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一種炔基磷酸酯的合成方法與流程

文檔序號(hào):12029078閱讀:1034來(lái)源:國(guó)知局

本發(fā)明屬于有機(jī)化合物中間體制備領(lǐng)域,具體涉及一種簡(jiǎn)便有效的炔基磷酸酯的合成方法。



背景技術(shù):

磷酸酯基是有機(jī)合成中的重要官能團(tuán),藥物化學(xué)上常將磷酸酯類藥物作為前藥,通過(guò)磷酸酯基的引入來(lái)改變分子的物化性質(zhì)或極性,進(jìn)一步來(lái)提高其藥效(synthesis,1977,(11):737-752;j.org.chem.,2003,68(13),5211-5216)。

二烷基炔基磷酸酯的合成方法已有一些報(bào)道:1)磷酸二乙酯鈉和炔基溴或炔基鋰與氯代磷酸酯的反應(yīng)(bull.soc.chim.fr.,1966:1707;宜春師專學(xué)報(bào),1999,21(5),38);2)炔基溴化鎂和二烷基或二苯基氯磷酸酯作用(j.org.chem.,1971,36,2719);3)乙炔的衍生物與(eto)2p(o)hgcl的自由基鏈反應(yīng)(organometallics,1988,7,696;tetrahedronlett.,1986,27,3479;j.org.chem.,1989,54,1836);4)5-氨基異惡唑的重氮化(j.org.chem.,1985,50,2372);5)相應(yīng)的丙二烯基磷酸酯在nah存在下的堿重排反應(yīng)(bull.soc.chim.fr.,1967:1345);6)炔基高碘鹽與磷酸三酯或磷酸二乙酯鈉的反應(yīng)(j.org.chem.,1990,55,1513;chem,synth.commun.,1998,28,175)。

近年來(lái),也有人報(bào)道了采用偶聯(lián)的方法制備炔基磷酸酯。2009年,han研究小組以端基炔和h-亞磷酸酯為原料,在cui的催化下,通過(guò)活化端基炔的c-h鍵,構(gòu)建c-p鍵,合成了系列炔基膦酸酯衍生物(j.am.chem.soc.2009,131,7956-7957)。

2000年,hayes課題組報(bào)道,用1,1-二溴乙烯和h-亞磷酸酯為原料,在pd(oac)2的催化下,構(gòu)建c-p鍵,合成了系列炔基膦酸酯衍生物。

2016年,radivoy等人報(bào)道了銅催化下末端炔與h-亞磷酸酯的反應(yīng)一鍋法合成系列炔基膦酸酯衍生物(j.org.chem.,2016,81(5),pp1819–1838)。這些方法都存在諸如起始原料不易合成或昂貴,產(chǎn)率低下,部分方法所用試劑毒性較大等缺點(diǎn)。一種適用于以上化合物的較為通用的溫和的、適合工業(yè)化的方法還比較少見(jiàn)??梢?jiàn)光催化下合成炔基磷酸酯類化合物的方法未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。



技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:

本發(fā)明提供了一種光促銅催化的碳-磷偶聯(lián)反應(yīng)制備炔基磷酸酯類化合物的合成方法,添加曙紅y等作為光催化劑,順利引發(fā)反應(yīng)的進(jìn)行。該合成方法具有反應(yīng)產(chǎn)率高、反應(yīng)條件溫和,所用原料簡(jiǎn)單易得以及底物范圍廣泛等優(yōu)點(diǎn)。

一種炔基磷酸酯的合成方法,包括以下步驟:

將末端炔、氫亞磷酸酯與光催化劑分散于有機(jī)溶劑中形成混合溶液,向所述的混合溶液中加入催化量的銅鹽或單質(zhì)銅,光引發(fā)下進(jìn)行反應(yīng),反應(yīng)完全之后,后處理得到所述的炔基磷酸酯;

所述的末端炔的結(jié)構(gòu)如式(i)所示:

所述的氫亞磷酸酯的結(jié)構(gòu)如式(ii)所示:

所述的炔基磷酸酯的結(jié)構(gòu)如式(iii)所示:

式(i)~(iii)中,r、r1和r2獨(dú)立地選自c1-c10烷基或取代或者未取代的芳基;

所述的芳基上的取代基選自ch3o-、ch3-、f、cl或-no2。

所述的合成方法用反應(yīng)式表示如下:

