本發(fā)明涉及有機合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種3-甲基苯丙酮的合成方法。

背景技術(shù)：

苯丙酮類化合物是有機合成中的重要中間體，廣泛存在于天然產(chǎn)物和藥物活性分子中，并在醫(yī)藥、農(nóng)藥等化工生產(chǎn)中有著廣泛的用途。安非他酮類似物是新一代治療抑郁癥的代表性藥物，具有良好的治療作用和較小的副作用。3-甲基苯丙酮是制備抗抑郁癥藥物安非他酮類似物的關(guān)鍵中間體，極大地影響著藥物的成本，因此開發(fā)簡單易行，成本低廉的合成工藝至關(guān)重要。

在中國公開的專利申請cn105646220a中針對獲得一種苯丙酮類化合物的合成方法，包括將丙基苯、有機酸、碘、叔丁基過氧化氫加入到反應(yīng)釜中，在80-120℃下反應(yīng)8-24小時，待反應(yīng)結(jié)束后，利用有機溶劑萃取反應(yīng)溶液，并經(jīng)干燥處理，得到丙酮類化合物。該發(fā)明合成方法操作簡單，不僅簡化了合成路線，還由于無需使用其它溶劑而降低了反應(yīng)成本，因此，為本領(lǐng)域技術(shù)人員提供了一種合成苯丙酮類化合物的新方法。

目前現(xiàn)有技術(shù)所提供的苯丙酮類化合物的方法雖然簡化了合成路線，無需使用其它溶劑，降低了反應(yīng)成本，但叔丁基過氧化氫沸點高，清除困難，增加了生產(chǎn)成本，各原料加入比例不合理，產(chǎn)物收率低。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

針對上述存在的問題，本發(fā)明提出了一種3-甲基苯丙酮的合成方法。本發(fā)明提供的技術(shù)方案能夠在一定程度上有效克服現(xiàn)有技術(shù)所提供的技術(shù)方案存在的溶劑清除困難，產(chǎn)物收率低的缺陷。

為了實現(xiàn)上述的目的，本發(fā)明采用以下的技術(shù)方案：

一種3-甲基苯丙酮的合成方法，包括如下幾個步驟：

(1)將1.5kg的鎂屑加入到清潔干燥的反應(yīng)釜中，沖滿氮氣，加入8.3kg的溴乙烷和兩倍于二者質(zhì)量之和的無水乙醚，機械攪拌均勻后，再次沖滿氮氣，密封，控制反應(yīng)釜內(nèi)溫度，反應(yīng)1-3h至鎂屑反應(yīng)完全，得格式試劑；

(2)將格式試劑從反應(yīng)釜中取出至于容器內(nèi)，在水浴加熱的條件下緩慢加入6.85kg間甲基苯甲醛和2kg的四氫呋喃溶液，攪拌均勻，然后在室溫條件下反應(yīng)一段時間后，加熱至70℃，保溫15-20min；

(3)將(2)所得產(chǎn)物在攪拌的條件下加入7.5l工業(yè)鹽酸和12l水的混合液猝滅反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度為5-8℃，調(diào)節(jié)ph為7，收集有機相，用二氯甲烷萃取水相，合并有機相，過濾，濃縮有機層，得淡黃色液體，即為中間體3-甲基苯丙醇；

(4)在反應(yīng)釜中加入24l6mol/l的鹽酸水溶液，于常溫下攪拌，加入11kg三氧化鉻，得到紅棕色液體，緩慢滴加8.5kg吡啶，在攪拌的條件下保溫反應(yīng)2h，隨后將3-甲基苯丙醇加入反應(yīng)釜內(nèi)，在40-45℃條件下反應(yīng)2h，分液，收集有機層，滴加萃取水相，合并有機層，減壓收集溶劑，減壓蒸餾，得3-甲基苯丙酮。

