本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，具體而言，涉及一種氨基磺酸酯的合成方法。

背景技術(shù)：

氨基磺酸酯(r¹oso2nr²r³)作為一種溫和的硫酸酯酶的親電抑制劑和潛在的藥物前體而受到化學(xué)家們和藥物學(xué)家們的青睞。研究方便易得、綠色經(jīng)濟的氨基磺酸酯的合成方法成為化學(xué)工作者們的研究重點。

目前，利用氨磺酰氯化合物和苯酚的縮合反應(yīng)是合成氨基磺酸酯化合物的一種通用方法，但是其底物適用范圍窄，應(yīng)用受限，而且此類方法涉及到酰氯、苯酚等危害環(huán)境的試劑，需要外加當(dāng)量的堿才能保證反應(yīng)的進行，這不免造成了大量的浪費和對環(huán)境的破壞(org.lett.2005,7,2519-2522.；j.am.chem.soc.2009,131,17748-17749.)。

2003年，beaudoin等人發(fā)明了利用甲基化的磺酸二咪唑去活化三氟甲磺酸甲酯來得到活性中間體，隨后再經(jīng)過胺的親核取代反應(yīng)來合成氨基磺酸酯化合物的方法，但是該方法操作復(fù)雜，產(chǎn)物不容易分離得到，并且該方法經(jīng)過多步反應(yīng)，原子利用率低(j.org.chem.2003,68,115-119.)。

綜上，現(xiàn)有技術(shù)中合成氨基磺酸酯化合物主要存在以下技術(shù)問題：1)通過多步反應(yīng)來合成氨基磺酸酯(r¹oso2nr²r³)，既會造成步驟的繁瑣增加操作的難度，同時也會使原子利用率降低，不符合綠色化學(xué)的需求；2)現(xiàn)有技術(shù)往往需要加入額外的堿才能保證反應(yīng)的進行，勢必造成試劑的浪費；3)現(xiàn)有技術(shù)中需要使用大量有機溶劑，如乙腈、四氫呋喃等，對環(huán)境污染大，產(chǎn)生大量有機廢液，成本高，不符合環(huán)境友好化學(xué)和節(jié)約成本的要求；4)文獻報道很少，底物適用范圍窄。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明旨在提供一種氨基磺酸酯的合成方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中氨基磺酸酯的合成步驟復(fù)雜的技術(shù)問題。

為了實現(xiàn)上述目的，根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種氨基磺酸酯的合成方法。該合成方法包括以下步驟：以芳基氟磺酸酯和胺為底物，不使用外加堿，直接在溶劑中于室溫下合成氨基磺酸酯類化合物。

進一步地，芳基氟磺酸酯具有如通式(ⅰ)所示結(jié)構(gòu)：

其中，n＝0～1，x代表c、n、s或o；r¹、r⁴、r⁵、r⁶分別獨立地代表h、烷基、芳基或鹵素，r¹、r⁴、r⁵、r⁶相同或不相同，其中烷基為c1-c18的烷烴基、烯烴基或炔烴基；芳基為帶有官能團的芳基或其他含有雜原子的雜芳基；鹵素為cl、br或i。

進一步地，芳基氟磺酸酯的用量為1.0eq。

進一步地，胺具有的結(jié)構(gòu)式為r²r³nh，其中，r²、r³分別獨立地代表h、烷基或芳基，r²、r³相同或不相同，其中烷基為c1-c18的烷烴基。

進一步地，胺為通過縮酮保護的哌啶酮。

進一步地，胺為4位通過縮酮保護的哌啶酮，具有如通式(ii)所示結(jié)構(gòu)：r⁷、r⁸分別獨立地代表烷基或芳基，其中烷基為c1-c18的烷烴基。

進一步地，胺的用量為1.0～4.0eq。

進一步地，溶劑選自由水、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、乙腈、甲醇、乙醇和異丙醇組成的組中的一種或多種；優(yōu)選的，溶劑為水。

進一步地，具有如下過程反應(yīng)式：

進一步地，當(dāng)胺為通過縮酮保護的哌啶酮時，合成方法進一步包括：用三氟乙酸和水的混合物處理所述芳基氟磺酸酯和所述胺的反應(yīng)產(chǎn)物，得到哌啶酮衍生的氨基磺酸酯，優(yōu)選的，三氟乙酸和水的體積比為2:1。

