本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，特別涉及一種西他列汀中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
西他列汀，別名為(3r)-3-氨基-1-[3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氫-1,2,4-三唑并[4,3-a]吡嗪-7-基]-4-(2,4,5-三氟苯基)丁-1-酮。商品名為捷諾維，是一種口服降糖藥(抗糖尿病藥)，屬于二肽基肽酶-4(dpp-4)抑制劑，由默克公司研發(fā)和銷售。西他列汀可以單獨(dú)應(yīng)用也可以與其他口服降糖藥組成復(fù)方藥物(如二甲雙胍或噻唑烷二酮)來治療2型糖尿病。優(yōu)點(diǎn)是控制血液中葡萄糖含量時(shí)副作用更少(如更低幾率導(dǎo)致低血糖和體重增加)。
在合成西他列汀的過程中
中間體ⅵ合成路徑主要有以下幾種：(1)如國(guó)際專利wo2009064476公開報(bào)道了一種最為常見的合成方法，以2,4,5-三氟苯乙酸、米氏酸為原料反應(yīng)，得到中間物再經(jīng)由加入溶劑甲醇或者乙醇得到所需要的脂類中間物ⅴ，再用化學(xué)合成法得到該中間體ⅵ；(2)如專利cn201080031317.1中公開報(bào)道了一種由脂類中間物ⅴ經(jīng)過皂化得到的酸，再經(jīng)過化學(xué)拆分、上boc基團(tuán)得到該中間體ⅵ；(3)如專利cn201280027947.0中公開報(bào)道了一種由脂類中間物ⅴ經(jīng)過金屬催化得到該中間體ⅵ；(4)如專利cn201510831495中公開報(bào)道了一種由脂類中間物ⅴ經(jīng)過酶催化得到該中間體ⅵ。
綜上所述，表明合成關(guān)鍵中間體ⅵ都需要前體脂類中間物ⅴ：
現(xiàn)有報(bào)告中合成中間物ⅴ的方法主要有以下幾種
1.如國(guó)際專利wo2009064476公開報(bào)道了一種最為常見的合成方法，以2,4,5-三氟苯乙酸、米氏酸為原料反應(yīng)，得到中間物再經(jīng)由加入溶劑甲醇或者乙醇得到所需要的脂類中間物ⅴ；這種合成方法得到脂類比較難結(jié)晶，純度難以達(dá)到98％以上，并且原料米氏酸較貴，不易于生產(chǎn)。
2.專利wo2010078440報(bào)道了2,4,5-三氟苯乙酸經(jīng)與丙二酸鎂鹽經(jīng)縮合得到脂類中間物ⅴ；該方法的原料較為昂貴，從而增加了生產(chǎn)成本，限制了其工業(yè)化生產(chǎn)。
從以上文獻(xiàn)中我們可以看出它們共同存在的缺點(diǎn)是生產(chǎn)成本較高，限制了其工業(yè)化生產(chǎn)。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的合成西他列汀中間體——化合物ⅴ的純度不高、生產(chǎn)成本高的技術(shù)問題。
為解決上述問題，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
一種西他列汀中間體的制備方法，包括以下步驟：
s1、酰氯化反應(yīng)：在有機(jī)溶劑介質(zhì)中，在25-30℃條件下，2,4,5-三氟苯乙酸與氯化亞砜直接生成化合物ⅱ；
s2、格氏反應(yīng)：在四氫呋喃介質(zhì)中，溫度為零下15℃至零下20℃，以碘化亞銅為催化劑，化合物ⅱ與格式試劑ⅳ反應(yīng)生成化合物ⅴ；
所述格式試劑ⅳ和化合物ⅴ中，r1為異丙基、甲基或者乙基；
所述化合物ⅴ為西他列汀中間體。
優(yōu)選地，所述步驟1的有機(jī)溶劑為二氯甲烷或氯仿。
優(yōu)選地，所述步驟1中2,4,5-三氟苯乙酸:氯化亞砜的摩爾比是1:1.2-2。
優(yōu)選地，所述步驟2中化合物ⅱ:格式試劑ⅳ:碘化亞銅的摩爾比是1:0.9-1.8:0.1-0.5。
優(yōu)選地，所述格式試劑ⅳ的制備方法包括以下步驟：
在四氫呋喃介質(zhì)中，溫度為45℃至50℃時(shí)，惰性氣體氛圍下，化合物ⅲ和鎂屑在碘單質(zhì)
的引發(fā)下發(fā)生反應(yīng)，得到化合物ⅳ。
優(yōu)選地，所述化合物ⅲ:鎂屑的摩爾比是1：1-2。