優(yōu)選的，步驟(1)中反應(yīng)釜內(nèi)溫度為25-30℃。

優(yōu)選的，步驟(1)中機械攪拌速度為400-500r/min。

優(yōu)選的，步驟(2)中水浴加熱溫度為5-8℃。

優(yōu)選的，步驟(2)中反應(yīng)時間為1-3h。

優(yōu)選的，步驟(4)中萃取水相為二氯甲烷。

采用上述的技術(shù)方案，本發(fā)明的有益效果是：格式試劑的制備以無水乙醚作為溶劑，溴乙烷和鎂屑反應(yīng)，現(xiàn)制現(xiàn)用。中間體間甲基苯丙醇的制備以間甲基苯甲醛為原料，在低溫下用二氯甲烷代替四氫呋喃稀釋間甲基苯甲醛，緩慢滴加到格式試劑中反應(yīng)。反應(yīng)后，回收大部分無水乙醚、四氫呋喃和二氯甲烷混合液，簡化了生產(chǎn)工藝，降低了生產(chǎn)成本。格式試劑和間甲基苯甲醛的反應(yīng)是放熱反應(yīng)，需要控制溫度，溫度過高，四氫呋喃揮發(fā)，損失大量溶劑，而且沒溫度高會導(dǎo)致間甲基苯甲醛分子間的偶合反應(yīng)，副產(chǎn)物多，收率降低，溫度太低，反應(yīng)進行緩慢，因此，反應(yīng)溫度設(shè)為5-8℃。當(dāng)溴乙烷：鎂屑：間甲基苯甲醛比例小于1.2:1.1:1.0時，3-甲基苯丙酮的收率逐漸隨比例升高，當(dāng)溴乙烷：鎂屑：間甲基苯甲醛比例大于1.2:1.1:1.0時，3-甲基苯丙酮的收率呈現(xiàn)先持平后降低的趨勢，因此，三者比例設(shè)為1.2:1.1:1.0最為合適。

具體實施方式交平

為使本發(fā)明實施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面將結(jié)合本發(fā)明實施例，對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述?；诒景l(fā)明的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護的范圍。

實施例1：

一種3-甲基苯丙酮的合成方法，包括如下幾個步驟：

(1)將1.5kg的鎂屑加入到清潔干燥的溫度為25℃的反應(yīng)釜中，沖滿氮氣，加入8.3kg的溴乙烷和兩倍于二者質(zhì)量之和的無水乙醚，以400r/min的速度機械攪拌均勻后，再次沖滿氮氣，密封，控制反應(yīng)釜內(nèi)溫度，反應(yīng)1h至鎂屑反應(yīng)完全，得格式試劑；

(2)將格式試劑從反應(yīng)釜中取出至于容器內(nèi)，在5℃的水浴條件下緩慢加入6.85kg間甲基苯甲醛和2kg的四氫呋喃溶液，攪拌均勻，然后在室溫條件下反應(yīng)2.5h，加熱至70℃，保溫19min；

(3)將(2)所得產(chǎn)物在攪拌的條件下加入7.5l工業(yè)鹽酸和12l水的混合液猝滅反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度為5℃，調(diào)節(jié)ph為7，收集有機相，用二氯甲烷萃取水相，合并有機相，過濾，濃縮有機層，得淡黃色液體，即為中間體3-甲基苯丙醇；

(4)在反應(yīng)釜中加入24l6mol/l的鹽酸水溶液，于常溫下攪拌，加入11kg三氧化鉻，得到紅棕色液體，緩慢滴加8.5kg吡啶，在攪拌的條件下保溫反應(yīng)2h，隨后將3-甲基苯丙醇加入反應(yīng)釜內(nèi)，在43℃條件下反應(yīng)2h，分液，收集有機層，以二氯甲烷為萃取水相，合并有機層，減壓收集溶劑，減壓蒸餾，得3-甲基苯丙酮。

