本發(fā)明屬于醫(yī)藥原料生產(chǎn)領(lǐng)域，主要涉及一種葉酸的生產(chǎn)方法。
背景技術(shù)：
葉酸(c19h19n7o6)，也叫維生素b9，是一種水溶性維生素，為抗貧血藥，應(yīng)用于飼料醫(yī)藥和食品等領(lǐng)域。葉酸一般是一種淡橙黃色結(jié)晶或者薄片，約250℃碳化變暗，易溶于乙醇、碳酸堿溶液等。
因在植物綠葉中含量豐富故而命名為葉酸。在動物組織中以肝臟含葉酸最豐富。起初系從肝臟中提取，現(xiàn)在多采用合成法生產(chǎn)。比較常用的葉酸生產(chǎn)技術(shù)包括三個階段：粗品合成、酸溶精制和堿溶精制。其中，粗品合成是采用n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸、三氯丙酮和2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽在粗品反應(yīng)罐中反應(yīng)，控制一定的反應(yīng)溫度和反應(yīng)料液的ph值，使三種物料發(fā)生成環(huán)反應(yīng)得到葉酸粗品；葉酸粗品經(jīng)酸溶精制和堿溶精制純化得到葉酸純品。在上述生產(chǎn)工藝中，葉酸粗品合成階段所需水量極多，由此該階段產(chǎn)生的廢水量也非常大，比如生產(chǎn)1噸葉酸粗品，大概會使用12噸水，產(chǎn)生約13-15噸廢水，重要的是這些廢水不能直接排放，也無法回收套用，問題亟待解決。
公開號為cn101323614和cn101973995的兩項專利分別提供利用樹脂和復(fù)配型混凝脫色凝膠對各工藝段的廢水進(jìn)行處理，達(dá)到循環(huán)利用的目的。但兩種方法不僅生產(chǎn)成本高、工藝復(fù)雜，且都不能從根本上減少廢水的產(chǎn)生。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
為了從根源上減少葉酸生產(chǎn)工藝中廢水的產(chǎn)生，節(jié)約生產(chǎn)成本，簡化生產(chǎn)工藝，本發(fā)明提供一種葉酸的生產(chǎn)方法。本發(fā)明的生產(chǎn)方法通過在葉酸粗品合成階段采用分批投料的方式使反應(yīng)液中物料的濃度保持在合理范圍內(nèi)，來降低粗品合成階段的用水量。本發(fā)明的生產(chǎn)方法不僅使葉酸粗品合成階段的用水量減少到現(xiàn)有生產(chǎn)工藝的用水量的1/4，且沒有使葉酸的生產(chǎn)工藝復(fù)雜化或增加成本。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案：
一種葉酸的生產(chǎn)方法，依次包括如下步驟：
粗品合成步驟：以式i中化合物a所示的n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸、式i中化合物b所示的2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽和式i中化合物c所示的三氯丙酮為原料，以焦亞硫酸鈉為抗氧化劑，以水為溶劑，采用分批次加物料的方式進(jìn)行分次環(huán)合反應(yīng)，得到反應(yīng)液，所述環(huán)合反應(yīng)如式i所示；所述反應(yīng)液經(jīng)冷卻、壓濾得葉酸粗品；
酸溶步驟：所述葉酸粗品經(jīng)酸溶解、水析、壓濾得酸提物；
堿溶步驟：所述酸提物經(jīng)水溶、堿液調(diào)ph值、活性炭脫色、壓濾，得澄清的堿溶濾液；
精制步驟：所述澄清的堿溶濾液經(jīng)升溫、酸液調(diào)ph值、降溫、物料析出、物料洗滌、離心和烘干得到式i中化合物d所示的葉酸成品；
在上述生產(chǎn)方法中，作為一種優(yōu)選實施方式，在所述粗品合成步驟中，所述分批次加物料的方式是指將所述化合物a、化合物b和化合物c、抗氧化劑分批次加入到溶劑水中，且各批次中均加入化合物a、化合物b和化合物c和抗氧化劑。
在上述生產(chǎn)方法中，作為一種優(yōu)選實施方式，在所述粗品合成步驟中，各批次加入的所述原料的摩爾量關(guān)系如下：化合物a：化合物b：化合物c＝1：(1-2)：(1.1-3)(比如：化合物a：化合物b：化合物c＝1：1：1.1；化合物a：化合物b：化合物c＝1：1：1.5；化合物a：化合物b：化合物c＝1：1：2；化合物a：化合物b：化合物c＝1：1：2.5；化合物a：化合物b：化合物c＝1：1：2.8；化合物a：化合物b：化合物c＝1：1.5：1.5；化合物a：化合物b：化合物c＝1：1.5：2.5)。
在上述生產(chǎn)方法中，作為一種優(yōu)選實施方式，在所述粗品合成步驟中，各批次加入的所述化合物a與所述抗氧化劑的摩爾量比為1:(0.1-0.8)。
