本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種頭孢克肟及精制方法。

背景技術(shù)：

頭孢克肟（cefixime）由日本藤澤公司開(kāi)發(fā)，其結(jié)構(gòu)式如下：

作為第一個(gè)口服有效的第三代頭孢菌素，是通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成而起殺菌作用的。它抗菌譜廣，抗菌作用強(qiáng)，有效濃度持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，對(duì)鏈球菌、肺炎球菌、淋球菌、大腸桿菌等有良好抗菌作用，與現(xiàn)有口服?－內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素相比，尤其增強(qiáng)了抗革蘭氏陰性菌的活性。具有廣譜、強(qiáng)效、安全及藥力學(xué)持性好等優(yōu)點(diǎn)。

目前其通用的合成方法為：使用gcle（7-苯乙酰胺基-3-氯甲基頭孢烷酸對(duì)甲氧基芐酯）作為起始原料，通過(guò)wittig反應(yīng)、脫保護(hù)基反應(yīng)，生成了中間體7-avca(7-氨基-3-乙烯基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸)，爾后與頭孢克肟側(cè)鏈活性酯縮合再脫保護(hù)基，最終生成頭孢克肟。如此合成出來(lái)的產(chǎn)品質(zhì)量：含量可達(dá)97%以上，純度達(dá)99%以上，但穩(wěn)定性有所欠缺。穩(wěn)定性與產(chǎn)品的純度有著極大的關(guān)系，純度越差，越易得到無(wú)定型產(chǎn)品，在放置、高溫、高濕或制劑的制備過(guò)程中，雜質(zhì)極易誘導(dǎo)產(chǎn)品降解、聚合或產(chǎn)生新的雜質(zhì)，使質(zhì)量明顯下降，因此頭孢克肟的精制對(duì)提高穩(wěn)定性至關(guān)重要。

現(xiàn)有的頭孢克肟的精制方法步驟較為復(fù)雜，且大量采用有機(jī)溶劑浪費(fèi)大量資源，容易造成對(duì)環(huán)境的污染并產(chǎn)生溶劑殘留，成本較高。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明提供了一種頭孢克肟及精制方法，產(chǎn)品純度高、聚合物雜質(zhì)少，方法其具有操作簡(jiǎn)單、污染小。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采用以下技術(shù)方案，一種頭孢克肟的精制方法，包括以下步驟：

a.取水，控制溫度38～45℃，加入頭孢克肟粗品，攪拌形成頭孢克肟懸濁液；

b.將堿加入頭孢克肟懸濁液中，攪拌溶清，控制ph≤9.0，得到頭孢克肟澄清液；

c.向頭孢克肟澄清液中緩慢加入酸，將ph調(diào)至6.0～7.0；

d.將調(diào)節(jié)ph后的頭孢克肟澄清液過(guò)濾，取濾液降溫至0～10℃后，保溫析晶0.5～6h；

e.過(guò)濾、洗滌，得頭孢克肟鹽精制濕品；

f.取水控制溫度為35～45℃，加入頭孢克肟鹽精致濕品，攪拌溶清后降溫至20～30℃；

g.初次調(diào)節(jié)ph至3.0～3.8，保溫養(yǎng)晶15～20min后，再次調(diào)節(jié)ph至2.4～3.0，保溫?cái)嚢?0～60min；

