本發(fā)明涉及醫(yī)藥化學，農(nóng)藥科學，染料化學，有機合成等技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及到一種利用羰基化反應(yīng)一步構(gòu)建靛紅酸酐及其衍生物的合成方法。

背景技術(shù)：

靛紅酸酐及其衍生物是一類擁有廣泛應(yīng)用價值的有機雜環(huán)化合物。該類物質(zhì)因其本身的結(jié)構(gòu)特點，既可以作為親電試劑，也可以作為親核試劑，因此是非常重要的有機中間體，在醫(yī)藥、農(nóng)藥及染料領(lǐng)域具有重要的研究價值。

目前構(gòu)建靛紅酸酐這類結(jié)構(gòu)骨架常用的方法有兩種，都是使用鄰氨基苯甲酸作為反應(yīng)原料，第一種方法是利用鄰氨基苯甲酸與氯代甲酸酯反應(yīng)，經(jīng)酰胺化、關(guān)環(huán)兩步構(gòu)建靛紅酸酐。第二種方法是利用鄰氨基苯甲酸與光氣反應(yīng)，同樣經(jīng)過酰胺化、關(guān)環(huán)兩步構(gòu)建靛紅酸酐(高莎.鈀催化鄰碘苯胺羰基化合成靛紅酸酐的反應(yīng)研究[d].武漢:武漢大學,2014.；徐金峰,許煦,沈永嘉.靛紅酸酐的合成與應(yīng)用[j].化工科技市場,2003,26(1):6-9.)。這兩種方法使用的氯代甲酸酯與光氣為劇毒原料，同時在反應(yīng)的過程中還將生成大量腐蝕性氣體氯化氫，因此從綠色化學的角度出發(fā)，上述方法并不環(huán)境友好，將對人身安全和生產(chǎn)設(shè)備造成一定傷害。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種合成靛紅酸酐及其衍生物的新方法，該方法操作簡潔，原料易得，利用一氧化碳作為羰基源，一步即可構(gòu)建靛紅酸酐結(jié)構(gòu)骨架，具有較高的步驟經(jīng)濟性與原子經(jīng)濟性，是一種構(gòu)建靛紅酸酐類化合物的高效合成手段。其合成路線如下：

本發(fā)明的原理是以n,n-二烷基芳香胺、一氧化碳為反應(yīng)原料，鈀鹽作為催化劑，在銅鹽和氧氣的共同作用下發(fā)生反應(yīng)一步構(gòu)建靛紅酸酐及其衍生物。該方法中，n,n-二烷基芳香胺在銅鹽與氧氣的作用下發(fā)生碳氮鍵斷裂，然后通過兩次一氧化碳的插入引入羰基，從而成功構(gòu)建了靛紅酸酐及其衍生物。

本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：

一種利用羰基化反應(yīng)一步構(gòu)建靛紅酸酐及其衍生物的新合成方法：在反應(yīng)容器中，加入n,n-二烷基芳香胺、金屬鈀作為催化劑、銅鹽為氧化劑以及反應(yīng)溶劑，在反應(yīng)器上套上充有一氧化碳和氧氣的氣球，攪拌反應(yīng)1～10小時，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫，拆除氣球，反應(yīng)液過濾，減壓蒸除溶劑后，得粗產(chǎn)物，經(jīng)柱層析提純得到所述的靛紅酸酐及其衍生物；

上述反應(yīng)如下式所示：

其中，r¹包括h，f，cl，3,4-二氯，甲基，甲氧基，叔丁基，n,n-二甲基，硝基，3,5-二甲基，萘基或酯基；

上述方法中，所述反應(yīng)容器為玻璃試管；所述金屬鈀催化劑為氯化鈀，碘化鈀，溴化鈀，醋酸鈀，二氯二乙腈鈀，三氟乙酸鈀或雙三苯基磷二氯化鈀。

上述方法中，所述銅鹽為碘化亞銅、溴化亞銅、氧化銅，氯化亞銅、溴化銅、氯化銅、硫酸銅、醋酸銅、三氟甲磺酸銅或硝酸銅。

上述方法中，加入金屬鈀催化劑的量與n,n-二烷基取代芳香胺的摩爾比為(0.001～3):1；

上述方法中，加入銅鹽的量與n,n-二烷基取代芳香胺的摩爾比為(0.5～4):1。

上述方法中，所述溶劑為甲苯(phme)和n,n-二烷基甲基甲酰胺(dmf)的混合溶劑，其中甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)的混合體積比例為1：100～100:1。

上述方法中，所述充有一氧化碳和氧氣氣體的氣球壓力為1～100個大氣壓。

上述方法中，反應(yīng)溫度為40～150℃。

上述方法中，反應(yīng)結(jié)束后采用柱層析將產(chǎn)物分離純化；所述柱層析洗脫液為石油醚和乙酸乙酯的混合溶劑，石油醚和乙酸乙酯之間的比例范圍值為1～40:1。

本發(fā)明相對于現(xiàn)有的技術(shù)，具有以下優(yōu)點及效果：

本發(fā)明一種利用羰基化反應(yīng)一步構(gòu)建靛紅酸酐及其衍生物的合成方法具有以下優(yōu)點，操作簡潔安全、原料易得、產(chǎn)率優(yōu)良、官能團容忍性好，為靛紅酸酐的構(gòu)建提高了一種高效便捷的合成手段。