本發(fā)明中,所述的后處理為:待反應(yīng)結(jié)束以后,加入一定量的冷水,用乙酸乙酯對(duì)反應(yīng)液萃取,合并有機(jī)層,分液棄水層;將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液依次洗滌,然后用無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,減壓除去溶劑,得到粗產(chǎn)品,將該粗產(chǎn)品用柱色譜法進(jìn)行分離。

本發(fā)明以可見(jiàn)光為引發(fā)劑,在光催化劑和銅鹽存在的條件下,室溫下直接實(shí)現(xiàn)了碳?xì)滏I、磷氫鍵活化,進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了碳磷鍵的直接偶聯(lián)反應(yīng),得到炔基磷酸酯。反應(yīng)所使用的末端炔烴和氫亞磷酸酯毒性較小,容易得到,使用的催化劑常見(jiàn)、廉價(jià)。該合成方法操作簡(jiǎn)單,反應(yīng)底物廣泛,而且目標(biāo)產(chǎn)物炔基磷酸酯的產(chǎn)率高。

作為優(yōu)選,所述的r為取代或者未取代的苯基,其中苯基上的取代基選自ch3o-、ch3-、f、cl或-no2。

所述的r1和r2獨(dú)立地選自c1-c4烷基。此時(shí),反應(yīng)產(chǎn)率高,各種原料易于得到。

所述的銅鹽和光催化劑作為復(fù)合催化劑,可以活化所述的氫亞磷酸酯和末端炔,促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行,所述的銅鹽優(yōu)選為cui、cu(oac)2、cubr或cucl,光催化劑為曙紅y,羅丹明b,曙紅b等。催化量的銅鹽與光催化劑的組合是促進(jìn)本反應(yīng)的高效催化劑。

作為優(yōu)選,所述的銅鹽或單質(zhì)銅、光催化劑和末端炔的摩爾比為0.01-0.30:0.005-0.06:1。

所述的光的波長(zhǎng)為254-540nm之間,作為優(yōu)選,所述的光波為365、395nm藍(lán)色可見(jiàn)光。

本發(fā)明中,所述的有機(jī)溶劑為能使原料充分溶解的溶劑,優(yōu)選為乙腈、二甲基亞砜、甲苯、二甲苯或n,n-二甲基甲酰胺,此時(shí),得到的產(chǎn)物的產(chǎn)率高。

本發(fā)明中,所述的亞磷酸酯價(jià)格相對(duì)于炔烴類化合物更便宜,亞磷酸酯的用量一般為過(guò)量,作為優(yōu)選,所述的末端炔烴和亞磷酸酯的摩爾比為1:1.2~3。

反應(yīng)溫度的提高對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率沒(méi)有明顯的促進(jìn)作用,所述的反應(yīng)的溫度優(yōu)選為室溫至50℃。

反應(yīng)進(jìn)行的程度通過(guò)tlc(薄層色譜)進(jìn)行監(jiān)測(cè),反應(yīng)的時(shí)間一般為2~24小時(shí)。

同現(xiàn)有技術(shù)相比,本發(fā)明的有益效果體現(xiàn)在:

(1)許多具有生物和生理活性的分子中都含有磷酸酯的結(jié)構(gòu)單元。如,除草劑草甘膦,草甘二膦;抗腫瘤藥物環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide,cp)又名環(huán)磷氮芥;治療艾滋病的有效藥物齊多夫定(azt)等都是h-亞磷酸酯衍生物,分子結(jié)構(gòu)中含有磷酸酯的基本結(jié)構(gòu)單元。采用本發(fā)明可以高產(chǎn)率地合成氫亞磷酸酯衍生物。

(2)炔基磷酸酯是一類重要的有機(jī)合成中間體。如,很容易水和轉(zhuǎn)化成為β-羰基磷酸脂等化合物。

(3)該合成方法操作簡(jiǎn)單,底物實(shí)用性較廣,產(chǎn)率高,反應(yīng)原料易得,適用于實(shí)驗(yàn)室制備和工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1:

向帶有磁子的反應(yīng)瓶中加入苯乙炔1a(cas號(hào):536-74-3,0.5mmol),氫亞磷酸二乙酯2a(cas號(hào):762-04-9,0.7mmol),曙紅y(cas號(hào):548-26-517372-87-1,0.01g,0.015mmol),以及2ml乙腈,然后向此反應(yīng)液中加入醋酸銅(0.01g,0.05mmol),395nm可見(jiàn)光下室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)液澄清,停止反應(yīng),加入10ml冷水,用乙酸乙酯充分萃取(3x20ml),合并萃取液并用飽和氯化鈉溶液洗滌,然后用無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,減壓脫溶,得到粗產(chǎn)品,將該粗產(chǎn)品用柱色譜法進(jìn)行分離得到淺黃色液體3aa苯乙炔基磷酸二乙酯(95mg,81%)。

