本發(fā)明涉及黃嘌呤衍生物的合成方法，特別涉及1,3-二乙基-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮(casno.5169-95-9)的合成方法，該類化合物應(yīng)用于多種新藥研究領(lǐng)域是重要的藥物化合物中間體結(jié)構(gòu)。
背景技術(shù)：
黃嘌呤的各種衍生物在有機(jī)合成領(lǐng)域是一類受廣泛關(guān)注的化合物，作為非常廣泛的醫(yī)藥中間體具有化學(xué)性質(zhì)特殊、反應(yīng)活性高、結(jié)構(gòu)獨(dú)特的特點(diǎn)。在生物醫(yī)藥研究領(lǐng)域，具有黃嘌呤衍生物化合物在合成多種抑郁劑、哮喘、多種炎癥、免疫失調(diào)、循環(huán)性疾病和胃腸炎癥等疾病方面有較多的應(yīng)用。
這類化合物通常合成方法為：（1）脲衍生物和氰乙酸經(jīng)縮合、環(huán)化制得4-氨基脲嘧啶衍生物；(2)與亞硝酸鹽經(jīng)親電加成制得4-氨基-5-亞硝基脲嘧啶衍生物；(3)經(jīng)還原、?；?、閉環(huán)及酸化合成黃嘌呤衍生物。
下面是其中的一種合成方法：
1.《生物有機(jī)化學(xué)與醫(yī)藥化學(xué)》和《雜環(huán)化學(xué)雜志》等雜志公開了用保險粉（連二亞硫酸鈉）還原、原甲酸三甲（乙）酯或甲酸閉環(huán)及酸化合成黃嘌呤衍生物（式1，bioorganic&medicinalchemistryletters23(2013)3427–3433和journalofheterocyclicchemistry,1998,vol.35,#4p.949-954）；
該方法雖然用到保險粉還原，原材料成本低，但是反應(yīng)時用到水溶液，考慮到中間體水溶性好，導(dǎo)致收率不穩(wěn)定，溶解在水里的產(chǎn)品很難回收，同時較大的廢水使用會帶來環(huán)境污染，環(huán)境不友好；
式1：
2.《俄羅斯應(yīng)用化學(xué)雜志》在1994年公布的雜志中用鈀碳催化劑還原亞硝基同時在胺上甲酰化，再閉環(huán)酸化得到產(chǎn)品，（式2，russianjournalofappliedchemistry,1994,vol.67,#8.2p.1223-1224）；
該方法和式2一樣，雖然解決收率不穩(wěn)定和廢水量大的問題，而已已經(jīng)應(yīng)用到大生產(chǎn)，但是用到了昂貴的貴金屬鉑,雖然工業(yè)生產(chǎn)貴金屬可以回收利用，但是原材料成本還是增加了，同時還多了步回收貴金屬的步驟；
式2：
3.德國拜耳公司在1998年在美國專利中公布用鉑碳催化劑還原亞硝基同時在胺上甲?；?，再閉環(huán)酸化得到產(chǎn)品,該方法已經(jīng)應(yīng)用到幾百公斤放大級別，（式3，us4777255;(1988);(a1)英語）；該方法雖然解決收率不穩(wěn)定（收率達(dá)到96%）和廢水量大的問題，但是用到了昂貴的貴金屬鈀,操作繁瑣，同時大大增加了原材料成本；
式3：
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是為了提供一種可以高收率低成本得到黃嘌呤衍生物1,3-二乙基3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮的合成方法，主要解決現(xiàn)有合成方法存在的收率不穩(wěn)定、對環(huán)境高污染，以及使用昂貴金屬催化劑導(dǎo)致成本高的技術(shù)問題。
本發(fā)明技術(shù)方案：一種1,3-二乙基-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮合成方法，包括以下步驟：第一步，以1,3-二乙基脲為原料與氰基乙酸在醋酐條件下縮合閉環(huán)反應(yīng)，得到6-胺基-1,3-二乙基-1h-嘧啶-2,4-二酮；第二步，6-胺基-1,3-二乙基-1h-嘧啶-2,4-二酮與亞硝酸鈉在有機(jī)酸條件下經(jīng)親電加成反應(yīng)，得到6-胺基-1,3-二乙基-5-亞硝基-1h-嘧啶-2,4-二酮；第三步，6-胺基-1,3-二乙基-5-亞硝基-1h-嘧啶-2,4-二酮在鋅粉和甲酸的作用下，還原和?；磻?yīng)得到n-(6-氨基-1,2,4-二乙基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-甲酰胺；第四步，n-(6-氨基-1,2,4-二乙基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-甲酰胺在強(qiáng)堿性條件下閉環(huán)，再酸化得到1,3-二乙基-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮(1,3-二乙基黃嘌呤)。
反應(yīng)式如下：
所述有機(jī)酸條件（第二步）涉及的有機(jī)酸為甲酸、乙酸或三氟乙酸中的一種。所述強(qiáng)堿（第四步）可以為氫氧化鈉或氫氧化鉀。所述的酸化條件（第四步）涉及化合物為硫酸、鹽酸、磷酸、甲酸或乙酸中的一種。