h.過(guò)濾、洗滌得頭孢克肟精制濕品，干燥后得到產(chǎn)品。

本發(fā)明中，所用水選自化學(xué)藥物領(lǐng)域常用的純化級(jí)別即可，如藥典規(guī)定的純化水。

進(jìn)一步，所述步驟a中，按重量份計(jì)，水：頭孢克肟粗品=17～25：1。

作為優(yōu)選，所述步驟a中，控制水溫度為40～42℃。

作為優(yōu)選，所述步驟a中，按重量份計(jì)，水：頭孢克肟粗品=19～22：1。

作為優(yōu)選，所述步驟b中堿采用碳酸氫鹽或碳酸鹽或有機(jī)弱堿。

作為優(yōu)選，所述步驟b中堿采用碳酸氫鉀或碳酸氫鈉固體。

作為優(yōu)選，所述步驟b中，控制ph≤7.5。

作為優(yōu)選，所述步驟c中緩慢加入可選用滴加方法。

作為優(yōu)選，所述步驟c中，酸采用有機(jī)弱酸。

作為優(yōu)選，所述步驟c中，酸采用冰乙酸。

作為優(yōu)選，所述步驟c中將ph調(diào)節(jié)到6.2～6.5。

作為優(yōu)選，所述步驟d中濾液降溫至2～5℃后保溫析晶1～3h。

作為優(yōu)選，所述步驟e中，采用2～5℃水洗滌。

進(jìn)一步，所述步驟f中，水加入量為頭孢克肟鹽精制濕品中固體質(zhì)量的4.5～7.5倍。

作為優(yōu)選，所述步驟f中，水加入量為頭孢克肟鹽精制濕品中固體質(zhì)量的5～6倍。

作為優(yōu)選，所述步驟f中，控制水溫度為35～38℃。

作為優(yōu)選，所述步驟f中，降溫至27～29℃。

作為優(yōu)選，所述步驟g中，初次ph調(diào)節(jié)至3.2～3.4。

作為優(yōu)選，所述步驟g中，再次ph調(diào)節(jié)至2.6～2.7。

作為優(yōu)選，所述步驟g中，調(diào)節(jié)ph使用5～20wt%的酸液。

作為優(yōu)選，所述步驟g中，初次調(diào)節(jié)ph時(shí)間為5～10min。

作為優(yōu)選，所述步驟g中，再次調(diào)節(jié)ph時(shí)間為2～3min

作為優(yōu)選，所述步驟h中，采用離心過(guò)濾，采用水洗滌。

進(jìn)一步，所述步驟h中，干燥采用真空干燥。

作為優(yōu)選，所述步驟h中，干燥溫度為40℃、干燥時(shí)間為8h。

本發(fā)明所述的頭孢克肟粗品由現(xiàn)有技術(shù)制備得到，例如cn102268018a、cn102731529a兩申請(qǐng)中所描述的方法制得，現(xiàn)有方法制備的頭孢克肟粗品中含量大致在95%以上，最大單雜為0.2～0.5%。本發(fā)明具體實(shí)施方式中，頭孢克肟粗品中，采用hplc面積歸一法其純度為98.0~99.3%，有些案例中純度為99.0~99.3%。

本發(fā)明的頭孢克肟精制方法工藝簡(jiǎn)單，耗時(shí)短，不僅除雜效果好，而且僅用水作為反應(yīng)溶劑，大大降低了工業(yè)化生產(chǎn)成本，無(wú)溶劑殘留，提高了用藥的安全性，且收率高，降低了對(duì)環(huán)境的污染。所得產(chǎn)品流動(dòng)性好，產(chǎn)品質(zhì)量高，一般精制后純度可達(dá)99.80%以上，特別是聚合物可控制在0.10%以下，解決了目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)所售產(chǎn)品普遍聚合物較高的問(wèn)題。

另外，基于本發(fā)明方法的優(yōu)異效果，本發(fā)明還提供了一種頭孢克肟，在hplc檢測(cè)下，其純度≥99.7%、最大單雜≤0.12%，聚合物雜質(zhì)≤0.09%。該產(chǎn)品最大單雜遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于《藥典》的要求（最大單雜不大于0.5%,總雜不大于3.0%），純度較《藥典》的基本要求有顯著提高，有效保障了產(chǎn)品質(zhì)量。

附圖說(shuō)明

圖1為實(shí)施例中使用頭孢克肟粗品色譜圖。

圖2為實(shí)施例1精制后的頭孢克肟色譜圖。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)描述。

實(shí)施例1，一種頭孢克肟的精制方法，包括以下步驟：

a.向50l反應(yīng)罐中加入20.0kg水并升溫至40～42℃，將1.0kg頭孢克肟粗品一次性倒入反應(yīng)罐中，攪拌形成懸濁液；

b.將碳酸氫鉀固體加至頭孢克肟粗品懸濁液中，攪拌溶清，控制ph不超過(guò)7.5，使用碳酸氫鉀質(zhì)量為198～220g；

c.向上述反應(yīng)液中滴加冰乙酸，將ph調(diào)制6.4；

d.快速過(guò)濾，濾液降溫至2～5℃，保溫析晶1.5h；

e.離心過(guò)濾，2～5℃水洗滌3次，得頭孢克肟鹽精制濕品1168g（水分17.6%）；

f.向反應(yīng)罐中加入4609g水并升溫至35～38℃；

g.將頭孢克肟鹽精制濕品一次性倒入反應(yīng)罐中，攪拌溶清，降溫至27～29℃；

h.在6min內(nèi)用12wt%的硫酸調(diào)節(jié)ph至3.2～3.4，保溫養(yǎng)晶15～20min；

i.待ph值穩(wěn)定后，繼續(xù)在2～3min內(nèi)滴加12wt%的硫酸調(diào)節(jié)ph至2.6～2.7，保溫?cái)嚢?0～60min；