附圖說明

圖1是實施例1-15所得產(chǎn)品的氫譜圖；

圖2是實施例1-15所得產(chǎn)品的碳譜圖；

圖3是實施例16所的產(chǎn)品的氫譜圖；

圖4是實施例16所的產(chǎn)品的碳譜圖；

圖5是實施例17所的產(chǎn)品的氫譜圖；

圖6是實施例17所的產(chǎn)品的碳譜圖；

圖7是實施例18所的產(chǎn)品的氫譜圖；

圖8是實施例18所的產(chǎn)品的碳譜圖；

圖9是實施例19所的產(chǎn)品的氫譜圖；

圖10是實施例19所的產(chǎn)品的碳譜圖；

具體實施方式

下面結(jié)合具體實施例和附圖，對本發(fā)明作進一步的詳細說明，但本發(fā)明的實施方式和適應(yīng)的底物不限于此。

實施例1

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，氯化鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率27％。

實施例2

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，雙三苯基磷二氯化鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率49％。

實施例3

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率68％。

實施例4

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳。反應(yīng)液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率17％。

實施例5

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氯化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到痕量的目標產(chǎn)物。

實施例6

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，氧化銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)，未檢測到目標產(chǎn)物。

實施例7

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，對苯醌0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)，未檢測到目標產(chǎn)物。

實施例8

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，過硫酸鉀0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)，未檢測到目標產(chǎn)物。

實施例9

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，碳酸銀0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)，未檢測到目標產(chǎn)物。

實施例10

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)3毫升作為溶劑，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)，未檢測到目標產(chǎn)物。

實施例11

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入n,n-二甲基甲酰胺(dmf)3毫升作為溶劑，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率10％。

實施例12

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入乙腈(ch3cn)3毫升作為溶劑，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)，未檢測到目標產(chǎn)物。

實施例13

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入二甲基亞砜(dmso)3毫升作為溶劑，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)，未檢測到目標產(chǎn)物。

實施例14

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為5:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率37％。

實施例15

在25ml的試管中加入n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為1:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率21％。

實施例1-15所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下所示：(見圖1和圖2)

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝7.9hz,1h),7.42(t,j＝7.6hz,1h),6.68(d,j＝8.4hz,1h),6.62(t,j＝7.4hz,1h),2.93(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ174.0,152.7,135.7,132.6,114.6,110.9,108.6,29.6；

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)如下所示：

實施例16

在25ml的試管中加入n,n-二甲基對甲苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率82％。

所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下所示：

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(s,1h),7.59(d,j＝8.3hz,1h),7.10(d,j＝8.3hz,1h),3.56(s,3h),2.42(s,3h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ158.6,148.0,139.9,138.4,134.2,130.3,113.9,111.4,31.8,20.4；

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物得結(jié)構(gòu)如下所示：(見圖3和圖4)

實施例17

在25ml的試管中加入4-叔丁基-n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率75％。

所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下所示：(見圖5和圖6)

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(s,1h),7.82(d,j＝8.4hz,1h),7.14(d,j＝8.7hz,1h),3.58(s,3h),1.36(s,9h)；

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ158.9,148.1,147.6,139.8,135.0,127.0,113.7,111.2,34.6,31.8,31.1；

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物得結(jié)構(gòu)如下所示：

實施例18

在25ml的試管中加入4-氯-n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率71％。

所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下所示：(見圖7和圖8)

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.78–7.67(m,2h),7.66–7.59(m,1h),1.69(s,9h).

¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.7,168.3,140.3,133.8,130.2,123.9,123.0,58.2,29.0.

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(s,1h),7.35(d,j＝8.8hz,1h),6.62(d,j＝9.0hz,1h),2.94(s,3h)；

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.5,151.1,135.5,131.6,119.2,112.5,109.4,29.7；

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物得結(jié)構(gòu)如下所示：

實施例19

在25ml的試管中加入4-溴-n,n-二甲基苯胺0.2毫摩爾，二氯二乙腈鈀0.01毫摩爾，醋酸銅0.2毫摩爾，加入甲苯(phme)和n,n-二甲基甲酰胺(dmf)3毫升作為混合溶劑，體積比為10:1，套上含有一氧化碳和氧氣的氣球作為羰基源，于100攝氏度下攪拌。tlc(薄層色譜法)檢測反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液冷卻到室溫，取下氣球，緩慢放空未反應(yīng)的一氧化碳和氧氣。反應(yīng)液過濾，濾液減壓旋蒸去除溶劑，再通過柱層析分離純化，得到目標產(chǎn)物，產(chǎn)率69％。

所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下所示：(見圖9和圖10)

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(s,1h),7.46(d,j＝8.9hz,1h),6.57(d,j＝9.0hz,1h),2.94(s,3h)；

¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.6,151.5,138.2,134.6,112.9,110.0,105.8,29.7.

根據(jù)以上數(shù)據(jù)推斷所得產(chǎn)物得結(jié)構(gòu)如下所示：

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