在上述生產(chǎn)方法中，作為一種優(yōu)選實施方式，在所述粗品合成步驟中，各批次加入的所述化合物a的摩爾量之和與所述溶劑的體積比例為0.08-0.28mol/l(比如0.09mol/l、0.10mol/l、0.12mol/l、0.15mol/l、0.18mol/l、0.20mol/l、0.22mol/l、0.25mol/l、0.27mol/l)。
在上述生產(chǎn)方法中，作為一種優(yōu)選實施方式，在所述粗品合成步驟中，所述環(huán)合反應(yīng)的溫度為25℃-45℃(比如26℃、28℃、30℃、35℃、40℃、42℃、44℃)；各次所述環(huán)合反應(yīng)的總時間為4-9h(比如4.5h、5h、5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h、8h、8.5h)，各次所述環(huán)合反應(yīng)的總時間為各個批次加入的原料的反應(yīng)時間的總和，即各次環(huán)合反應(yīng)的時間之和。
在上述生產(chǎn)方法中，作為一種優(yōu)選實施方式，在所述粗品合成步驟中，所述化合物c為三氯丙酮結(jié)晶，純度為88-95％。
在上述生產(chǎn)方法中，作為一種優(yōu)選實施方式，在所述粗品合成步驟中，所述分批次加物料為分兩批次加物料或分三批次加物料；所述分批次加物料更優(yōu)選為分兩批次加物料。
更優(yōu)選地，所述分兩批次的加物料方式為：
第一批次：加入0.5-0.7(比如0.51、0.52、0.54、0.56、0.58、0.60、0.62、0.64、0.66、0.68、0.69)×總摩爾量的化合物a、0.5-0.7(比如0.51、0.52、0.54、0.56、0.58、0.60、0.62、0.64、0.66、0.68、0.69)×總摩爾量的化合物b、0.5-0.7(比如0.51、0.52、0.54、0.56、0.58、0.60、0.62、0.64、0.66、0.68、0.69)×總摩爾量的化合物c和0.5-0.7(比如0.51、0.52、0.54、0.56、0.58、0.60、0.62、0.64、0.66、0.68、0.69)×總摩爾量的焦亞硫酸鈉；
第二批次：加入剩余的所述化合物a、化合物b、化合物c和焦亞硫酸鈉。
更優(yōu)選地，當(dāng)所述第一批次物料形成的反應(yīng)體系中所述化合物a的濃度減小至所述第一批次物料形成的反應(yīng)體系中化合物a的初始濃度的1/3-1/5(比如0.32、0.31、0.30、0.28、0.25、0.22、、0.21)時(此時，反應(yīng)體系的ph變化也較小)，開始加入剩余的第二批物料。
進(jìn)一步優(yōu)選地，第一批次中加入的所述化合物a、化合物b、化合物c和焦亞硫酸鈉的量與第二批次中加入的相應(yīng)物料的量相同。
在上述生產(chǎn)方法中，作為一種優(yōu)選實施方式，當(dāng)所述物料分兩批次加入時，所述分次環(huán)合反應(yīng)具體為：于25℃-45℃(比如26℃、28℃、30℃、35℃、40℃、42℃、44℃)下，將所述第一批次物料加入所述溶劑并混勻形成第一反應(yīng)體系，然后采用10wt％碳酸鈉水溶液調(diào)所述第一反應(yīng)體系ph值并控制所述第一反應(yīng)體系的ph保持在3.0-3.5(比如3.1、3.2、3.3、3.4)之間，當(dāng)所述第一反應(yīng)體系中所述化合物a的濃度減小至所述第一反應(yīng)體系中化合物a的初始濃度的1/3-1/5(比如0.32、0.31、0.30、0.28、0.25、0.22、、0.21)時(此時，反應(yīng)體系的ph變化也較小)，開始加入剩余的第二批物料并混合均勻以形成第二反應(yīng)體系，然后繼續(xù)采用10wt％碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)所述第二反應(yīng)體系的ph值至3.0-3.5(比如3.1、3.2、3.3、3.4)，之后在保持所述第二反應(yīng)體系的ph值在3.0-3.5(比如3.1、3.2、3.3、3.4)的條件下繼續(xù)反應(yīng)5-8h(比如5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h、7.8h)。在加入第二批次物料之前第一批次物料所經(jīng)歷的反應(yīng)時間為40-70min；在加入第二批次物料之前，所述第一批次物料所經(jīng)歷的反應(yīng)時間是從10wt％碳酸鈉水溶液開始滴加算起，至所述第一反應(yīng)體系中所述化合物a的濃度減小至所述第一反應(yīng)體系中化合物a的初始濃度的1/3-1/5時結(jié)束，化合物a在反應(yīng)過程中的濃度變化可以根據(jù)lc-ms檢測的結(jié)果進(jìn)行確定：對第一反應(yīng)體系進(jìn)行多次取樣，根據(jù)lc-ms的檢測結(jié)果確定化合物a的出峰時間和積分面積；第一次取樣的時機(jī)為滴加碳酸鈉水溶液之前；隨后隨著碳酸鈉水溶液的滴加對第一反應(yīng)體系進(jìn)行多次取樣，直至樣品檢測結(jié)果顯示化合物a的積分面積為第一次取樣樣品化合物a積分面積的1/3-1/5。
