(yè)化生產(chǎn)：如cn1931837a應(yīng)用乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑重結(jié)晶純化，us5786494也公開了其制備方法；cn101768095a公開了一種消旋卡多曲的制備方法，其提到酰胺化反應(yīng)后，還包括洗滌、過濾、干燥、重結(jié)晶工序，所述重結(jié)晶溶劑為乙醇?！断ǘ嗲暮铣伞?袁哲東，王強，俞雄，張秀平《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》2006年第5期)公開了一種消旋卡多曲的合成方法，苯甲醛與丙二酸二乙酯經(jīng)縮合、還原、水解得芐基丙二酸，與多聚甲醛、二乙胺反應(yīng)得到的芐基丙烯酸再與硫代乙酸加成，最后與甘氨酸芐酯對甲苯磺酸鹽縮合得消旋卡多曲，總收率66％，其應(yīng)用乙醚重結(jié)晶純化。本申請進行了大量的試驗，發(fā)現(xiàn)上述文獻以及一般的純化分離方法例如結(jié)晶等方法難以獲得高純度高產(chǎn)率的化合物，而各種分離純化方法以及多種條件參數(shù)又存在多種多樣組合的可能性和不可預(yù)測性。因此提供一種高純度高產(chǎn)率的消旋卡多曲化合物是本領(lǐng)域技術(shù)人員需要解決的技術(shù)問題。為了進一步提高消旋卡多曲的性能，提高制劑臨床實際應(yīng)用的效果，發(fā)明人在現(xiàn)有文獻的基礎(chǔ)上，進行了大量的研究，通過大量的篩選實驗，從消旋卡多曲的固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過長期認真的研究，意外發(fā)現(xiàn)了一種卡多曲化合物的新晶體，令人驚奇地獲得了高產(chǎn)率高純度的產(chǎn)品，從而提出了本發(fā)明。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的在于提供一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的消旋卡多曲晶體化合物及其制備方法。為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為：一種消旋卡多曲晶體化合物，其特征在于，其以2θ±0.2°衍射角表示的x-射線粉末衍射圖譜在6.43°、6.89°、12.71°、15.09°、15.87°、17.70°、19.19°、19.78°、20.21°、21.04°、22.17°、29.05°、30.43°處顯示有特征衍射峰。優(yōu)選地，本發(fā)明提供的消旋卡多曲晶體化合物，使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射圖如圖1所示。本發(fā)明提供的消旋卡多曲晶體化合物，其制備方法包括如下步驟：1)將消旋卡多曲粗品溶于混合溶劑中，以220～250轉(zhuǎn)/分鐘的速度攪拌使粗品完全溶解，至溶液澄清，過濾；2)將上述得到的溶液緩慢降溫，當降至-5～5℃時向溶液中按3.0～5.0ml/min的流速加入預(yù)冷的純化水至出晶，繼續(xù)降溫至-20℃～-10℃析晶，保溫攪拌至析晶完全，養(yǎng)晶；3)抽濾，收集晶體，少量純化水洗滌，真空干燥，得白色結(jié)晶性粉末。優(yōu)選地，步驟1)中所述混合溶劑為二甲亞砜和水的混合溶劑；消旋卡多曲粗品和混合溶劑的質(zhì)量體積比為1g:21～25ml。優(yōu)選地，步驟1)中所述混合溶劑與步驟2)中所述純化水的體積比為1:2～3。優(yōu)選地，步驟2)中所述降溫的降溫幅度為每10分鐘1℃～3℃，養(yǎng)晶時間為3～5h。優(yōu)選地，步驟3)中所述的真空干燥為45～55℃下真空干燥6～10h。進一步優(yōu)選地，步驟1)中所述混合溶劑中，二甲亞砜和水的體積比為2～4:1。本發(fā)明中，所述的消旋卡多曲粗品可以為待進一步純化的消旋卡多曲固體混合物，也可以為市售原料或通過現(xiàn)有技術(shù)方法制備得到，所得的晶型結(jié)果均在誤差范圍內(nèi)，均為本發(fā)明新晶型。