本發(fā)明的有益效果：本發(fā)明中用到的原輔料鋅粉和甲酸價格便宜、易得，設(shè)備操作要求低，制備成本非常低廉，避免使用昂貴的稀有重金屬催化劑，很大程度降低了反應(yīng)對環(huán)境的污染。通過四步常規(guī)反應(yīng)，第一步將醋酐當(dāng)量降到了最低，另外第三步和第四步反應(yīng)操作可以連做，后處理簡單，主要以濃縮和過濾為主，產(chǎn)品易得到，可操控性和重復(fù)性都很好。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1
1）6-胺基-1,3-二乙基-1h-嘧啶-2,4-二酮
在一個配有氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)，油浴，冷凝管和機(jī)械攪拌干燥的20l四口瓶中，加入7000ml醋酐開啟攪拌，接著加入1,3-二乙基脲3400g和2740g氰基乙酸。油浴緩慢升溫至75～85℃，保溫攪拌2小時。液相中控顯示原料殘留1.6%。濃縮反應(yīng)液移除溶劑，大概蒸出7000ml溶劑。轉(zhuǎn)入50l玻璃反應(yīng)釜中，冰水降溫至5～10℃，控溫低于20℃下滴加已經(jīng)配好的34l質(zhì)量百分濃度5%氫氧化鈉水溶液，加完再降溫至5～10℃攪拌1小時。過濾，用少量冰水洗滌濾餅得濕產(chǎn)品，濕品在鼓風(fēng)烘箱65℃烘料24小時得5000g黃色固體6-胺基-1,3-二乙基-1h-嘧啶-2,4-二酮，純度：95%；收率：93.3%。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ4.88(s,1h),4.87(s,2h),3.96-3.87(m,4h),1.25-1.21(t,3h),1.17-1.13(t,3h)。
）6-胺基-1,3-二乙基-5-亞硝基-1h-嘧啶-2,4-二酮
在一個配有機(jī)械攪拌和氮?dú)獗Ｗo(hù)的5000ml三口瓶中，加入650g6-胺基-1,3-二乙基-1h-嘧啶-2,4-二酮，加入冰醋酸2.6l，開啟攪拌。緩慢滴加亞硝酸鈉溶液（294g亞硝酸鈉溶液650ml水中），滴加1小時，控制溫度20～35℃，滴加完畢保溫20～25℃攪拌1小時。液相中控顯示反應(yīng)完畢。將反應(yīng)液用冰鹽水降溫至-5～0℃攪拌1小時。過濾，少量冰水洗滌濾餅（濾餅有橙色變成紫色即可，不宜多洗滌）得1kg濕產(chǎn)品。真空烘箱65℃干燥20小時，得570g產(chǎn)品6-胺基-1,3-二乙基-5-亞硝基-1h-嘧啶-2,4-二酮，純度：93.7%，收率：75.7%。1h-nmr(300mhz,cd3od):δ4.13-3.99(m,4h),1.30-1.24(m,6h)。
）n-(6-氨基-1,2,4-二乙基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-甲酰胺
在一個干燥的10l三口瓶中，加入6l甲酸室溫攪拌，加入1kg6-胺基-1,3-二乙基-5-亞硝基-1h-嘧啶-2,4-二酮，油浴加熱至70～80℃。分批緩慢加入920g鋅粉，2.5小時加完，控制反應(yīng)瓶內(nèi)溫在90～100℃，加完鋅粉保溫攪拌半小時。液相中控顯示原料小于1%，停止加熱，換冰水浴降溫至5～15℃。過濾，少量甲酸洗滌濾餅。收集濾液減壓濃縮至干得到3.89kg粗品n-(6-氨基-1,2,4-二乙基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-甲酰胺，純度：74%，無需純化直接做下一步反應(yīng)。
）1,3-二乙基-3,7-二氫嘌呤-2,6-二酮
在一個50ml反應(yīng)釜中，加入3.2kgn-(6-氨基-1,2,4-二乙基-1,2,3,4-四氫嘧啶-5-基)-甲酰胺粗品，接著緩慢加入質(zhì)量百分濃度10%氫氧化鈉溶液13l。油浴加熱至90℃，保溫反應(yīng)3小時。液相中控顯示反應(yīng)完全，停止加熱，降溫時室溫。過濾，收集濾液，將濾液轉(zhuǎn)回到50l反應(yīng)釜，用冰水降溫至0～10℃，緩慢滴加濃鹽酸至ph=3～4，析出大量黃色固體。繼續(xù)攪拌1小時，ph值不變。過濾，少量水洗滌濾餅得濕產(chǎn)品。濕品在鼓風(fēng)烘箱55℃烘料24小時，得1.3kg產(chǎn)品，純度：95.5%，兩步收率：53%。1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ13.57(s,1h),8.05(s,1h),4.08-4.03(dd,2h),3.97-3.92(dd,2h),1.26-1.22(t,3h),1.16-1.12(t,3h)。
實(shí)施例2，第二步有機(jī)酸為甲酸，第四步堿性條件涉及化合物為氫氧化鉀，酸性條件涉及化合物為硫酸，其余同實(shí)施例1。
實(shí)施例3，第二步有機(jī)酸為三氟乙酸，第四步酸性條件涉及化合物為甲酸，其余同實(shí)施例1。