在上述生產(chǎn)方法中，作為一種優(yōu)選實施方式，當(dāng)所述物料分三批次加入時，所述分次環(huán)合反應(yīng)具體為：于25℃-45℃(比如26℃、28℃、30℃、35℃、40℃、42℃、44℃)下，將所述第一批次物料加入所述溶劑并混勻形成第一反應(yīng)體系，然后采用10wt％碳酸鈉水溶液調(diào)所述第一反應(yīng)體系ph值并控制所述第一反應(yīng)體系的ph保持在3.0-3.5(比如3.1、3.2、3.3、3.4)之間，當(dāng)所述第一反應(yīng)體系中所述化合物a的濃度減小至所述第一反應(yīng)體系中化合物a的初始濃度的1/3-1/5(比如0.32、0.31、0.30、0.28、0.25、0.22、、0.21)時(此時，反應(yīng)體系的ph變化也較小)，開始加入第二批物料并混合均勻以形成第二反應(yīng)體系，然后繼續(xù)采用10wt％碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)所述第二反應(yīng)體系的ph值至3.0-3.5(比如3.1、3.2、3.3、3.4)并保持所述第二反應(yīng)體系的ph值至3.0-3.5，當(dāng)所述第二反應(yīng)體系中所述化合物a的濃度減小至所述第二反應(yīng)體系中化合物a的初始濃度的1/3-1/5(比如0.32、0.31、0.30、0.28、0.25、0.22、、0.21)時(此時，反應(yīng)體系的ph變化也較小)，開始加入第三批物料并混合均勻以形成第三反應(yīng)體系，然后繼續(xù)采用10wt％碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)所述第三反應(yīng)體系的ph值至3.0-3.5(比如3.1、3.2、3.3、3.4)，之后在保持所述第三反應(yīng)體系的ph值在3.0-3.5(比如3.1、3.2、3.3、3.4)的條件下繼續(xù)反應(yīng)5-8h(比如5.5h、6h、6.5h、7h、7.5h、7.8h)。在加入第二批次物料之前第一批次物料所經(jīng)歷的反應(yīng)時間為40-70min；在加入第二批次物料之前，所述第一批次物料所經(jīng)歷的反應(yīng)時間是從10wt％碳酸鈉水溶液開始滴加算起，至所述第一反應(yīng)體系中所述化合物a的濃度減小至所述第一反應(yīng)體系中化合物a的初始濃度的1/3-1/5時結(jié)束。在加入第三批次物料之前，第二批次物料所經(jīng)歷的反應(yīng)時間為40-70min；在加入第三批次物料之前，所述第二批次物料所經(jīng)歷的反應(yīng)時間是從10wt％碳酸鈉水溶液開始滴加算起，至所述第二反應(yīng)體系中所述化合物a的濃度減小至所述第二反應(yīng)體系中化合物a的初始濃度的1/3-1/5時結(jié)束?；衔颽在反應(yīng)過程中的濃度變化可以根據(jù)lc-ms檢測的結(jié)果進(jìn)行確定，比如：確定第一反應(yīng)體系中化合物a的濃度變化可以按照如下方法進(jìn)行：對第一反應(yīng)體系進(jìn)行多次取樣，根據(jù)lc-ms的檢測結(jié)果確定化合物a的出峰時間和積分面積；第一次取樣的時機(jī)為滴加碳酸鈉水溶液之前；隨后隨著碳酸鈉水溶液的滴加對第一反應(yīng)體系進(jìn)行多次取樣，直至樣品檢測結(jié)果顯示化合物a的積分面積為第一次取樣樣品化合物a積分面積的1/3-1/5。確定第二反應(yīng)體系中化合物a的濃度變化可以按照如下方法進(jìn)行：對第二反應(yīng)體系進(jìn)行多次取樣，根據(jù)lc-ms的檢測結(jié)果確定化合物a的出峰時間和積分面積；第一次取樣的時機(jī)為滴加碳酸鈉水溶液之前；隨后隨著碳酸鈉水溶液的滴加對第二反應(yīng)體系進(jìn)行多次取樣，直至樣品檢測結(jié)果顯示化合物a的積分面積為第一次取樣樣品化合物a積分面積的1/3-1/5。
發(fā)明人根據(jù)長期實驗經(jīng)驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)采用分批次加入物料時，控制除第一批次以外的其他批次物料的加入時間尤為重要，當(dāng)各次反應(yīng)體系中所述化合物a的濃度減小至該次反應(yīng)體系中化合物a初始濃度的1/3-1/5時開始加入下一批次物料時，化合物a的轉(zhuǎn)化為葉酸的轉(zhuǎn)化率最高，粗品葉酸的收率也最高，同時也從源頭上節(jié)約了用水量。
在上述生產(chǎn)方法中，作為一種優(yōu)選實施方式，在所述酸溶步驟中，采用30-38wt％硫酸水溶液進(jìn)行所述酸溶解。
在上述生產(chǎn)方法中，作為一種優(yōu)選實施方式，在所述堿溶步驟中：在90-100℃(91℃、92℃、94℃、96℃、98℃、99℃)用10-30wt％氫氧化鈉溶液調(diào)ph值至9.0-9.5(比如9.1、9.2、9.3、9.4)。