j.離心過(guò)濾，水洗滌3次，得頭孢克肟精制濕品，將頭孢克肟精制濕品40℃真空干燥8h，得頭孢克肟精制品942g，收率94.2%，水分10.8%，hplc純度99.85%，最大單雜為0.08%，聚合物雜質(zhì)為0.06%。

2、檢測(cè)方法

取本品適量（約相當(dāng)于頭孢克肟，按c16h15n5o7s2計(jì)50mg），精密稱(chēng)定，置50ml量瓶中，加甲醇5ml，強(qiáng)力振搖或適當(dāng)超聲使溶解，用流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1ml，置100ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照溶液。照分子排阻色譜法（中國(guó)藥典2015年版第四部通則0514）測(cè)定，用球狀親水改性硅膠（分子量適用范圍為聚合物500~15000）為填充劑（welchxtimate?sec-120，7.8mm×30cm，5μm或效能相當(dāng)?shù)纳V柱），以磷酸鹽緩沖液（ph7.0）[0.005mol/l磷酸氫二鈉溶液-0.005mol/l磷酸二氫鈉溶液（61：39)，用磷酸或氫氧化鈉調(diào)ph至7.0]-乙腈（95：5）為流動(dòng)相，流速為每分鐘0.8ml，檢測(cè)波長(zhǎng)為254nm；柱溫為室溫。精密量取供試品溶液和對(duì)照溶液各10μl，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖。精制前使用頭孢克肟粗品色譜圖見(jiàn)圖1，分析結(jié)果見(jiàn)表1，實(shí)施例1精制后頭孢克肟色譜圖見(jiàn)圖2，分析結(jié)果見(jiàn)表2。

表1精制前頭孢克肟粗品hplc分析結(jié)果

表2實(shí)施例1頭孢克肟精制品hplc分析結(jié)果

實(shí)施例2,一種頭孢克肟的精制方法，包括以下步驟：

a.向50l反應(yīng)罐中加入22.0kg水并升溫至38～40℃，將1.0kg頭孢克肟粗品一次性倒入反應(yīng)罐中，攪拌形成懸濁液；

b.將碳酸氫鈉固體加至頭孢克肟粗品懸濁液中，攪拌溶清，控制ph不超過(guò)7.5；

c.向上述反應(yīng)液中滴加冰乙酸，將ph調(diào)制6.2；

d.快速過(guò)濾，濾液降溫至2～5℃，保溫析晶3h；

e.離心過(guò)濾，2～5℃水洗滌3次，得頭孢克肟鹽精制濕品1159g（水分17.3%）；

f.向反應(yīng)罐中加入4600g水并升溫至35～38℃；

g.將頭孢克肟鹽精制濕品一次性倒入反應(yīng)罐中，攪拌溶清，降溫至28～30℃；

h.在7min內(nèi)用12wt%的硫酸調(diào)節(jié)ph至3.2～3.4，保溫養(yǎng)晶15～20min；

i.待ph值穩(wěn)定后，繼續(xù)在2～3min內(nèi)滴加12wt%的硫酸調(diào)節(jié)ph至2.6～2.7，保溫?cái)嚢?0～60min；

j.離心過(guò)濾，水洗滌3次，得頭孢克肟精制濕品；將頭孢克肟精制濕品40℃真空干燥8h，得頭孢克肟精制品936g，收率93.6%，水分10.6%，hplc純度99.79%，最大單雜為0.12%，聚合物雜質(zhì)為0.07%。