實施例2：

一種3-甲基苯丙酮的合成方法，包括如下幾個步驟：

(1)將1.5kg的鎂屑加入到清潔干燥的溫度為30℃的反應(yīng)釜中，沖滿氮氣，加入8.3kg的溴乙烷和兩倍于二者質(zhì)量之和的無水乙醚，以500r/min的速度機械攪拌均勻后，再次沖滿氮氣，密封，控制反應(yīng)釜內(nèi)溫度，反應(yīng)3h至鎂屑反應(yīng)完全，得格式試劑；

(2)將格式試劑從反應(yīng)釜中取出至于容器內(nèi)，在8℃的水浴條件下緩慢加入6.85kg間甲基苯甲醛和2kg的四氫呋喃溶液，攪拌均勻，然后在室溫條件下反應(yīng)3h，加熱至70℃，保溫20min；

(3)將(2)所得產(chǎn)物在攪拌的條件下加入7.5l工業(yè)鹽酸和12l水的混合液猝滅反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度為8℃，調(diào)節(jié)ph為7，收集有機相，用二氯甲烷萃取水相，合并有機相，過濾，濃縮有機層，得淡黃色液體，即為中間體3-甲基苯丙醇；

(4)在反應(yīng)釜中加入24l6mol/l的鹽酸水溶液，于常溫下攪拌，加入11kg三氧化鉻，得到紅棕色液體，緩慢滴加8.5kg吡啶，在攪拌的條件下保溫反應(yīng)2h，隨后將3-甲基苯丙醇加入反應(yīng)釜內(nèi)，在45℃條件下反應(yīng)2h，分液，收集有機層，以二氯甲烷為萃取水相，合并有機層，減壓收集溶劑，減壓蒸餾，得3-甲基苯丙酮。

實施例3：

一種3-甲基苯丙酮的合成方法，包括如下幾個步驟：

(1)將1.5kg的鎂屑加入到清潔干燥的溫度為26℃的反應(yīng)釜中，沖滿氮氣，加入8.3kg的溴乙烷和兩倍于二者質(zhì)量之和的無水乙醚，以410r/min的速度機械攪拌均勻后，再次沖滿氮氣，密封，控制反應(yīng)釜內(nèi)溫度，反應(yīng)1.5h至鎂屑反應(yīng)完全，得格式試劑；

(2)將格式試劑從反應(yīng)釜中取出至于容器內(nèi)，在7℃的水浴條件下緩慢加入6.85kg間甲基苯甲醛和2kg的四氫呋喃溶液，攪拌均勻，然后在室溫條件下反應(yīng)2h，加熱至70℃，保溫18min；

(3)將(2)所得產(chǎn)物在攪拌的條件下加入7.5l工業(yè)鹽酸和12l水的混合液猝滅反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度為6℃，調(diào)節(jié)ph為7，收集有機相，用二氯甲烷萃取水相，合并有機相，過濾，濃縮有機層，得淡黃色液體，即為中間體3-甲基苯丙醇；

(4)在反應(yīng)釜中加入24l6mol/l的鹽酸水溶液，于常溫下攪拌，加入11kg三氧化鉻，得到紅棕色液體，緩慢滴加8.5kg吡啶，在攪拌的條件下保溫反應(yīng)2h，隨后將3-甲基苯丙醇加入反應(yīng)釜內(nèi)，在42℃條件下反應(yīng)2h，分液，收集有機層，以二氯甲烷為萃取水相，合并有機層，減壓收集溶劑，減壓蒸餾，得3-甲基苯丙酮。

實施例4：

一種3-甲基苯丙酮的合成方法，包括如下幾個步驟：

(1)將1.5kg的鎂屑加入到清潔干燥的溫度為27℃的反應(yīng)釜中，沖滿氮氣，加入8.3kg的溴乙烷和兩倍于二者質(zhì)量之和的無水乙醚，以450r/min的速度機械攪拌均勻后，再次沖滿氮氣，密封，控制反應(yīng)釜內(nèi)溫度，反應(yīng)2h至鎂屑反應(yīng)完全，得格式試劑；

