本發(fā)明涉及一類萘乙二酮化合物、或其立體異構體、或其藥物上可接受的鹽或其溶劑化物。本發(fā)明進一步涉及含有至少一種本發(fā)明化合物的藥物組合物，其用于治療癌癥。
背景技術：
：絲氨酸/蘇氨酸激酶的irak家族成員也通過與myd88相互作用補充至受體。家族由四個成員構成。許多證據表明irak4通過myd88從屬的tlrs和il-1r家族成員在激發(fā)信號方面扮演著關鍵和必要的角色。結構數據證明irak4直接與myd88相互作用，接著既可以補充irak1，也可以補充irak2至受體體配合物，有利于下行信號。irak4直接磷酸化irak1有利于下行信號至e3泛素連接酶traf6，導致絲氨酸/蘇氨酸激酶tak1的活化與nfkappab路徑和mapk串聯(lián)的隨之活化。一組人類患者經鑒定缺乏irak4表達。這些患者的細胞對所有tlr激動劑沒有回應，除了tlr3以及包括il-1β和il-18的il-1家族成員。小鼠中irak4中的缺失導致il-1、il-18和所有tlr從屬反應的嚴重堵塞，除了tlr3之外。相反地，缺失irak1或irak2導致信號的部分損失。而且，現有技術中大部分化合物是通過調節(jié)irak4激酶來治療炎癥或自身免疫性疾病。但是，除irak4抑制或阻斷信號。目前，現有技術中已經有文獻表明，蛋白酶可以在rna病毒天然免疫中發(fā)揮關鍵作用。如trim38的蛋白酶能夠催化dna受體cgas和接頭蛋白mita發(fā)生蘇素化修飾。這些修飾抑制了k48介導的cgas泛素化降解和cma介導的mita泛素化降解，進而導致了cgas和mita的蛋白穩(wěn)定性和激活，從而促進抗病毒天然免疫反應以清除病毒。而在病毒感染的晚期，cgas和mita的蘇素化修飾被去蘇素酶senp2移除，導致它們通過不同方式發(fā)生降解，從而終止宿主細胞的抗病毒天然免疫反應，并避免因為過度的免疫反應造成機體的組織損傷和嚴重的炎癥反應?？紤]到通過調節(jié)蛋白酶對疾病治療是有益的，那么通過小分子化合物調節(jié)或修飾cgas酶，則有可能對廣泛的患者具有治療效果。本發(fā)明涉及一類具有蛋白酶修飾活性的萘乙二酮化合物及其衍生物，其可有效的修飾或抑制cgas酶。技術實現要素：本發(fā)明提供了一類具有蛋白酶修飾活性的萘乙二酮化合物及其衍生物。本發(fā)明目的是所述化合物用于治療各種炎癥或自身免疫性疾病，或其立體異構體、互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥。本發(fā)明也提供了制備本發(fā)明化合物或其立體異構體、互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥的方法和中間體。本發(fā)明也提供了包括藥物上可接受的載體和至少一種本發(fā)明化合物或其立體異構體、互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥的藥物組合物。本發(fā)明也提供了治療炎癥或自身免疫性疾病的方法，包括根據治療需要，向寄主施予治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥。優(yōu)選的具體實施方式是治療各種炎癥或自身免疫性疾病。本發(fā)明也提供了用于治療的所述化合物或其立體異構體、互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥。本發(fā)明也提供了所述化合物或其立體異構體、互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥，用于制備治療炎癥或自身免疫性疾病的藥物。本發(fā)明的這些和其它特征將以更詳細的方式繼續(xù)說明。本發(fā)明公開了一種如式i所示的化合物、或其立體異構體、或其藥物上可接受的鹽或其溶劑化物，如下所示：其中r1獨立的選自氫、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6鹵代烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-10環(huán)烷基、取代或未取代的c6-10芳基、含有1-4個選自n、o和s中雜原子的取代或未取代的5-10元雜環(huán)，或含有1-4個選自n、o和s中雜原子的取代或未取代的5-10元雜芳基；r2獨立的選自氫、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6鹵代烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-10環(huán)烷基、取代或未取代的c6-10芳基、含有1-4個選自n、o和s中雜原子的取代或未取代的5-10元雜環(huán)，或含有1-4個選自n、o和s中雜原子的取代或未取代的5-10元雜芳基；在中，r3獨立的選自氫、取代或未取代的c1-6烷基、取代或未取代的c1-6鹵代烷基、取代或未取代的c2-6烯基、取代或未取代的c2-6炔基、取代或未取代的c3-10環(huán)烷基、取代或未取代的c6-10芳基、含有1-4個選自n、o和s中雜原子的取代或未取代的5-10元雜環(huán)，或含有1-4個選自n、o和s中雜原子的取代或未取代的5-10元雜芳基。