實(shí)施例3：一種頭孢克肟的精制方法，包括以下步驟：

a.向反應(yīng)罐中加入19kg水并升溫至40～42℃，將1kg頭孢克肟粗品加入反應(yīng)罐中，攪拌形成頭孢克肟懸濁液；

b.將碳酸氫鉀加入頭孢克肟懸濁液中，攪拌溶清，控制ph≤7.5，得到頭孢克肟澄清液；

c.向頭孢克肟澄清液中滴加冰乙酸，將ph調(diào)至6.5；

d.將調(diào)節(jié)ph后的頭孢克肟澄清液過(guò)濾，取濾液降溫至8～10℃后，保溫析晶6h；

e.離心過(guò)濾、用純水洗滌3次，得頭孢克肟鹽精制濕品；

f.向反應(yīng)罐中水升溫至35～38℃，水加入量為頭孢克肟鹽精制濕品中固體質(zhì)量的5～6倍；

g.將頭孢克肟鹽精制濕品加入反應(yīng)罐中，攪拌溶清，降溫至26～28℃；

h.在5～10min內(nèi)用16wt%的硫酸調(diào)節(jié)ph至3.0～3.8，保溫養(yǎng)晶15～20min；

i.待ph值穩(wěn)定后，繼續(xù)在2～3min內(nèi)滴加9wt%的硫酸調(diào)節(jié)ph至2.4～3.0，保溫?cái)嚢?0～60min；

j.離心過(guò)濾，用純水洗滌3次后得到頭孢克肟精制濕品，在40℃真空干燥8h，得頭孢克肟精制品930g，收率93.0%，水分10.8%，hplc純度99.74%，最大單雜為0.12%，聚合物雜質(zhì)為0.09%。

實(shí)施例4：一種頭孢克肟的精制方法，包括以下步驟：

a.向反應(yīng)罐中加入17kg水并升溫至38～45℃，將1kg頭孢克肟粗品加入反應(yīng)罐中，攪拌形成頭孢克肟懸濁液；

b.將碳酸氫鈉與碳酸氫鉀混合物加入頭孢克肟懸濁液中，攪拌溶清，控制ph≤7.5，得到頭孢克肟澄清液；

c.向頭孢克肟澄清液中滴加冰乙酸，將ph調(diào)至6.0；

d.將調(diào)節(jié)ph后的頭孢克肟澄清液過(guò)濾，取濾液降溫至0～3℃后，保溫析晶0.5h；

e.過(guò)濾、洗滌，得頭孢克肟鹽精制濕品；

f.向反應(yīng)罐中水升溫至38～42℃，水加入量為頭孢克肟鹽精制濕品中固體質(zhì)量的4.5～6倍；

g.將頭孢克肟鹽精制濕品加入反應(yīng)罐中，攪拌溶清，降溫至20～23℃；

h.在5～10min內(nèi)用20wt%的鹽酸調(diào)節(jié)ph至3.0～3.8，保溫養(yǎng)晶15～20min；

i.待ph值穩(wěn)定后，繼續(xù)在2～3min內(nèi)滴加20wt%的鹽酸調(diào)節(jié)ph至2.4～3.0，保溫?cái)嚢?0～60min；

j.離心過(guò)濾，用純水洗滌3次后得到頭孢克肟精制濕品，40℃真空干燥8h，得頭孢克肟精制品936g，收率93.6%，水分10.8%，hplc純度99.82%，最大單雜為0.09%，聚合物雜質(zhì)為0.08%。

實(shí)施例5：一種頭孢克肟的精制方法，包括以下步驟：

a.向反應(yīng)罐中加入25kg水并升溫至38～45℃，將1kg頭孢克肟粗品加入反應(yīng)罐中，攪拌形成頭孢克肟懸濁液；

b.將氫氧化鈉加入頭孢克肟懸濁液中，攪拌溶清，控制ph≤9，得到頭孢克肟澄清液；

c.向頭孢克肟澄清液中滴加冰乙酸，將ph調(diào)至7.0；

d.將調(diào)節(jié)ph后的頭孢克肟澄清液過(guò)濾，取濾液降溫至3～5℃后，保溫析晶1h；

e.過(guò)濾、洗滌，得頭孢克肟鹽精制濕品；

f.向反應(yīng)罐中水升溫至42～45℃，水加入量為頭孢克肟鹽精制濕品中固體質(zhì)量的6.0～7.5倍；

g.將頭孢克肟鹽精制濕品加入反應(yīng)罐中，攪拌溶清，降溫至23～26℃；

h.在5～10min內(nèi)用5wt%的磷酸調(diào)節(jié)ph至3.0～3.8，保溫養(yǎng)晶15～20min；

i.待ph值穩(wěn)定后，繼續(xù)在2～3min內(nèi)滴加5wt%的磷酸調(diào)節(jié)ph至2.4～3.0，保溫?cái)嚢?0～60min；

j.過(guò)濾、真空干燥得頭孢克肟精制品932g，收率93.2%，水分11.2%，hplc純度99.80%，最大單雜為0.10%，聚合物雜質(zhì)為0.07%。