在上述生產(chǎn)方法中，作為一種優(yōu)選實施方式，在所述精制步驟中，所述澄清的堿溶濾液升溫至98±2℃(比如96℃、97℃、98℃、99℃、100℃)，用cp鹽酸調(diào)ph值至3.0-3.5(比如3.1、3.2、3.3、3.4)，然后降溫至55±2℃(比如53℃、54℃、55℃、56℃、57℃)。
在上述生產(chǎn)方法中，作為一種優(yōu)選實施方式，在所述精制步驟中，所述物料洗滌為水洗至ph＝6-7(比如6.1、6.2、6.4、6.6、6.8、6.9)。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的技術(shù)效果如下：
本發(fā)明的葉酸生產(chǎn)方法采用分批投料的方式使反應(yīng)液中物料的濃度保持在合理范圍內(nèi)，從而使葉酸粗品合成階段所需水量減少到現(xiàn)有合成工藝所需水量的1/4；本發(fā)明采用分批投料的方式從根源上減少葉酸生產(chǎn)工藝中廢水的產(chǎn)生，減少廢水排放量，為污水處理系統(tǒng)減輕壓力，節(jié)約了生產(chǎn)成本，從而提高生產(chǎn)效益。
具體實施方式
下面結(jié)合具體實施例，對本發(fā)明的一種葉酸的生產(chǎn)方法進(jìn)行進(jìn)一步說明。應(yīng)理解，這些實施例僅用于本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。對外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員對本發(fā)明作各種改動或修改，這些等價形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。
實施例1
本實施例在粗品合成步驟中，物料總用量關(guān)系如下：
n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸：26.6kg；
2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽：23.9kg；
三氯丙酮結(jié)晶(純度92％)：25.6kg；
焦亞硫酸鈉：9.5kg；
水700l；
其中，物料摩爾比關(guān)系如下：n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸：2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽：三氯丙酮結(jié)晶：焦亞硫酸鈉＝1:1:1.6:0.5；
n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的總摩爾量與水的體積比例為0.14mol/l；
物料n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸、2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽、三氯丙酮結(jié)晶和焦亞硫酸鈉通過分兩批次加入，第一批次加入相應(yīng)物料總量的1/2，第二批次加入剩余物料。
下面詳細(xì)說明本實施例葉酸的制備方法：
1)粗品合成步驟：
將第一批次n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸13.3kg加入到700l水中，攪拌15分鐘后再加入第一批次2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽11.95kg，攪拌15分鐘加入第一批次焦亞硫酸鈉4.75kg，攪拌使物料分布均勻后再加入第一批次三氯丙酮結(jié)晶12.8kg并攪拌混合均勻，加入物料時保持體系溫度在32-35℃，上述加料過程共歷時約45min；然后用10wt％碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)ph值在3.0-3.5之間，并在反應(yīng)過程中控制該反應(yīng)體系ph在3.0-3.5之間，lc-ms檢測上述體系，當(dāng)n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的濃度下降至初始濃度的1/4時，歷時40min；然后按照第一批次物料的加入方法依次加入剩余的n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸13.3kg、2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽11.95kg和焦亞硫酸鈉1.9kg，攪拌均勻后再加入剩余三氯丙酮結(jié)晶12.8kg，攪拌均勻后繼續(xù)用10wt％的碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)ph至3.5，歷時45min，然后在35℃且保證反應(yīng)體系的ph為3.5的條件下繼續(xù)反應(yīng)6小時，lc-ms檢測n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的轉(zhuǎn)化率為92％。然后開啟冷卻水閥門將反應(yīng)液冷卻至20-25℃，通過板框進(jìn)行壓濾，濾餅即為葉酸粗品(濕品120kg)，供下工段酸溶使用。壓濾后生成的廢液可以進(jìn)行脫色吸附處理，用于后續(xù)循環(huán)利用；也可以排入污水處理系統(tǒng)，采用上述方法合成葉酸粗品1噸，僅產(chǎn)生7-8噸廢水。