優(yōu)選地，其中所述的取代的，指的是相應的基團被鹵素、nh2、oh、c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基、c3-10環(huán)烷基、c6-10芳基、含有1-4個選自n、o和s中雜原子的5-10元雜芳基中的一個或多個所取代。優(yōu)選地，所述芳基選自苯基、萘基、蒽基或菲基。優(yōu)選地，所述雜芳基選自吡啶基、噻唑基、噻吩基[1，3]二噻烷基、十氫異喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、嗎啉基、八氫吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎寧環(huán)基、噻唑烷基、四氫呋喃基、三噁烷基、三噻烷基、三嗪基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、硫雜嗎啉基、1-氧代-硫代嗎啉基以及1，1-二氧代-硫代嗎啉基。優(yōu)選地，式i化合物選自下述化合物：本發(fā)明還公開了一種制備上述化合物的方法，其包括下述步驟：將咪唑并[1，2-a]吡啶，和酮類或2-甲基吡啶反應生成所述化合物。本發(fā)明提供了一種組合物，其包括如i所示的化合物、或其立體異構體、或其藥物上可接受的鹽或其溶劑化物，和藥學上可接受的助劑、載體或稀釋劑。所述組合物的劑型選自素片、薄膜包衣片、糖衣片、腸衣片、分散片、膠囊、顆粒劑、口服溶液或口服混懸液。如i所示的化合物、或其立體異構體、或其藥物上可接受的鹽或其溶劑化物用于制備治療炎癥或自身免疫性疾病的藥物的用途。本發(fā)明也提供了制備本發(fā)明化合物、其立體異構體、互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前藥的方法和中間體。本發(fā)明也提供了治療炎癥或自身免疫性疾病的方法(或本發(fā)明的化合物或其立體異構體、互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前藥用于制備治療這些疾病藥物的用途)，包括根據治療需要，向寄主施予治療有效量的至少一種本發(fā)明化合物，或其立體異構體、互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或其前藥。本發(fā)明也提供了治療疾病的方法(或本發(fā)明的化合物或其立體異構體、互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前藥用于制備治療這些疾病藥物的用途)，包括根據治療需要向患者施予治療有效量的式i化合物，其中所述疾病是急性髓性白血病、慢性髓性白血病、轉移性黑素瘤、卡波西氏肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤、實體瘤、視覺新生血管作用和幼兒血管瘤、b細胞淋巴瘤、全身性紅斑狼瘡、風濕性關節(jié)炎、牛皮癬關節(jié)炎、多發(fā)性血管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜、重癥肌無力、過敏性鼻炎、多發(fā)性硬化、移植排斥、i型糖尿病、膜性腎炎、炎性腸病、自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性甲狀腺炎、冷溫凝集素疾病、埃文斯綜合癥、溶血性尿毒綜合癥/血栓性血小板減少性紫癜、肉瘤樣病、舍格倫綜合癥、周圍神經病、尋常型天皰瘡和哮喘。本發(fā)明也提供了治療疾病的方法，包括根據治療需要向患者施予治療有效量的式i化合物或其藥物上可接受的鹽，與其它治療試劑聯(lián)合使用。本發(fā)明也提供了所述化合物或其立體異構體、互變異構體、藥物上可接受的鹽、溶劑化物或前藥用于治療。在另一具體實施方式中，式i化合物選自示例化合物或示例化合物的組合或此處的其它具體實施方式。在另一具體實施方式中，本發(fā)明目的在于包括式(i)化合物和一種或多種活性組分的藥物組合物。此處用到的術語“烷基”是包括具有特定數目碳原子的支鏈和直鏈飽和烴基。例如“c1-10烷基”(或亞烷基)目的是c1、c2、c3、c4、c5、c6、c7、c8、c9和c10烷基。另外，例如“c1-6烷基”表示具有1到6個碳原子的烷基。烷基可為非取代或取代的，以使一個或多個其氫原子被其它化學基團取代。