晶體的形成機理很復(fù)雜，一個新晶體的獲得也具有很大的偶然性，有時不同的溶劑、在不同的結(jié)晶條件下會產(chǎn)生相同的晶體結(jié)構(gòu)。某些特定晶型也并非一定會獲得更加有利的理化性質(zhì)。藥物的穩(wěn)定性、吸濕性、溶解性、生物活性、毒性等性質(zhì)會因晶型的不同而產(chǎn)生巨大的差異。本發(fā)明經(jīng)過大量的試驗篩選，通過選擇不同的溶劑溶解及不同的溶劑析晶，得到了本發(fā)明的制備方法，通過對攪拌速度、溶劑用量、溫度及養(yǎng)晶時間的控制，意外的得到了一種新的消旋卡多曲晶體化合物。經(jīng)實驗驚喜地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供的消旋卡多曲晶體化合物純度高、穩(wěn)定性好、溶解性顯著提高。本發(fā)明還公開了消旋卡多曲晶體化合物的制備方法，該制備方法簡單易操作，反應(yīng)條件溫和，適合大規(guī)模生產(chǎn)。本發(fā)明的消旋卡多曲晶體化合物制成的顆粒溶出度及穩(wěn)定性顯著提高，非常適合臨床應(yīng)用。研究表明，在x-射線粉末衍射圖譜中，由新晶型得到的衍射譜圖對于特定的晶型往往是特征性的，其中譜帶(尤其是在低角度)的相對強度可能會因為結(jié)晶條件、粒徑和其它測定條件的差異而產(chǎn)生的優(yōu)勢取向效果而變化。因此，衍射峰的相對強度對所針對的晶型并非是特征性的，判斷是否與已知的晶型相同時，更應(yīng)該注意的是峰的相對位置而不是它們的相對強度。本發(fā)明所提供的消旋卡多曲晶體化合物性狀為白色結(jié)晶性粉末，其粉末x-射線衍射圖譜與現(xiàn)有技術(shù)具有明顯不同的峰的相對位置，可見其是一種與現(xiàn)有技術(shù)不同的新晶型。下面通過對本發(fā)明提供的消旋卡多曲晶體化合物進行研究來解釋和說明本發(fā)明技術(shù)方案：1、元素分析c21h23no4s采用美國perkin-elmer公司pe2400ⅱ元素分析儀對本發(fā)明制備得到的消旋卡多曲晶體化合物進行元素分析：元素分析(％)理論值為：h(6.01)，c(65.43)，n(3.63)，o(16.60)，s(8.32)。元素分析(％)測定值為：h(6.03)，c(65.44)，n(3.61)，o(16.59)，s(8.32)；與元素分析的理論值基本相符。2、晶型檢測取本發(fā)明制備得到的消旋卡多曲晶體化合物，使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射圖如圖1所示，其以2θ±0.2衍射角表示的x-射線粉末衍射圖在6.43°、6.89°、12.71°、15.09°、15.87°、17.70°、19.19°、19.78°、20.21°、21.04°、22.17°、29.05°、30.43°處顯示有特征峰。3、差熱分析及熱重分析取本發(fā)明制備得到的消旋卡多曲晶體化合物，進行熱重分析(tg)和差熱分析(dsc)，得到的tg-dsc圖如圖2所示。4、水分分析采用卡式水分測定儀測定，本發(fā)明的消旋卡多曲晶體化合物的水含量為0.27～0.29％，證明本發(fā)明不含結(jié)晶水。5、純度檢測經(jīng)hplc純度檢測，本發(fā)明制備得到的消旋卡多曲晶體化合物的純度可達到99.97～99.99％。6、熔點檢測取本發(fā)明制備得到的消旋卡多曲晶體化合物進行檢測，熔點為96～99℃，熔融的同時分解。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點：(1)本發(fā)明所提供的消旋卡多曲晶體化合物是一種不同于現(xiàn)有技術(shù)的新的晶型；其制備方法簡單易操作，反應(yīng)條件溫和，適合大規(guī)模生產(chǎn)。