進一步地，具有如下過程反應(yīng)式：

進一步地，還包括：芳基氟磺酸酯和胺反應(yīng)完全后，所得混合物先用鹽酸洗2次，再用水洗2次，最后在50℃，-0.8mpa真空條件下濃縮得到氨基磺酸酯類化合物。

進一步地，鹽酸的濃度為2m

應(yīng)用本發(fā)明的技術(shù)方案，采用易于合成的芳基氟磺酸酯和胺類化合物為原料，不使用外加堿，直接在室溫下反應(yīng)，僅需一步反應(yīng)即可得到高產(chǎn)率的氨基磺酸酯化合物，減少了繁瑣的化學(xué)步驟，節(jié)約反應(yīng)時間，節(jié)省大量人力物力，提高了反應(yīng)的原子利用率。

具體實施方式

需要說明的是，在不沖突的情況下，本申請中的實施例及實施例中的特征可以相互組合。下面將結(jié)合實施例來詳細說明本發(fā)明。

根據(jù)本發(fā)明一種典型的實施方式，提供一種氨基磺酸酯的合成方法。該合成方法包括以下步驟：以芳基氟磺酸酯和胺為底物，不使用外加堿，直接在溶劑中于室溫下合成氨基磺酸酯類化合物。

應(yīng)用本發(fā)明的技術(shù)方案，采用易于合成的芳基氟磺酸酯和胺類化合物為原料，不使用外加堿，直接在室溫下反應(yīng)，僅需一步反應(yīng)即可得到高產(chǎn)率的氨基磺酸酯化合物，減少了繁瑣的化學(xué)步驟，節(jié)約反應(yīng)時間，節(jié)省大量人力物力，提高了反應(yīng)的原子利用率，且能夠以最高99％收率生成氨基磺酸酯類化合物(r¹oso2nr²r³)。

芳基氟磺酸酯結(jié)構(gòu)包括但不限于具有如通式(ⅰ)所示結(jié)構(gòu)：

其中，n＝0～1，x代表c、n、s或o；r¹、r⁴、r⁵、r⁶分別獨立地代表h、烷基、芳基或鹵素，r¹、r⁴、r⁵、r⁶相同或不相同，其中烷基為c1-c18的烷烴基、烯烴基或炔烴基；芳基為帶有官能團的芳基或其他含有雜原子的雜芳基；鹵素為cl、br或i。

應(yīng)用本發(fā)明的技術(shù)方案可以實現(xiàn)一系列含有不同取代基的氨基磺酸酯類化合物(r¹oso2nr²r³)的合成，底物適用范圍廣泛。

優(yōu)選的，芳基氟磺酸酯的用量為1.0eq。

胺結(jié)構(gòu)包括但不限于：r²r³nh，其中，r²、r³分別獨立地代表h、烷基、芳基或鹵素，r²、r³相同或不相同，其中烷基為c1-c18的烷烴基、烯烴基或炔烴基；芳基為帶有官能團的芳基或其他含有雜原子的雜芳基；鹵素為cl、br或i。

氨基磺酸酯的合成具有如下過程反應(yīng)式：

優(yōu)選的，胺的用量為1.0～4.0eq。

溶劑包括但不限于：溶劑選自由水、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚、苯、甲苯、二甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、n,n-二乙基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、二甲基亞砜、乙腈、甲醇、乙醇和異丙醇組成的組中的一種或多種。

優(yōu)選的，溶劑為水，這樣整個反應(yīng)無需有機試劑，僅在對環(huán)境友好且簡單易得便宜的水中反應(yīng)，反應(yīng)溫和可靠，反應(yīng)時間短，分離簡單，反應(yīng)完后通過酸洗、水洗或者濃縮結(jié)晶就可得到產(chǎn)物。

根據(jù)本發(fā)明一種典型的實施方式，氨基磺酸酯的合成具有如下過程反應(yīng)式：

根據(jù)本發(fā)明一種典型的實施方式，氨基磺酸酯的合成具有如下過程反應(yīng)式：

根據(jù)本發(fā)明一種典型的實施方式，胺為通過縮酮保護的哌啶酮。

根據(jù)本發(fā)明一種典型的實施方式，胺為4位通過縮酮保護的哌啶酮，包括但不限于具有如通式(ii)所示結(jié)構(gòu)：r⁷、r⁸分別獨立地代表烷基或芳基，其中烷基為c1-c18的烷烴基。