烷基的實施例包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、丙基(如正丙基和異丙基)、丁基(如正丁基、異丁基、叔丁基)、戊基(如正戊基、異戊基、新戊基)及其類似物?！跋┗笔羌劝ㄖ辨溁蛑ф溄Y構的烴，且具有一個或多個出現在鏈中任何穩(wěn)定點的碳-碳雙鍵。例如“c2-6烯基”(或亞烯基)目的是包括c2、c3、c4、c5和c6烯基。烯基的實例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基，2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基、4-甲基-3-戊烯基及其類似物。″炔基″是既包括直鏈或支鏈結構的烴，且具有一個或多個出現在鏈中任何穩(wěn)定點的碳-碳叁鍵。例如“c2-6炔基”(或亞炔基)目的是包括c2、c3、c4、c5和c6炔基；如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似物。當提到取代烯基、炔基、亞烷基、亞烯基或亞炔基，這些基團以如上所述的一到三個取代烷基的取代基。此處用到的術語“取代的”指的是在指定原子或基團上的任意一個或多個氫原子以選擇的指定基團取代，前提是不超過指定原子的一般化合價。當取代基是氧或酮(即＝o)，那么原子上的2個氫原子被取代。酮取代基不存在芳香片段上。如果沒有其它說明，取代基命名至中心結構。例如，可以理解的是當(環(huán)烷基)烷基是可能的取代基，該取代基至中心結構的連接點是在烷基部分中。此處使用的環(huán)雙鍵是形成于兩個臨近環(huán)原子之間的雙鍵(如c＝c、c＝n或n＝n)。取代基和或變量的組合是允許的，僅當這些組合產生穩(wěn)定的化合物或有用的合成中間體。穩(wěn)定的化合物或穩(wěn)定結構暗示所述化合物以有用的純度從反應混合物分離出來時是足夠穩(wěn)定的，隨之配制形成有效的治療試劑。優(yōu)選地，目前所述化合物不包含n-鹵素、s(o)2h或s(o)h基。術語“環(huán)烷基”指的是環(huán)烷基，包括單-、雙-或多環(huán)體系。c3-7環(huán)烷基目的是包括c3、c4、c5、c6和c7環(huán)烷基。環(huán)烷基實例包括但不限于環(huán)丙基、還丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片基及其類似物。此處用到的“碳環(huán)”或“碳環(huán)殘余”指的是任何穩(wěn)定3、4、5、6或7-元單環(huán)或雙環(huán)或7、8、9、10、11、12或13-元雙或三環(huán)，其可為飽和、部分不飽和、不飽和或芳香性的。這些碳環(huán)實例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊基、戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、金剛烷基、環(huán)辛基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛二烯、[3.3.0]雙環(huán)辛烷、[4.3.0]雙環(huán)壬烷、[4.4.0]雙環(huán)癸烷、[2.2.2]雙環(huán)辛烷、芴基、苯基、萘基、茚滿基、金剛烷基、蒽基和四氫萘基(萘滿)。如上所述，橋環(huán)也包含于碳環(huán)(如[2.2.2]雙環(huán)辛烷)的定義中。如果沒有其它說明，優(yōu)選的碳環(huán)是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和苯基。當使用術語“碳環(huán)”，目的是包括“芳基”。當一個或多個碳原子連接兩個非臨近碳原子出現橋環(huán)。優(yōu)選的橋是一個或兩個碳原子。指出的是橋總是將單環(huán)轉化為雙環(huán)。當環(huán)是橋連的，環(huán)的取代基也存在于橋上。術語“芳基”指的是在環(huán)部分具有6到12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香烴基，如苯基和萘基，每個可被取代的。術語“鹵素”或“鹵素”指的是氯、溴、氟和碘。術語“鹵代烷基”指的是具有一個或多個鹵素取代基的取代烷基。例如“鹵代烷基”包括單、雙和三氟甲基。術語“雜芳基”指的是取代和非取代芳香5或6元單環(huán)基團，9-或10-元雙環(huán)基團，和11到14元三環(huán)基團，在至少一個環(huán)中具有至少一個雜原子(o，s或n)，所述含雜原子的環(huán)優(yōu)選具有1、2或3個選自o、s和n中的雜原子。含雜原子的雜芳基的每個環(huán)可含一個或兩個氧或硫原子和/或由1到4個氮原子，前提是每個環(huán)中雜原子的總數是4或更少，且每個環(huán)具有至少一個碳原子。