2)酸溶步驟：
向1/3的葉酸粗品中加入35wt％的硫酸水溶液(加入硫酸水溶液的量以葉酸粗品全部溶解為止)，再加入剩余葉酸粗品，攪拌3-5分鐘后，再加入足量純化水(加入純化水的體積大約為硫酸水溶液的6倍)，攪拌3-5分鐘，靜置1小時后，析出固體，將上述體系壓入板框，濾餅即為酸提物。壓濾后生成的廢液進(jìn)入脫色罐用炭脫色吸附、通氨中和，然后再進(jìn)入酸溶水析灌用作工藝水；當(dāng)脫色罐內(nèi)的廢水中的硫酸銨的濃度20％-25％kg/m3后，對廢水蒸發(fā)濃縮得到硫酸銨鹽。
3)堿溶步驟：
將步驟2)得到的酸提物加入到90±2℃的純化水中(每60-90kg酸提物需要2500l純化水)，然后用15wt％的氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)ph至9.0-9.5，繼續(xù)加熱到98±2℃，10分鐘后復(fù)測，其ph值穩(wěn)定在9.0-9.5之間，加入活性炭脫色，然后98±2℃攪拌1小時，將上述堿溶液進(jìn)行壓濾，初濾液回到堿溶反應(yīng)罐內(nèi)，再進(jìn)行壓濾直至濾液澄清，將澄清的轉(zhuǎn)入精制成鹽鍋中；壓濾完后向堿溶反應(yīng)罐再加入200kg純化水，加熱到90-95℃，清洗壓濾的板框，洗液一并壓入精制成鹽鍋中。
4)精制步驟：
開啟精制成鹽鍋攪拌，將堿溶濾液分別加熱到98±2℃，滴加質(zhì)量濃度10％的c.p稀鹽酸，直至鍋內(nèi)料液ph值為3.0-3.5，10分鐘后復(fù)測，直到ph值在3.0-3.5之間，然后降溫至55±2℃，待物料析出后，將物料放入靜濾池中過濾，然后用純化水洗物料，直至用廣泛試紙檢測ph＝6-7為止；待水洗完后，物料轉(zhuǎn)入離心機(jī)中甩干，得到濾餅，濾餅即為葉酸成品；濾液進(jìn)入樹脂處理罐脫色吸附，脫色吸附后廢液進(jìn)入堿溶反應(yīng)罐當(dāng)作工藝用水使用。
本實施例中得到葉酸成品30.2kg，純度為99％，收率為69％，本實施例中葉酸粗品合成步驟用水量為現(xiàn)有技術(shù)用水量的45％。
實施例2
本實施例在粗品合成步驟中，物料關(guān)系如下：
物料摩爾比關(guān)系如下：n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸：2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽：三氯丙酮結(jié)晶：焦亞硫酸鈉＝1:1.3:2:0.5；
n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的總摩爾量與水的體積比例為0.1mol/l；
其中，物料n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸、2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽和焦亞硫酸鈉三種物料通過分兩批次加入，第一批次加相應(yīng)物料總量的2/3，第二批次加入剩余物料。
第一批次物料加入后用10wt％碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)ph值在3.0-3.5之間，并在反應(yīng)過程中控制該反應(yīng)體系ph在3.0-3.5之間，lc-ms檢測上述體系，當(dāng)n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的濃度下降至初始濃度的1/3時加入第二批物料，歷時45min。
除上述工藝以外，粗品合成步驟的其他操作及參數(shù)與實施例1相同。
酸溶步驟、堿溶步驟和精制步驟的具體操作及其它參數(shù)同實施例1。
n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的轉(zhuǎn)化率、葉酸收率及純度、葉酸粗品合成步驟用水量與現(xiàn)有技術(shù)用水量的比例參見表1。
實施例3
本實施例在粗品合成步驟中，物料關(guān)系如下：