本發(fā)明首次開發(fā)了一種合成由4-哌啶酮衍生的氨基磺酸酯的方法，即先通過縮酮保護的哌啶酮對氟磺酸酯進行親核取代，隨后一步簡單的酸解縮酮反應(yīng)來實現(xiàn)。反應(yīng)無需任何溶劑可以直接在水相中反應(yīng)，溫和可靠，分離簡單。

根據(jù)本發(fā)明一種典型的實施方式，當(dāng)胺為通過縮酮保護的哌啶酮時，合成方法進一步包括：用三氟乙酸和水的混合物處理所述芳基氟磺酸酯和胺的反應(yīng)產(chǎn)物，得到哌啶酮衍生的氨基磺酸酯，優(yōu)選的，三氟乙酸和水的體積比為2:1。此時，氨基磺酸酯的合成具有如下過程反應(yīng)式：

根據(jù)本發(fā)明一種典型的實施方式，具有如下過程反應(yīng)式：

優(yōu)選地，氨基磺酸酯的合成還包括：芳基氟磺酸酯和胺反應(yīng)完全后，所得混合物先用鹽酸洗2次，再用水洗2次，最后在50℃，-0.8mpa真空條件下濃縮得到氨基磺酸酯類化合物。

本發(fā)明的技術(shù)方案是一種操作簡便、反應(yīng)溫和、環(huán)境友好、經(jīng)濟實用的合成氨基磺酸酯類化合物(r¹oso2nr²r³)的方法。

下面將結(jié)合實施例進一步說明的有益效果。

實施例1

將苯基氟磺酸酯(2mmol,1.0eq.)，h2o(1.0m)加入裝有溫度計的10ml三口圓底燒瓶中，并于室溫下攪拌。然后加入哌啶(5mmol,2.5eq.)，加完繼續(xù)于室溫下攪拌8h。tlc顯示原料反應(yīng)完全后，混合物直接先用5ml2mhcl水洗2次，再用10ml的水洗2次，最后在50度，-0.8mpa真空條件下濃縮得到油狀液體純品477mg，收率99％。mp.56-56℃.¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.37(t,j＝7.9hz,2h),7.27(dd,j＝16.3,7.9hz,3h),3.40-3.30(m,4h),1.64(dd,j＝13.7,8.4hz,4h),1.58-1.52(m,2h)。

另外，合成反應(yīng)放大至100g規(guī)模，收率穩(wěn)定，重復(fù)性強，實用可行，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

實施例2

將對硝基苯基氟磺酸酯(2mmol,1.0eq.)，h2o(1.0m)加入裝有溫度計的10ml三口圓底燒瓶中，并于室溫下攪拌。然后加入哌啶(5mmol,2.5eq.)，加完繼續(xù)于室溫下攪拌9h。tlc顯示原料反應(yīng)完全后，混合物直接先用5ml2mhcl水洗2次，再用10ml的水洗2次，最后在50度，-0.8mpa真空條件下濃縮得到油狀液體純品520mg，收率91％。mp.64-66℃.¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.28(d,j＝9.1hz,2h),7.44(d,j＝9.1hz,2h),3.50-3.38(m,4h),1.71(dd,j＝10.9,5.6hz,4h),1.63(d,j＝5.1hz,4h)。

實施例3

將間甲基苯基氟磺酸酯(2mmol,1.0eq.)，h2o(1.0m)加入裝有溫度計的10ml三口圓底燒瓶中，并于室溫下攪拌。然后加入哌啶(5mmol,2.5eq.)，加完繼續(xù)于室溫下攪拌24h。tlc顯示原料反應(yīng)完全后，混合物直接先用5ml2mhcl水洗2次，再用10ml的水洗2次，最后在50度，-0.8mpa真空條件下濃縮得到油狀液體純品495mg，收率97％。¹hnmr(401mhz,cdcl3)δ7.25(d,j＝7.7hz,1h),7.12--7.05(m,3h),3.40-3.34(m,4h),2.37(s,3h),1.66(dd,j＝10.8,5.6hz,4h),1.58(d,j＝4.6hz,2h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ150.42,140.24,129.59,127.62,122.49,118.85,77.69,77.37,77.05,48.13,25.21,23.68,21.56。

