本發(fā)明涉及有機化學合成領(lǐng)域，具體是指以3,4-二氫-2h-吡喃保護羥基合成的單體引發(fā)劑及其合成方法。

背景技術(shù)：

近年來，隨著蛋白質(zhì)藥物的聚乙二醇修飾技術(shù)的發(fā)展，聚乙二醇化藥物得到了廣泛的應(yīng)用。目前已有十余種聚乙二醇修飾的蛋白藥物上市，臨床醫(yī)療效果優(yōu)異，市場上也表現(xiàn)出了良好的業(yè)績。同時還有數(shù)十種聚乙二醇化蛋白質(zhì)藥物處在臨床或臨床前研究階段。

聚乙二醇(poly(ethyleneglycol))是一類聚醚類聚合物。隨著平均分子量的不同，性質(zhì)也產(chǎn)生差異。當分子量小于1000da時，聚乙二醇是無色無臭粘稠的液體，高分子量的聚乙二醇則是白色固體。固體聚乙二醇的熔點正比于分子量，逐漸接近67℃的極限。

聚乙二醇分子中含有大量乙氧基，能夠與水形成氫鍵，具有高度的親水性，在水溶液中有較大的水動力學體積，能改變藥物在水溶液中的生物分配行為和溶解性，在其修飾的藥物周圍產(chǎn)生空間屏障，減少藥物的酶解，避免在腎臟的代謝中很快被消除，并使藥物能被免疫系統(tǒng)的細胞識別。聚乙二醇修飾的蛋白質(zhì)一般構(gòu)象不會改變，其結(jié)合物的生物學活性主要由結(jié)合物的蛋白質(zhì)部分產(chǎn)生。聚乙二醇具有免疫學惰性，即使分子量高達5.9×106da，本身的免疫原性也很低。臨床上使用聚乙二醇修飾蛋白治療時，未發(fā)現(xiàn)抗聚乙二醇抗體產(chǎn)生。聚乙二醇是經(jīng)美國食品藥品管理局(fda)批準的極少數(shù)能作為體內(nèi)注射藥用的合成聚合物之一。聚乙二醇修飾又稱分子的peg化(pegylation)，是20世紀70年代后期發(fā)展起來的修飾方法。將活化的聚乙二醇與蛋白質(zhì)分子相偶聯(lián)，影響蛋白質(zhì)的空間結(jié)構(gòu)，最終導(dǎo)致蛋白質(zhì)各種生物化學性質(zhì)的改變：化學穩(wěn)定性增加，抵抗蛋白酶水解的能力提高，免疫原性和毒性降低或消失，體內(nèi)半衰期延長，血漿清除率降低等。

引發(fā)劑英文為initiator，又稱自由基引發(fā)劑，指一類容易受熱分解成自由基(即初級自由基)的化合物，可用于引發(fā)烯類、雙烯類單體的自由基聚合和共聚合反應(yīng)，也可用于不飽和聚酯的交聯(lián)固化和高分子交聯(lián)反應(yīng)。合成聚乙二醇的小分子引發(fā)劑很多，但是具備合成末端不同官能團的引發(fā)劑卻是很少。從而限制了聚乙二醇修飾的藥物載體的應(yīng)用空間，因此有必要對此進行改進。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明實施例所要解決的技術(shù)問題在于，提供一種以3,4-二氫-2h-吡喃保護羥基合成的單體引發(fā)劑。

本發(fā)明的第二個目的是提供一種上述單體引發(fā)劑的合成方法。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案是學結(jié)構(gòu)式為：

進一步設(shè)置是包括以下步驟：

⑴以乙醚或者四氫呋喃為溶劑，以對甲苯磺酸一水為催化劑，反應(yīng)溫度是冰水浴，帶兩個或三個或四個羥基的烷烴與3,4-二氫-2h-吡喃反應(yīng)，反

應(yīng)時間4～6小時，得到一種以3,4-二氫-2h-吡喃保護羥基的單體引發(fā)劑。

進一步設(shè)置是單體的羥基與3,4-二氫-2h-吡喃摩爾比為羥基個數(shù)：吡喃環(huán)數(shù)＝2:1料。

本發(fā)明的有益效果是：

本發(fā)明的是一種以3,4-二氫-2h-吡喃保護羥基合成新型單體引發(fā)劑是合成雙官能化聚乙二醇、異端官能化聚乙二醇、官能化兩臂聚乙二醇、官能化四臂聚乙二醇、主鏈官能化聚乙二醇、新型官能化兩臂聚乙二醇、官能化y型聚乙二醇、官能化環(huán)狀聚乙二醇、官能化支化聚乙二醇的引發(fā)劑。本發(fā)明的一種3,4-二氫-2h-吡喃保護羥基制備的新型單體引發(fā)劑合成聚乙二醇高分子能很好解決制備末端不同官能團高分子聚乙二醇藥物載體。