相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)如下：
1.本發(fā)明西他列汀中間體的制備方法合成路線簡(jiǎn)單，易操作；
2.本發(fā)明的制備方法收率高，能夠獲得純度98％以上的產(chǎn)品。
3.成本低廉：本發(fā)明所述方法所用的原料都是價(jià)格低廉，容易獲得的基礎(chǔ)原料。
4.安全：反應(yīng)條件溫和，容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。
具體實(shí)施方式
實(shí)施例1：
合成2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯
100g2,4,5-三氟苯乙酸溶于1000ml氯仿中，降溫到0-5℃，滴加94g氯化亞砜，滴加完成后，升溫到25-30℃反應(yīng)2h，通過薄層色譜分析(tlc)監(jiān)控，反應(yīng)結(jié)束，45℃減壓濃縮到干，得到油狀物2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯106.6g，收率為97.2％。純度為：98.5％。
合成格式試劑
(1)將50g溴乙酸甲酯和200ml四氫呋喃混合，攪拌至清。備用。
(2)在1l的玻璃燒瓶中，依次加入8.6g鎂屑和200ml四氫呋喃，開動(dòng)攪拌充分混合；
燒瓶中充氮?dú)飧艚^空氣，將10ml溴乙酸甲酯的四氫呋喃溶液倒入燒瓶中，開加熱升溫至45-50℃；到達(dá)指定溫度后，停止攪拌，加入0.5g單質(zhì)碘粒，引發(fā)反應(yīng)，體系底部有氣泡溢出。待有大量氣泡溢出時(shí)，開動(dòng)攪拌緩慢攪拌至體系由深紅色變成無色澄清透明，體系溫度有顯著提高。引發(fā)后恢復(fù)正常轉(zhuǎn)速，并開始滴加剩余的溴乙酸甲酯的四氫呋喃溶液，體系溫度保持在微回流狀態(tài)(約為40-45℃)，大約1-1.5小時(shí)滴加完畢。滴畢后保持微回流反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束得到格式試劑(2-2)，備用。
合成2,4,5-三氟苯乙酰乙酸甲酯
(1)將制得的格式試劑(2-2)降溫至0-5℃，加入12.4g碘化亞銅至燒瓶中，進(jìn)一步降溫至-20--15℃。
(2)將75g2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯混合于200ml四氫呋喃中，備用。
(3)到達(dá)指定溫度后，緩慢滴加2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯的四氫呋喃溶液，在滴加前中期有明顯的升溫過程，控制反應(yīng)體系反應(yīng)在-15--20℃。滴加后期升溫不明顯，約2-2.5小時(shí)滴加完畢，溶液為黃綠色。滴加完畢后，保溫?cái)嚢?小時(shí)。停止冷卻，自然升溫至室溫，繼續(xù)攪拌12小時(shí)。撤除氮?dú)獗Ｗo(hù)，打開瓶塞，向燒瓶中加入70ml濃鹽酸和210ml純水的混合溶液，體系溫度有顯著提高并有氣泡溢出，適當(dāng)加熱升溫至30-40℃，充分?jǐn)嚢?約3h)至體系中剩余的鎂屑消耗完全，得到黃色澄清溶液。停止攪拌，靜止分層，收集上層有機(jī)相，水相再用200ml乙酸乙酯提取兩次，合并有機(jī)相，55-60℃下減壓蒸餾去除溶劑。快蒸干時(shí)，加入適量的無水乙醇帶干，濃縮時(shí)會(huì)有碘被帶出，濃出液有顏色。向旋蒸瓶中抽入300ml無水乙醇，混合均勻，抽入至2l反應(yīng)釜中，開加熱至50-60℃，保溫?cái)嚢?0分鐘。停止加熱，向反應(yīng)釜中倒入900ml純水，分散體系，約10分鐘倒畢。攪拌30分鐘。
過濾，濾餅用純水洗滌。55-60℃下鼓風(fēng)干燥24小時(shí)。得到60.7g白色固體。收率：91％，純度為：99.1％。
實(shí)施例2：
合成2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯
100g2,4,5-三氟苯乙酸溶于1000ml二氯甲烷中，降溫到0-5℃，滴加94g氯化亞砜，滴加完成后，升溫到25-30℃反應(yīng)2h，通過薄層色譜分析(tlc)監(jiān)控，反應(yīng)結(jié)束，45℃減壓濃縮到干，得到油狀物2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯106.6g，收率為97.2％。純度為：98.5％。
合成格式試劑
(1)將50g溴乙酸乙酯和200ml四氫呋喃混合，攪拌至清。備用。
(2)在1l的玻璃燒瓶中，依次加入7.9g鎂屑和200ml四氫呋喃，開動(dòng)攪拌充分混合；
燒瓶中充氮?dú)飧艚^空氣，將10ml溴乙酸乙酯的四氫呋喃溶液倒入燒瓶中，開加熱升溫至45-50℃；到達(dá)指定溫度后，停止攪拌，加入0.5g單質(zhì)碘粒，引發(fā)反應(yīng)，體系底部有氣泡溢出。待有大量氣泡溢出時(shí)，開動(dòng)攪拌緩慢攪拌至體系由深紅色變成無色澄清透明，體系溫度有顯著提高。引發(fā)后恢復(fù)正常轉(zhuǎn)速，并開始滴加剩余的溴乙酸乙酯的四氫呋喃溶液，體系溫度保持在微回流狀態(tài)(約為40-45℃)，大約1-1.5小時(shí)滴加完畢。滴畢后保持微回流反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束得到格式試劑(3-2)，備用。
合成2,4,5-三氟苯乙酰乙酸乙酯
(1)將制得的格式試劑(3-2)降溫至0-5℃，加入11.4g碘化亞銅至燒瓶中，進(jìn)一步降溫至-20--15℃。
(2)將68.7g2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯混合于200ml四氫呋喃中，備用。
(3)到達(dá)指定溫度后，緩慢滴加2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯的四氫呋喃溶液，在滴加前中期有明顯的升溫過程，控制反應(yīng)體系反應(yīng)在-15--20℃。滴加后期升溫不明顯，約2-2.5小時(shí)滴加完畢，溶液為黃綠色。滴加完畢后，保溫?cái)嚢?小時(shí)。停止冷卻，自然升溫至室溫，繼續(xù)攪拌12小時(shí)。撤除氮?dú)獗Ｗo(hù)，打開瓶塞，向燒瓶中加入70ml濃鹽酸和210ml純水的混合溶液，體系溫度有顯著提高并有氣泡溢出，適當(dāng)加熱升溫至30-40℃，充分?jǐn)嚢?約3h)至體系中剩余的鎂屑消耗完全，得到黃色澄清溶液。停止攪拌，靜止分層，收集上層有機(jī)相，水相再用200ml乙酸乙酯提取兩次，合并有機(jī)相，55-60℃下減壓蒸餾去除溶劑?？煺舾蓵r(shí)，加入適量的無水乙醇帶干，濃縮時(shí)會(huì)有碘被帶出，濃出液有顏色。向旋蒸瓶中抽入300ml無水乙醇，混合均勻，抽入至2l反應(yīng)釜中，開加熱至50-60℃，保溫?cái)嚢?0分鐘。停止加熱，向反應(yīng)釜中倒入900ml純水，分散體系，約10分鐘倒畢。攪拌30分鐘。
過濾，濾餅用純水洗滌。55-60℃下鼓風(fēng)干燥24小時(shí)。得到58.1g白色固體。收率：89％，純度為：99.4％。
實(shí)施例3：
合成2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯
100g2,4,5-三氟苯乙酸溶于1000ml二氯甲烷中，降溫到0-5℃，滴加94g氯化亞砜，滴加完成后，升溫到25-30℃反應(yīng)2h，通過薄層色譜分析(tlc)監(jiān)控，反應(yīng)結(jié)束，45℃減壓濃縮到干，得到油狀物2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯106.6g，收率為97.2％。純度為：98.5％。
合成格式試劑
(1)將50g溴乙酸異丙酯和200ml四氫呋喃混合，攪拌至清。備用。
(2)在1l的玻璃燒瓶中，依次加入7.3g鎂屑和200ml四氫呋喃，開動(dòng)攪拌充分混合；
燒瓶中充氮?dú)飧艚^空氣，將10ml溴乙酸異丙酯的四氫呋喃溶液倒入燒瓶中，開加熱升溫至45-50℃；到達(dá)指定溫度后，停止攪拌，加入0.5g單質(zhì)碘粒，引發(fā)反應(yīng)，體系底部有氣泡溢出。待有大量氣泡溢出時(shí)，開動(dòng)攪拌緩慢攪拌至體系由深紅色變成無色澄清透明，體系溫度有顯著提高。引發(fā)后恢復(fù)正常轉(zhuǎn)速，并開始滴加剩余的溴乙酸異丙酯的四氫呋喃溶液，體系溫度保持在微回流狀態(tài)(約為40-45℃)，大約1-1.5小時(shí)滴加完畢。滴畢后保持微回流反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束得到格式試劑(4-2)，備用。