(2)本發(fā)明所提供的消旋卡多曲晶體化合物很好地改善了消旋卡多曲在水中的溶解度，提高了水溶性且具有較高的穩(wěn)定性，有關(guān)物質(zhì)含量低，提高了生物利用度，有助于藥物給藥途徑的選擇設(shè)計和藥物制劑工藝參數(shù)的確定，從而提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量；制成的顆粒溶出度及穩(wěn)定性顯著提高，非常適合臨床應(yīng)用。附圖說明圖1為本發(fā)明制備的消旋卡多曲晶體化合物的x-射線粉末衍射圖譜；圖2為本發(fā)明制備的消旋卡多曲晶體化合物的tg-dsc圖。具體實施例以下用實施例對本發(fā)明的技術(shù)方案進行詳細說明，將有助于對本發(fā)明的技術(shù)方案的優(yōu)點、效果有更進一步的了解，實施例不限定本發(fā)明的保護范圍，本發(fā)明的保護范圍由權(quán)利要求來決定。實施例1、消旋卡多曲晶體化合物的制備1)將消旋卡多曲粗品100g溶于2300ml二甲亞砜和水(二甲亞砜和水的體積比為3:1)的混合溶劑中，以225轉(zhuǎn)/分鐘的速度攪拌使粗品完全溶解，至溶液澄清，過濾；2)將上述得到的溶液以每10分鐘2.5℃的速度緩慢降溫，當降至0℃時向溶液中按4.0ml/min的流速加入預(yù)冷的純化水5750ml至出晶，繼續(xù)降溫至-15℃析晶，保溫攪拌至析晶完全，養(yǎng)晶4h；3)抽濾，收集晶體，少量純化水洗滌，45℃下真空干燥9h，得白色結(jié)晶性粉末99.92g，收率99.92％，純度99.99％。所制得的白色結(jié)晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖見圖1。實施例2、消旋卡多曲晶體化合物的制備1)將消旋卡多曲粗品100g溶于2500ml二甲亞砜和水(二甲亞砜和水的體積比為4:1)的混合溶劑中，以250轉(zhuǎn)/分鐘的速度攪拌使粗品完全溶解，至溶液澄清，過濾；2)將上述得到的溶液以每10分鐘1℃的速度緩慢降溫，當降至-2℃時向溶液中按3.0ml/min的流速加入預(yù)冷的純化水5000ml至出晶，繼續(xù)降溫至-20℃析晶，保溫攪拌至析晶完全，養(yǎng)晶5h；3)抽濾，收集晶體，少量純化水洗滌，55℃下真空干燥7h，得白色結(jié)晶性粉末99.91g，收率99.91％，純度99.99％。所制得的白色結(jié)晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。實施例3、消旋卡多曲晶體化合物的制備1)將消旋卡多曲粗品100g溶于2100ml二甲亞砜和水(二甲亞砜和水的體積比為2:1)的混合溶劑中，以220轉(zhuǎn)/分鐘的速度攪拌使粗品完全溶解，至溶液澄清，過濾；2)將上述得到的溶液以每10分鐘3℃的速度緩慢降溫，當降至2℃時向溶液中按3.5ml/min的流速加入預(yù)冷的純化水4200ml至出晶，繼續(xù)降溫至-10℃析晶，保溫攪拌至析晶完全，養(yǎng)晶3h；3)抽濾，收集晶體，少量純化水洗滌，50℃下真空干燥8h，得白色結(jié)晶性粉末99.87g，收率99.87％，純度99.98％。所制得的白色結(jié)晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。實施例4、消旋卡多曲晶體化合物的制備1)將消旋卡多曲粗品100g溶于2400ml二甲亞砜和水(二甲亞砜和水的體積比為2.5:1)的混合溶劑中，以230轉(zhuǎn)/分鐘的速度攪拌使粗品完全溶解，至溶液澄清，過濾；2)將上述得到的溶液以每10分鐘2℃的速度緩慢降溫，當降至5℃時向溶液中按5.0ml/min的流速加入預(yù)冷的純化水7200ml至出晶，繼續(xù)降溫至-18℃析晶，保溫攪拌至析晶完全，養(yǎng)晶3.5h；3)抽濾，收集晶體，少量純化水洗滌，45℃下真空干燥10h，得白色結(jié)晶性粉末99.88g，收率99.88％，純度99.97％。所制得的白色結(jié)晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。