實施例4

將對甲基苯基氟磺酸酯(2mmol,1.0eq.)，h2o(1.0m)加入裝有溫度計的10ml三口圓底燒瓶中，并于室溫下攪拌。然后加入哌啶(5mmol,2.5eq.)，加完繼續(xù)于室溫下攪拌7h。tlc顯示原料反應(yīng)完全后，混合物直接先用5ml2mhcl水洗2次，再用10ml的水洗2次，最后在50度，-0.8mpa真空條件下濃縮得到油狀液體純品489mg，收率96％。mp.36-38℃.¹¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.38-7.33(m,1h),7.18(ddt,j＝13.2,7.3,6.6hz,3h),3.48-3.42(m,4h),2.36(s,3h),1.71(dt,j＝11.0,5.6hz,4h),1.61(dd,j＝10.7,5.5hz,2h)..¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ148.88,131.78,131.23,127.27,126.75,122.02,48.21,25.24,23.69,16.69。

實施例5

將2-甲酯基-3-噻吩氟磺酸酯(2mmol,1.0eq.)，h2o(1.0m)加入裝有溫度計的10ml三口圓底燒瓶中，并于室溫下攪拌。然后加入哌啶(8mmol,4.0eq.)，加完繼續(xù)于室溫下攪拌24h。tlc顯示原料反應(yīng)完全后，混合物直接先用10ml2mhcl水洗2次，再用10ml的水洗2次，最后在50度，-0.8mpa真空條件下濃縮得到油狀液體純品561mg，收率92％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.46(d,j＝5.5hz,1h),7.22(d,j＝5.5hz,1h),3.87(s,3h),3.51-3.43(m,4h),1.70(dd,j＝11.0,5.7hz,4h),1.61(d,j＝5.3hz,2h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ160.64,149.24,130.03,122.77,118.65,52.02,48.05,24.91,23.40。

實施例6

將苯基氟磺酸酯(2mmol,1.0eq.)，h2o(1.0m)加入裝有溫度計的10ml三口圓底燒瓶中，并于室溫下攪拌。然后加入咪唑(2mmol,1.0eq.)，加完繼續(xù)于室溫下攪拌8h。tlc顯示原料反應(yīng)完全后，混合物直接先用2ml2mhcl水洗2次，再用10ml的水洗2次，最后在50度，-0.8mpa真空條件下濃縮得到油狀液體純品305mg，收率68％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.73(s,1h),7.38-7.32(m,3h),7.30(s,1h),7.16(s,1h),6.95-6.89(m,2h)。

實施例7

將苯基氟磺酸酯(2mmol,1.0eq.)，h2o(1.0m)加入裝有溫度計的10ml三口圓底燒瓶中，并于室溫下攪拌。然后加入正丁基胺(2mmol,1.0eq.)，加完繼續(xù)于室溫下攪拌4h。tlc顯示原料反應(yīng)完全后，混合物直接先用2ml2mhcl水洗2次，再用10ml的水洗2次，最后在50度，-0.8mpa真空條件下濃縮得到油狀液體純品449mg，收率98％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.38(t,j＝7.8hz,2h),7.31–7.25(m,3h),4.89(d,j＝5.4hz,1h),3.20(dd,j＝13.2,7.1hz,2h),1.57–1.49(m,2h),1.34(dd,j＝15.1,7.4hz,2h),0.91(t,j＝7.4hz,3h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ150.62,130.24,127.36,122.31,44.54,31.94,20.06,14.00.

實施例8

將苯基氟磺酸酯(2mmol,1.0eq.)，h2o(1.0m)加入裝有溫度計的10ml三口圓底燒瓶中，并于室溫下攪拌。然后加入苯乙基胺(2mmol,1.0eq.)，加完繼續(xù)于室溫下攪拌6h。tlc顯示原料反應(yīng)完全后，混合物直接先用2ml2mhcl水洗2次，再用10ml的水洗2次，最后在50度，-0.8mpa真空條件下濃縮得到油狀液體純品388mg，收率70％。¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.35(tt,j＝13.1,7.1hz,6h),7.24(t,j＝8.3hz,4h),4.86(t,j＝5.4hz,1h),3.53(q,j＝6.8hz,2h),2.93(t,j＝7.0hz,2h).¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ150.34,137.70,130.08,129.10,127.23,127.20,122.08,45.62,35.91.