(2)將格式試劑從反應(yīng)釜中取出至于容器內(nèi)，在6℃的水浴條件下緩慢加入6.85kg間甲基苯甲醛和2kg的四氫呋喃溶液，攪拌均勻，然后在室溫條件下反應(yīng)1.5h，加熱至70℃，保溫16min；

(3)將(2)所得產(chǎn)物在攪拌的條件下加入7.5l工業(yè)鹽酸和12l水的混合液猝滅反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度為7℃，調(diào)節(jié)ph為7，收集有機相，用二氯甲烷萃取水相，合并有機相，過濾，濃縮有機層，得淡黃色液體，即為中間體3-甲基苯丙醇；

(4)在反應(yīng)釜中加入24l6mol/l的鹽酸水溶液，于常溫下攪拌，加入11kg三氧化鉻，得到紅棕色液體，緩慢滴加8.5kg吡啶，在攪拌的條件下保溫反應(yīng)2h，隨后將3-甲基苯丙醇加入反應(yīng)釜內(nèi)，在41℃條件下反應(yīng)2h，分液，收集有機層，以二氯甲烷為萃取水相，合并有機層，減壓收集溶劑，減壓蒸餾，得3-甲基苯丙酮。

實施例5：

一種3-甲基苯丙酮的合成方法，包括如下幾個步驟：

(1)將1.5kg的鎂屑加入到清潔干燥的溫度為29℃的反應(yīng)釜中，沖滿氮氣，加入8.3kg的溴乙烷和兩倍于二者質(zhì)量之和的無水乙醚，以480r/min的速度機械攪拌均勻后，再次沖滿氮氣，密封，控制反應(yīng)釜內(nèi)溫度，反應(yīng)2.5h至鎂屑反應(yīng)完全，得格式試劑；

(2)將格式試劑從反應(yīng)釜中取出至于容器內(nèi)，在5℃的水浴條件下緩慢加入6.85kg間甲基苯甲醛和2kg的四氫呋喃溶液，攪拌均勻，然后在室溫條件下反應(yīng)1h，加熱至70℃，保溫15min；

(3)將(2)所得產(chǎn)物在攪拌的條件下加入7.5l工業(yè)鹽酸和12l水的混合液猝滅反應(yīng)，控制反應(yīng)溫度為7℃，調(diào)節(jié)ph為7，收集有機相，用二氯甲烷萃取水相，合并有機相，過濾，濃縮有機層，得淡黃色液體，即為中間體3-甲基苯丙醇；

(4)在反應(yīng)釜中加入24l6mol/l的鹽酸水溶液，于常溫下攪拌，加入11kg三氧化鉻，得到紅棕色液體，緩慢滴加8.5kg吡啶，在攪拌的條件下保溫反應(yīng)2h，隨后將3-甲基苯丙醇加入反應(yīng)釜內(nèi)，在40℃條件下反應(yīng)2h，分液，收集有機層，以二氯甲烷為萃取水相，合并有機層，減壓收集溶劑，減壓蒸餾，得3-甲基苯丙酮。

將本發(fā)明所提供的技術(shù)方案與現(xiàn)有技術(shù)所提供的技術(shù)方案對比，調(diào)整n1(溴乙烷)、n2(鎂屑)、n3(間甲基苯甲醛)的加入比例，記錄3-甲基苯丙酮的收率：

由上表可以看出在相同的條件下，本發(fā)明所提供的技術(shù)方案優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)所提供的技術(shù)方案，所得3-甲基苯丙酮收率更高。

以上實施例僅用以說明本發(fā)明型的技術(shù)方案，而非對其限制；盡管參照前述實施例對本發(fā)明型進行了詳細的說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解：其依然可以對前述各實施例所記載的技術(shù)方案進行修改，或者對其中部分技術(shù)特征進行等同替換；而這些修改或者替換，并不使相應(yīng)技術(shù)方案的本質(zhì)脫離本發(fā)明型各實施例技術(shù)方案的精神和范圍。