實施例5、消旋卡多曲晶體化合物的制備1)將消旋卡多曲粗品100g溶于2200ml二甲亞砜和水(二甲亞砜和水的體積比為3.5:1)的混合溶劑中，以240轉(zhuǎn)/分鐘的速度攪拌使粗品完全溶解，至溶液澄清，過濾；2)將上述得到的溶液以每10分鐘1.5℃的速度緩慢降溫，當降至-5℃時向溶液中按4.5ml/min的流速加入預(yù)冷的純化水5500ml至出晶，繼續(xù)降溫至-12℃析晶，保溫攪拌至析晶完全，養(yǎng)晶4.5h；3)抽濾，收集晶體，少量純化水洗滌，55℃下真空干燥6h，得白色結(jié)晶性粉末99.89g，收率99.89％，純度99.99％。所制得的白色結(jié)晶性粉末使用cu-kα射線測量得到的x-射線粉末衍射譜圖與實施例1相似。下面通過實驗例進一步說明本發(fā)明：實驗例1：溶劑篩選試驗采用本發(fā)明的制備方法操作，具體如下：1)將消旋卡多曲粗品100g溶于溶解溶劑2500ml中，以220轉(zhuǎn)/分鐘的速度攪拌使粗品完全溶解，至溶液澄清，過濾；2)將上述得到的溶液以每10分鐘1℃的速度緩慢降溫，當降至2℃時向溶液中按5.0ml/min的流速加入預(yù)冷的析晶溶劑至出晶，繼續(xù)降溫至-10℃析晶，保溫攪拌至析晶完全，養(yǎng)晶5h；3)抽濾，收集晶體，少量析晶溶劑洗滌，45℃下真空干燥7h，得白色結(jié)晶性粉末。表1溶劑篩選實驗結(jié)果發(fā)明人在溶劑篩選過程中，對大多數(shù)有機溶劑進行了篩選，不同的組合結(jié)晶效果不同，在此僅列舉部分篩選試驗的數(shù)據(jù)。發(fā)明人在試驗過程中驚喜地發(fā)現(xiàn)在二甲亞砜中加入少量的水作為溶解溶劑，并用水作為析晶溶劑，效果相對于單用二甲亞砜或其他溶劑體系更好。然后進一步對二甲亞砜和水的混合溶劑的比例進行了篩選，發(fā)現(xiàn)當二甲亞砜和水的體積比≤1:1或≥5:1時，得到的晶體化合物在水中的溶解性還可以，但是收率和純度稍差一些。當二甲亞砜和水的體積比為2～4:1時，效果是最好的，不僅保證了在水中溶解性好，而且純度高、收率高。故最終確定選擇以二甲亞砜+水＝2～4:1為溶解溶劑，水為析晶溶劑。實驗例2：結(jié)晶試驗條件篩選1)將消旋卡多曲粗品100g溶于二甲亞砜和水的混合溶劑中，攪拌使粗品完全溶解，至溶液澄清，過濾；2)將上述得到的溶液緩慢降溫，當降至-5～5℃時向溶液中加入預(yù)冷的純化水至出晶，繼續(xù)降溫析晶，保溫攪拌至析晶完全，養(yǎng)晶；3)抽濾，收集晶體，少量析晶溶劑洗滌，真空干燥，得白色結(jié)晶性粉末。表2結(jié)晶試驗條件篩選結(jié)果表2結(jié)晶試驗條件篩選結(jié)果(續(xù)1)表2結(jié)晶試驗條件篩選結(jié)果(續(xù)2)表2結(jié)晶試驗條件篩選結(jié)果(續(xù)3)關(guān)于結(jié)晶試驗條件的篩選試驗非常復(fù)雜，在此我們只列舉其中的一部分試驗結(jié)果。從上述試驗結(jié)果可以看出，晶體的結(jié)晶過程中存在太多的變量，每一個工藝參數(shù)的變化都可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。發(fā)明人經(jīng)過大量試驗，最終確定了本發(fā)明技術(shù)方案的工藝。實驗例3：溶解度測定試驗品：本發(fā)明實施例1-5所制備的樣品；對照品1：參照專利cn104356036a實施例1消旋卡多曲α晶型。對照品2：參照專利cn102093272a實施例1制備的消旋卡多曲晶體。對照品3：參照專利cn103755611a實施例1制備的消旋卡多曲晶體。對照品4：參照專利cn1931837a實施例1-7制備的消旋卡多曲晶體。對照品5：參照專利cn101768095a實施例1制備的消旋卡多曲晶體。對照品6：參照文獻《消旋卡多曲的合成》實施例1制備的消旋卡多曲晶體。上述對照品均為經(jīng)過多次重復(fù)實驗制得的晶型，并多次進行x射線粉末衍射檢測，待晶型穩(wěn)定(檢測結(jié)果基本一致)方可作為對照品(如原專利公開了附圖，則將測定圖與之對比，基本一致方可作為對照品使用)。