附3aa檢測(cè)數(shù)據(jù):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.57(d,j=7.3hz,0h),7.46(t,j=7.5hz,0h),7.38(t,j=7.5hz,1h),4.28–4.19(m,4h),1.41(t,j=7.1hz,2h);13cnmr(101mhz,cdcl3)δ132.64,132.62,130.69,128.56,119.61,119.55,99.32,98.79,79.90,63.26,63.21,16.16,16.09;31pnmr(162mhz,cdcl3)δ-6.01.hrms(ei)calcdforc12h16o3p(m+),239.0832;found,239.0817.

反應(yīng)式如下:

實(shí)施例2:

向帶有磁子的反應(yīng)瓶中加入苯乙炔1a(cas號(hào):536-74-3,0.5mmol),氫亞磷酸二乙酯2a(cas號(hào):762-04-9,0.7mmol),曙紅y(cas號(hào):548-26-517372-87-1,0.01g,0.015mmol),以及2ml乙腈,然后向此反應(yīng)液中加入氧化亞銅(0.007g,0.05mmol),395nm可見(jiàn)光下室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)液澄清,停止反應(yīng),加入10ml冷水,用乙酸乙酯充分萃取(3x20ml),合并萃取液并用飽和氯化鈉溶液洗滌,然后用無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,減壓脫溶,得到粗產(chǎn)品,將該粗產(chǎn)品用柱色譜法進(jìn)行分離得到淺黃色液體3aa苯乙炔基磷酸二乙酯(92mg,80%),產(chǎn)物經(jīng)1hnmr確認(rèn)。。

反應(yīng)式如下:

實(shí)施例3:

向帶有磁子的反應(yīng)瓶中加入苯乙炔1a(cas號(hào):536-74-3,0.5mmol),氫亞磷酸二乙酯2a(cas號(hào):762-04-9,0.7mmol),曙紅y(cas號(hào):548-26-517372-87-1,0.01g,0.015mmol),以及2ml乙腈,然后向此反應(yīng)液中加入醋酸銅(0.01g,0.05mmol),365nm可見(jiàn)光下室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)液澄清,停止反應(yīng),加入10ml冷水,用乙酸乙酯充分萃取(3x20ml),合并萃取液并用飽和氯化鈉溶液洗滌,然后用無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,減壓脫溶,得到粗產(chǎn)品,將該粗產(chǎn)品用柱色譜法進(jìn)行分離得到淺黃色液體3aa苯乙炔基磷酸二乙酯(77mg,65%),產(chǎn)物經(jīng)1hnmr確認(rèn)。

反應(yīng)式如下:

實(shí)施例4:

向帶有磁子的反應(yīng)瓶中加入苯乙炔1a(cas號(hào):536-74-3,0.5mmol),氫亞磷酸二乙酯2a(cas號(hào):762-04-9,0.7mmol),羅丹明b(cas號(hào):81-88-9,7.1mg,0.015mmol),以及2ml乙腈,然后向此反應(yīng)液中加入醋酸銅(0.01g,0.05mmol),395nm可見(jiàn)光下室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)液澄清,停止反應(yīng),加入10ml冷水,用乙酸乙酯充分萃取(3x20ml),合并萃取液并用飽和氯化鈉溶液洗滌,然后用無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,減壓脫溶,得到粗產(chǎn)品,將該粗產(chǎn)品用柱色譜法進(jìn)行分離得到淺黃色液體3aa苯乙炔基磷酸二乙酯(77mg,65%),產(chǎn)物經(jīng)1hnmr確認(rèn)。

反應(yīng)式如下:

實(shí)施例5:

向帶有磁子的反應(yīng)瓶中加入1-乙炔基-3-甲基苯1b(cas號(hào):766-82-5,0.5mmol),氫亞磷酸二乙酯2a(cas號(hào):762-04-9,0.7mmol),曙紅y(cas號(hào):548-26-517372-87-1,0.01g,0.015mmol),以及2ml乙腈,然后向此反應(yīng)液中加入醋酸銅(0.01g,0.05mmol),395nm可見(jiàn)光下室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)液澄清,停止反應(yīng),加入10ml冷水,用乙酸乙酯充分萃取(3x20ml),合并萃取液并用飽和氯化鈉溶液洗滌,然后用無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,減壓脫溶,得到粗產(chǎn)品,將該粗產(chǎn)品用柱色譜法進(jìn)行分離得到淺黃色液體3ba間甲苯乙炔基磷酸二乙酯(95mg,81%)。