物料摩爾比關(guān)系如下：n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸：2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽：三氯丙酮結(jié)晶：焦亞硫酸鈉＝1:2:3:0.8；
n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的總摩爾量與水的體積比例為0.08mol/l；
其中，物料n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸、2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽和焦亞硫酸鈉三種物料通過分三批次加入，第一批次加入相應(yīng)物料總量的1/2，第二批次加入剩余物料的1/2，第三批次加入剩余物料。
第一批次反應(yīng)溫度35℃，第一批次物料加入后用10wt％碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至3.0-3.5之間，并在反應(yīng)過程中控制該反應(yīng)體系ph在3.0-3.5之間，lc-ms檢測上述體系，當(dāng)n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的濃度下降至初始濃度的1/5時加入第二批物料，歷時55min；
第二批次反應(yīng)溫度35℃，第二批次物料加入后用10wt％碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至3.0-3.5之間，并在反應(yīng)過程中控制該反應(yīng)體系ph在3.0-3.5之間，lc-ms檢測上述體系，當(dāng)n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的濃度下降至第二批次物料加入時n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的初始濃度的1/4時加入第三批物料，歷時50min；
第三批次，用10wt％碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至3.0-3.5之間，在35℃且反應(yīng)體系ph值在3.0-3.5之間的條件下，繼續(xù)反應(yīng)5h。
除上述工藝外，粗品合成步驟的其他操作及參數(shù)與實施例1相同。
酸溶步驟、堿溶步驟和精制步驟的具體操作及其它參數(shù)同實施例1。
n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的轉(zhuǎn)化率、葉酸收率及純度、葉酸粗品合成步驟用水量與現(xiàn)有技術(shù)用水量的比例參見表1。
實施例4
本實施例在粗品合成步驟中，物料關(guān)系如下：
物料摩爾比關(guān)系如下：n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸：2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽：三氯丙酮結(jié)晶：焦亞硫酸鈉＝1:1.7:2.2:0.6；
n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的總摩爾量與水的體積比例為0.25mol/l；
其中，物料n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸、2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽和焦亞硫酸鈉三種物料通過分三批次加入，第一批次加入相應(yīng)物料總量的1/3，第二批次與第一批次加入量相同，第三批次加入剩余物料。
第一批次反應(yīng)溫度35℃，第一批次物料加入后用10wt％碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至3.0-3.5之間，并在反應(yīng)過程中控制該反應(yīng)體系ph在3.0-3.5之間，lc-ms檢測上述體系，當(dāng)n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的濃度下降至初始濃度的1/5時加入第二批物料，歷時70min；
第二批次反應(yīng)溫度35℃，第二批次物料加入后用10wt％碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至3.0-3.5之間，并在反應(yīng)過程中控制該反應(yīng)體系ph在3.0-3.5之間，lc-ms檢測上述體系，當(dāng)n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的濃度下降至第二批次物料加入時n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的初始濃度的1/3時加入第三批物料，歷時60min；