參照中國藥典2015年版四部凡例測定其溶解度，方法：稱取本品適量，于25℃±2℃分別加入一定水，每隔5分鐘強力振搖30秒鐘，觀察30分鐘內(nèi)的溶解情況，如無目視可見的溶質(zhì)顆粒時，即視為完全溶解。結(jié)果見表3。表3本發(fā)明的晶體化合物和對照品在水中溶解度試驗結(jié)果將上述實施例1-5溶解的水溶液樣品在25℃恒溫攪拌72小時，取樣5ml。樣品經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，棄去初濾液，取續(xù)濾液20μl測定藥物含量即為水中溶解度(mg/ml)。結(jié)果見表4：表4本發(fā)明晶型與現(xiàn)有技術(shù)晶型在水中的溶解度對比從表4可以看出，25℃下，本發(fā)明消旋卡多曲晶體化合物的在水中的溶解度與現(xiàn)有技術(shù)相比，有顯著提高，取得了意料不到的技術(shù)效果。實驗例4：穩(wěn)定性試驗通過加速試驗和長期試驗，考察本發(fā)明提供的消旋卡多曲晶體化合物的穩(wěn)定性。1、加速試驗取實施例1-5制備的樣品，于溫度40±2℃、相對濕度75±5％的條件下放置6個月，分別于0、1、2、3、6個月末取樣測定性狀、有關(guān)物質(zhì)、純度，結(jié)果見表5。表5加速試驗結(jié)果(溫度40±2℃，相對濕度75±5％)從表5看出，本發(fā)明消旋卡多曲晶體化合物在溫度40±2℃、相對濕度75±5％的條件下放置6個月，有關(guān)物質(zhì)含量沒有明顯升高，各指標均無明顯變化，說明本品穩(wěn)定性好。2、長期試驗取實施例1-5制備的樣品，于溫度25±2℃、相對濕度60±5％的條件下放置6個月，分別于0、3、6、9、12、18、24個月末取樣測定性狀、有關(guān)物質(zhì)、含量，結(jié)果見表6。表6長期試驗結(jié)果(溫度25±2℃，相對濕度60±5％)從表6看出，本發(fā)明消旋卡多曲晶體化合物在溫度25±2℃、相對濕度60±5％的條件下放置24個月穩(wěn)定，各指標均無明顯變化。說明化學(xué)穩(wěn)定性良好，適合藥物制劑的制造及長期儲存。實驗例5：顆粒劑溶出度檢測樣品1-5，取本發(fā)明實施例1-5的白色結(jié)晶性粉末，參照專利cn104224724a實施例1的處方及工藝制備消旋卡多曲顆粒劑；對照品1：取參照專利cn104356036a實施例1消旋卡多曲α晶型，參照專利cn104224724a實施例1的處方及工藝制備消旋卡多曲顆粒劑；對照品2：取參照專利cn102093272a實施例1制備的消旋卡多曲晶體，參照專利cn104224724a實施例1的處方及工藝制備消旋卡多曲顆粒劑；對照品3：取參照專利cn103755611a實施例1制備的消旋卡多曲晶體，參照專利cn104224724a實施例1的處方及工藝制備消旋卡多曲顆粒劑；對照品4：取參照專利cn1931837a實施例1-7制備的消旋卡多曲晶體，參照專利cn104224724a實施例1的處方及工藝制備消旋卡多曲顆粒劑；對照品5：取參照專利cn101768095a實施例1制備的消旋卡多曲晶體，參照專利cn104224724a實施例1的處方及工藝制備消旋卡多曲顆粒劑；對照品6：取參照文獻《消旋卡多曲的合成》實施例1制備的消旋卡多曲晶體，參照專利cn104224724a實施例1的處方及工藝制備消旋卡多曲顆粒劑；對照品7：取市售消旋卡多曲，參照專利cn104224724a實施例1的處方及工藝制備消旋卡多曲顆粒劑。取上述樣品和對照品，參考消旋卡多曲顆粒藥典標準(2015版)，照溶出度與釋放度測定法(通則0931第二法)進行溶出度檢測，結(jié)果見表7。表7溶出度檢測結(jié)果樣品溶出(％)實施例197.86實施例297.79實施例397.83實施例497.76實施例597.69對照品193.55對照品292.11對照品391.75對照品490.07對照品588.35對照品686.13對照品783.66由上述檢測結(jié)果可以看出，相對于現(xiàn)有技術(shù)制備的原料或市售原料制得的顆粒劑而言，采用本發(fā)明晶體化合物制得的顆粒劑溶出度顯著提高。當前第1頁12