附3ba檢測(cè)數(shù)據(jù):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.41–7.34(m,1h),7.27(t,j=4.8hz,1h),4.28–4.18(m,1h),2.35(s,3h),1.41(t,j=7.1hz,2h);13cnmr(101mhz,cdcl3)δ138.41,133.08,131.61,129.75,128.46,119.39,99.67,99.15,79.49,77.38,77.17,76.75,76.51,63.20,21.14,16.13;31pnmr(162mhz,cdcl3)δ-5.84.

反應(yīng)式如下:

實(shí)施例6:

向帶有磁子的反應(yīng)瓶中加入1-乙炔基環(huán)己烯1c(0.5mmol),氫亞磷酸二乙酯2a(cas號(hào):762-04-9,0.7mmol),曙紅y(cas號(hào):548-26-517372-87-1,0.01g,0.015mmol),以及2ml乙腈,然后向此反應(yīng)液中加入醋酸銅(0.01g,0.05mmol),395nm可見(jiàn)光下室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)液澄清,停止反應(yīng),加入10ml冷水,用乙酸乙酯充分萃取(3x20ml),合并萃取液并用飽和氯化鈉溶液洗滌,然后用無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,減壓脫溶,得到粗產(chǎn)品,將該粗產(chǎn)品用柱色譜法進(jìn)行分離得到淺黃色液體3ca2-環(huán)己烯乙炔基磷酸二乙酯(95mg,81%)。

附3ca檢測(cè)數(shù)據(jù):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.44(s,1h),4.22–4.10(m,4h),2.15(d,j=3.7hz,4h),1.70–1.56(m,5h),1.37(t,j=7.1hz,6h);13cnmr(101mhz,cdcl3)δ141.91,118.43,101.18,77.08,76.72,76.72,62.98,27.91,25.86,21.80,21.04,16.11;31pnmr(162mhz,cdcl3)δ-5.20.

反應(yīng)式如下:

實(shí)施例7:

向帶有磁子的反應(yīng)瓶中加入苯乙炔1a(cas號(hào):536-74-3,0.5mmol),氫亞磷酸二丁酯2b(cas號(hào):1809-19-4,0.7mmol),曙紅y(cas號(hào):548-26-517372-87-1,0.01g,0.015mmol),以及2ml乙腈,然后向此反應(yīng)液中加入醋酸銅(0.01g,0.05mmol),395nm可見(jiàn)光下室溫反應(yīng)24小時(shí)。反應(yīng)液澄清,停止反應(yīng),加入10ml冷水,用乙酸乙酯充分萃取(3x20ml),合并萃取液并用飽和氯化鈉溶液洗滌,然后用無(wú)水硫酸鈉干燥,過(guò)濾,減壓脫溶,得到粗產(chǎn)品,將該粗產(chǎn)品用柱色譜法進(jìn)行分離得到淺黃色液體3ab苯乙炔基磷酸二丁酯(107mg,73%)。

附3ab檢測(cè)數(shù)據(jù):1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.57-7.55(d,j=7.1hz,2h),7.48-7.44(t,j=7.5hz,1h),7.40-7.36(dd,j=11.5,3.8hz,2h),4.19-4.14(dd,j=14.2,6.7hz,4h),1.77-1.70(dt,j=14.5,6.7hz,4h),1.51-1.42(dq,j=14.8,7.4hz,4h),0.97-0.94(t,j=7.4hz,6h);13cnmr(101mhz,cdcl3)δ132.64,132.62,130.69,128.59,119.68,119.62,99.35,98.83,79.88,66.98,66.92,32.26,32.19,18.73,13.57;31pnmr(162mhz,cdcl3)δ-5.56.

最后,還需要注意的是,以上列舉的僅是本發(fā)明的部分具體實(shí)施例子。顯然,本發(fā)明不限于以上實(shí)施例,還可以有許多變形。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能從本本發(fā)明公開(kāi)的內(nèi)容直接導(dǎo)出或聯(lián)想到所有變形,均應(yīng)認(rèn)為是本發(fā)明的保護(hù)范圍。

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