合成2,4,5-三氟苯乙酰乙酸異丙酯
(1)將制得的格式試劑(4-2)降溫至0-5℃，加入10.5g碘化亞銅至燒瓶中，進(jìn)一步降溫至-20--15℃。
(2)將63.4g2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯混合于200ml四氫呋喃中，備用。
(3)到達(dá)指定溫度后，緩慢滴加2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯的四氫呋喃溶液，在滴加前中期有明顯的升溫過程，控制反應(yīng)體系反應(yīng)在-15--20℃。滴加后期升溫不明顯，約2-2.5小時(shí)滴加完畢，溶液為黃綠色。滴加完畢后，保溫?cái)嚢?小時(shí)。停止冷卻，自然升溫至室溫，繼續(xù)攪拌12小時(shí)。撤除氮?dú)獗Ｗo(hù)，打開瓶塞，向燒瓶中加入70ml濃鹽酸和210ml純水的混合溶液，體系溫度有顯著提高并有氣泡溢出，適當(dāng)加熱升溫至30-40℃，充分?jǐn)嚢?約3h)至體系中剩余的鎂屑消耗完全，得到黃色澄清溶液。停止攪拌，靜止分層，收集上層有機(jī)相，水相再用200ml乙酸乙酯提取兩次，合并有機(jī)相，55-60℃下減壓蒸餾去除溶劑?？煺舾蓵r(shí)，加入適量的無水乙醇帶干，濃縮時(shí)會(huì)有碘被帶出，濃出液有顏色。向旋蒸瓶中抽入300ml無水乙醇，混合均勻，抽入至2l反應(yīng)釜中，開加熱至50-60℃，保溫?cái)嚢?0分鐘。停止加熱，向反應(yīng)釜中倒入900ml純水，分散體系，約10分鐘倒畢。攪拌30分鐘。
過濾，濾餅用純水洗滌。55-60℃下鼓風(fēng)干燥24小時(shí)。得到57.9g白色固體。收率：90.4％，純度為：99.1％。
實(shí)施例4：
改變實(shí)施例3合成2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯過程中2,4,5-三氟苯乙酸與氯化亞砜的摩爾比分別為1:0.5、1:1.2、1:1.5、1:2.0、1:3.0，其余條件和步驟均與實(shí)施例3相同，制得的2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯的收率和純度如表一所示：
表一反應(yīng)物配比對(duì)2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯收率和純度的影響
實(shí)施例5：
改變實(shí)施例3合成格式試劑過程中溴乙酸異丙酯與鎂屑的摩爾比分別為1:0.6、1:1.1、1:2.0、1:3.0，其余條件和步驟均與實(shí)施例3相同，最終制得的2,4,5-三氟苯乙酰乙酸異丙酯的收率和純度如表二所示：
表二格式試劑的反應(yīng)物配比對(duì)最終產(chǎn)物2,4,5-三氟苯乙酰乙酸異丙酯收率和純度的影響
實(shí)施例6：
改變實(shí)施例3合成2,4,5-三氟苯乙酰乙酸異丙酯過程中2-(2,4,5-三氟苯基)乙酰氯:格式試劑(4-2):碘化亞銅的摩爾比是1:0.5:0.2、1:0.9:0.18、1:1.5:0.3、1:2:0.5、1:3:0.5、1:1:2，其余條件和步驟均與實(shí)施例3相同，最終制得的2,4,5-三氟苯乙酰乙酸異丙酯的收率和純度如表三所示：
表三反應(yīng)物配比對(duì)2,4,5-三氟苯乙酰乙酸異丙酯收率和純度的影響
需要說明的是上述實(shí)施例僅僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例，并沒有用來限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，在上述基礎(chǔ)上做出的等同替換或者替代均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。