第三批次，用10wt％碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)ph值至3.0-3.5之間，在35℃且反應(yīng)體系ph值在3.0-3.5之間的條件下，繼續(xù)反應(yīng)6.5h。
除上述工藝外，粗品合成步驟的其他操作及參數(shù)與實施例1相同。
酸溶步驟、堿溶步驟和精制步驟的具體操作及其它參數(shù)同實施例1。
n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的轉(zhuǎn)化率、葉酸收率及純度、葉酸粗品合成步驟用水量與現(xiàn)有技術(shù)用水量的比例參見表1。
實施例5
在本實施例中，除第二批次物料的加入時機(jī)不同于實施例1以外，本實施例粗品合成步驟、酸溶步驟、堿溶步驟和精制步驟具體操作及其它參數(shù)與實施例1相同。本實施例中當(dāng)n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的濃度下降至初始濃度的1/8時加入第二批物料，第一批物料的反應(yīng)時間為150min。
n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的轉(zhuǎn)化率、葉酸收率及純度、葉酸粗品合成步驟用水量與現(xiàn)有技術(shù)用水量的比例參見表1。
在本實施例中，由于延長第一批次反應(yīng)的時間，造成副反應(yīng)增多，葉酸收率下降。
實施例6
本實施例在粗品合成步驟中，物料關(guān)系如下：
物料摩爾比關(guān)系如下：n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸：2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽：三氯丙酮結(jié)晶：焦亞硫酸鈉＝1:2.5:3.5:1；
n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的總摩爾量與水的體積比例為0.5mol/l；
其中，物料n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸、2，4，5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽和焦亞硫酸鈉三種物料通過分兩批次加入，第一批次加相應(yīng)物料總量的1/2，第二批次加入剩余量。本實施例中，當(dāng)n-(4-氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的濃度下降至初始濃度的1/4時加入第二批物料，歷時120min。
除上述第二批物料的加入時機(jī)不同于實施例1以外，本實施中粗品合成步驟的其他操作及參數(shù)與實施例1相同。
本實施例中酸溶步驟、堿溶步驟和精制步驟的具體操作及其它參數(shù)同實施例1。
n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的轉(zhuǎn)化率、葉酸收率及純度、葉酸粗品合成步驟用水量與現(xiàn)有技術(shù)用水量的比例參見表1。
實施例7
本實施例在粗品合成步驟中，將實施例1中的物料一批次加入，反應(yīng)溫度35℃，總反應(yīng)時間7h20min(反應(yīng)時間指從加入碳酸鈉水溶液起至反應(yīng)結(jié)束的時間)。
本實施例粗品合成步驟的其它參數(shù)與實施例1相同。
本實施例酸溶步驟、堿溶步驟和精制步驟的具體操作及其它參數(shù)同實施例1。
n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的轉(zhuǎn)化率、葉酸收率及純度、葉酸粗品合成步驟用水量與現(xiàn)有技術(shù)用水量的比例參見表1。
對比例
對比例為現(xiàn)有工藝，在粗品合成步驟中，物料關(guān)系如下：
物料摩爾比關(guān)系如下：n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸：2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽：三氯丙酮結(jié)晶：焦亞硫酸鈉＝1:1:1.3:0.2；
n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的總摩爾量與水的體積比例為0.06mol/l；
對比例粗品合成步驟具體操作及其它參數(shù)與實施例7相同。
對比例酸溶步驟、堿溶步驟和精制步驟的具體操作及其它參數(shù)同實施例7。
n-(對氨基苯甲酰)-l-谷氨酸的轉(zhuǎn)化率、葉酸收率及純度、葉酸粗品合成步驟用水量與現(xiàn)有技術(shù)用水量的比例參見表1。
表1對比不同工藝參數(shù)下葉酸收率等