實施例9

將苯基氟磺酸酯(2mmol,1.0eq.)，h2o(1.0m)加入裝有溫度計的10ml三口圓底燒瓶中，并于室溫下攪拌。然后加入乙二醇保護的4-哌啶酮(5mmol,2.5eq.)，加完繼續(xù)于室溫下攪拌4h。tlc顯示原料反應(yīng)完全后，混合物直接先用5ml2mhcl水洗2次，再用10ml的水洗2次，最后在50度，-0.8mpa真空條件下濃縮得到白色固體純品中間體共592mg，收率99％。

將中間體(592mg，2mmol，1.0eq.)加入裝有溫度計的10ml三口圓底燒瓶中，然后加入3mltfa和1mlh2o的混合液，加畢。體系于室溫下攪拌30min中后，tlc顯示原料反應(yīng)完全，體系先用飽和碳酸鈉溶液調(diào)至中性或略堿性，隨后用ea10ml×3萃取，得到有機相合并后用無水硫酸鎂干燥，后抽濾除去干燥劑，最后在50度，-0.8mpa真空條件下濃縮得到白色固體純品產(chǎn)物共505mg，收率99％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.41(dd,j＝11.0,4.5hz,2h),7.34–7.22(m,3h),3.74(t,j＝6.3hz,4h),2.58(t,j＝6.3hz,4h)。

實施例10

步驟同實施例9。得到白色固體530mg，收率93％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.20(d,j＝9.1hz,2h),6.89(d,j＝9.1hz,2h),3.80(s,3h),3.72(t,j＝6.1hz,4h),2.57(t,j＝6.2hz,4h)。

實施例11

步驟同實施例9。得到灰白色固體457mg，收率85％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.33(d,j＝7.5hz,1h),7.24(ddd,j＝16.4,10.0,5.8hz,3h),3.82(t,j＝6.2hz,4h),2.64(t,j＝6.3hz,4h),2.36(s,3h)。

實施例12

步驟同實施例9。得到白色固體511mg，收率95％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.27(dd,j＝10.2,5.9hz,1h),7.10(dd,j＝15.3,8.2hz,3h),3.74(t,j＝6.2hz,4h),2.59(t,j＝6.2hz,4h),2.38(s,3h)。

實施例13

步驟同實施例9。得到白色固體449mg，收率82％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.17(d,j＝0.9hz,1h),7.77(ddd,j＝9.2,6.3,3.0hz,1h),7.01(dd,j＝8.8,3.5hz,1h),3.81(t,j＝6.3hz,4h),2.65(t,j＝6.3hz,4h)。

實施例14

步驟同實施例9。得到白色固體502mg，收率75％。¹hnmr(500mhz,cdcl3)δ8.40(d,j＝2.5hz,1h),7.93(dd,j＝8.6,2.6hz,1h),7.10(d,j＝8.6hz,1h),3.83(t,j＝6.3hz,4h),2.65(t,j＝6.3hz,4h)。

從以上的描述中，可以看出，本發(fā)明上述的實施例實現(xiàn)了如下技術(shù)效果：

1)僅需一步反應(yīng)即可得到高產(chǎn)率的氨基磺酸酯化合物，減少了繁瑣的化學(xué)步驟，節(jié)約反應(yīng)時間，節(jié)省大量人力物力，提高了反應(yīng)的原子利用率。

2)可以不使用任何有機溶劑，直接在水中反應(yīng)，分離操作簡單，綠色經(jīng)濟環(huán)保。

3)不使用外加堿即可合成氨基磺酸酯類化合物(r¹oso2nr²r³)，由此避免了堿試劑的使用，避免了對環(huán)境的損害，綠色、經(jīng)濟。

4)可以實現(xiàn)一系列含有不同取代基和官能團的氨基磺酸酯化合物(r¹oso2nr²r³)的高效合成，反應(yīng)的底物普適性廣。

以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。