本發(fā)明的特點是這種以縮醛鍵形式存在的3,4-二氫-2h-吡喃保護羥基的產(chǎn)物在堿性試劑中能夠穩(wěn)定存在，在酸性條件下保護基團會斷裂還原成羥基，具有合成末端帶不同官能團單體及末端不同官能團高分子化合物的優(yōu)勢。

具體實施方式

為使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面將結(jié)合對本發(fā)明作進一步地詳細描述。

實施例1

乙二醇與3,4-二氫-2h-吡喃反應(yīng)保護一個羥基的制備

將1.0g(0.016mol)乙二醇、1.34g(0.016mol)3,4-二氫-2h-吡喃、10ml乙醚依次加入一帶攪拌磁子的干燥潔凈的50ml圓底燒瓶中并攪拌均勻，然后在冰水浴中，分批加入對甲苯磺酸一水70mg。之后繼續(xù)攪拌反應(yīng)4～6小時。反應(yīng)方程式如下：

實施例2

三羥甲基丙烷與3,4-二氫-2h-吡喃反應(yīng)保護一個羥基的制備

將1.0g(7.45mmol)三羥甲基丙烷、0.63g(7.45mmol)3,4-二氫-2h-吡喃、10ml乙醚依次加入一帶攪拌磁子的干燥潔凈的50ml圓底燒瓶中并攪拌均勻，然后在冰水浴中，分批加入對甲苯磺酸一水49mg。之后繼續(xù)攪拌反應(yīng)4～6小時。反應(yīng)方程式如下：

實施例3

三羥甲基丙烷與3,4-二氫-2h-吡喃反應(yīng)保護兩個羥基的制備

將1.0g(7.45mmol)三羥甲基丙烷、1.25g(14.9mmol)3,4-二氫-2h-吡喃、10ml乙醚依次加入一帶攪拌磁子的干燥潔凈的50ml圓底燒瓶中并攪拌均勻，然后在冰水浴中，分批加入對甲苯磺酸一水68mg。之后繼續(xù)攪拌反應(yīng)4～6小時。反應(yīng)方程式如下：

實施例4

三羥甲基丙烷烯丙醚與3,4-二氫-2h-吡喃反應(yīng)保護一個羥基的制備

將1.0g(5.7mmol)三羥甲基丙烷烯丙醚、0.48g(14.9mmol)3,4-二氫-2h-吡喃、10ml乙醚依次加入一帶攪拌磁子的干燥潔凈的50ml圓底燒瓶中并攪拌均勻，然后在冰水浴中，分批加入對甲苯磺酸一水44mg。之后繼續(xù)攪拌反應(yīng)4～6小時。反應(yīng)方程式如下：

實施例5

季戊四醇與3,4-二氫-2h-吡喃反應(yīng)保護三個羥基的制備

將1.0g(7.3mmol)季戊四醇、1.84g(22.0mmol)3,4-二氫-2h-吡喃、10ml乙醚依次加入一帶攪拌磁子的干燥潔凈的50ml圓底燒瓶中并攪拌均勻，然后在冰水浴中，分批加入對甲苯磺酸一水85mg。之后繼續(xù)攪拌反應(yīng)4～6小時。反應(yīng)方程式如下：

實施例6

季戊四醇與3,4-二氫-2h-吡喃反應(yīng)保護一個羥基的制備

將1.0g(7.3mmol)季戊四醇、0.61g(7.3mmol)3,4-二氫-2h-吡喃、10ml乙醚依次加入一帶攪拌磁子的干燥潔凈的50ml圓底燒瓶中并攪拌均勻，然后在冰水浴中，分批加入對甲苯磺酸一水48mg。之后繼續(xù)攪拌反應(yīng)4～6小時。反應(yīng)方程式如下：

以上所揭露的僅為本發(fā)明較佳實施例而已，當然不能以此來限定本發(fā)明之權(quán)利范圍，因此依本發(fā)明權(quán)利要求所作的等同變化，仍屬本發(fā)明所涵蓋的范圍。