實(shí)施例6：一種頭孢克肟的精制方法，包括以下步驟：

a.向50l反應(yīng)罐中加入20.0kg水并升溫至40-42℃，將1.0kg頭孢克肟粗品一次性倒入反應(yīng)罐中，攪拌形成懸濁液；

b.將碳酸氫鉀固體加至頭孢克肟粗品懸濁液中，攪拌溶清，控制ph不超過(guò)7.5，使用碳酸氫鉀質(zhì)量為198-220g；

c.向上述反應(yīng)液中滴加冰乙酸，將ph調(diào)制6.4；

d.快速過(guò)濾，濾液降溫至2-5℃，保溫析晶1.5h；

e.離心過(guò)濾，2-5℃水洗滌3次，得頭孢克肟鹽精制濕品1154g（水分17.4%）；

f.向反應(yīng)罐中加入4800g水并升溫至35-38℃；

g.將頭孢克肟鹽精制濕品一次性倒入反應(yīng)罐中，攪拌溶清，降溫至28-30℃；

h.在5min內(nèi)用5wt%的磷酸調(diào)節(jié)ph至3.2-3.4，保溫養(yǎng)晶15-20min；

i.待ph值穩(wěn)定后，繼續(xù)在2-3min內(nèi)滴加5wt%的磷酸調(diào)節(jié)ph至2.6-2.7，保溫?cái)嚢?0-60min；

j.離心過(guò)濾，水洗滌3次，得頭孢克肟精制濕品，將頭孢克肟精制濕品40℃真空干燥8h，得頭孢克肟精制品936g，收率93.6%，水分10.8%，hplc純度99.80%，最大單雜為0.09%，聚合物雜質(zhì)為0.07%。

實(shí)施例7：一種頭孢克肟的精制方法，包括以下步驟：

a.向50l反應(yīng)罐中加入20.0kg水并升溫至38-40℃，將1.0kg頭孢克肟粗品一次性倒入反應(yīng)罐中，攪拌形成懸濁液；

b.將氫氧化鈉固體加至頭孢克肟粗品懸濁液中，攪拌溶清，控制ph不超過(guò)8.0，使用碳酸氫鉀質(zhì)量為205-220g；

c.向上述反應(yīng)液中滴加丙酸，將ph調(diào)制6.5；

d.快速過(guò)濾，濾液降溫至2-5℃，保溫析晶1.5h；

e.離心過(guò)濾，水洗滌3次，得頭孢克肟鹽精制濕品1172g（水分18.3%）；

f.向反應(yīng)罐中加入5026g水并升溫至35-38℃；

g.將頭孢克肟鹽精制濕品一次性倒入反應(yīng)罐中，攪拌溶清，降溫至27-28℃；

h.用鹽酸調(diào)節(jié)ph至3.2-3.4，保溫養(yǎng)晶15-20min；

i.待ph值穩(wěn)定后，繼續(xù)滴加鹽酸調(diào)節(jié)ph至2.6-2.7，保溫?cái)嚢?0-60min；

j.離心過(guò)濾，水洗滌3次，得頭孢克肟精制濕品，將頭孢克肟精制濕品40℃真空干燥8h，得頭孢克肟精制品930g，收率93.0%，水分10.8%，hplc純度99.74%，最大單雜為0.10%，聚合物雜質(zhì)為0.09%。

實(shí)施例1-7獲取的反應(yīng)產(chǎn)物為白色至淡黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭或略有特殊臭味，在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在水或乙醚中不溶。與頭孢克肟性質(zhì)相符，達(dá)到藥用級(jí)頭孢克肟標(biāo)準(zhǔn)。本方法生產(chǎn)的頭孢克肟以水作溶劑，污染小，成本低，收率高，達(dá)93%以上，純度極高，達(dá)99.7%以上，特別是聚合物雜質(zhì)可以很好的控制在0.10%以下。很好的解決了目前國(guó)內(nèi)市場(chǎng)所售產(chǎn)品普遍聚合物較高的問(wèn)題，所提供的產(chǎn)品純度顯著優(yōu)于藥典規(guī)定。

以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在本發(fā)明的精神和原則內(nèi)可以有各種更改和變化，這些等同的變型或替換等，均包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。