完成雙環(huán)和三環(huán)基團的稠合環(huán)可僅含有碳原子，并可以是飽和、部分飽和或不飽和。氮和硫原子可任選被氧化且氮原子可任選被季銨化。雙環(huán)或三環(huán)的雜芳基必須包括至少一個全芳香環(huán)，氮其它稠合環(huán)可為芳香性或非芳香性的。雜芳基可在任何環(huán)的任何可利用氮或碳原子上連接。當化合價允許，如果所述其它環(huán)是環(huán)烷基或雜環(huán)，其另外任選以＝o(氧)取代。示例性單環(huán)雜芳基包括吡咯基、吡唑基、吡唑啉基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基及其類似物。示例性雙環(huán)雜芳基包括吲哚基、苯并噻唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、喹啉基、四氫異喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲哚嗪基、苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、氟代吡啶基、二氫異吲哚基、四氫喹啉基及其類似物。如果沒有其它說明，本發(fā)明的化合物理解為包括游離態(tài)和其鹽。術語“鹽”表示以無機和/或有機酸和堿形成酸式和/或堿式鹽。另外，術語“鹽可包括兩性離子(內鹽)，如當式i化合物含有堿性片段如胺或吡啶或咪唑環(huán)，和酸式片段如羧酸。藥物上可接受的(即非毒性、生理學上可接受的)鹽是優(yōu)選的，如可接受的金屬和胺鹽，其中陽離子沒有顯著貢獻毒性或鹽的生物活性。然而，其它鹽可是有用的，如在制備過程中采用分離或純化步驟，因此也包含于本發(fā)明范圍中。式i化合物的鹽可以如式i化合物與一定量的酸或堿形成，如等量，在媒介中如在其中鹽可沉淀或其水媒介中，然后進行凍干作用。示例性的酸式加成鹽包括乙酸鹽(如與乙酸或三鹵素乙酸形成，如三氟乙酸)、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊丙酸鹽、雙葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽(與鹽酸形成)、氫溴酸鹽(與氫溴酸形成)、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽(與馬來酸形成)、甲磺酸鹽(與甲磺酸形成)、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽(如與硫酸形成的那些)、磺酸鹽(如此處提及的那些)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽如甲苯磺酸鹽、十一酸鹽及其類似物。示例性堿式鹽包括銨鹽、堿金屬鹽如鈉、鋰和鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣和鎂鹽；鋇、鋅和鋁鹽；與有機堿形成的鹽(如有機胺)如三烷基胺如三乙胺、普魯卡因、二芐胺、n-芐基-β-苯乙胺、1-二苯羥甲胺、n，n′-雙芐乙二胺、去氫樅胺、n-乙基哌啶、芐胺、二環(huán)己胺或類似藥物上可接受的胺和與氨基酸的鹽如精氨酸、賴氨酸及其類似物。堿式含氮基團可與試劑季銨化如低級烷基鹵化物(如甲基、乙基、丙基和丁基氯、溴和碘化物)、二烷基硫酸鹽(如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸鹽)、長鏈鹵化物(如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基氯、溴和碘化物)、芳烷基鹵化物(如芐基和苯乙基溴化物)和其它物質。優(yōu)選的鹽包括單鹽酸鹽、硫酸氫鹽、甲磺酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽。短語“藥物上可接受的”指的是那些化合物、材料、組合物和/或劑型，在完好的醫(yī)療評價范圍內，適合用于與人類和動物的組織接觸，而沒有額外的毒性、刺激、過敏反應或其它問題或并發(fā)癥，具有相稱的合理收益/風險比例。此處用到的“藥物上可接受的鹽”指的是公開化合物的衍生物，其中父系化合物是以酸或其堿式鹽修飾。藥物上可接受鹽的實例包括但不限于堿式基團如胺的無機或有機酸式鹽；和酸式基團如羧酸的堿或有機鹽。藥物上可接受的鹽包括傳統(tǒng)的非毒性鹽或父系化合物形成季銨鹽，如由非毒性無機或有機酸。例如，這些傳統(tǒng)的非毒性鹽包括那些衍生自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硫磺酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；和由有機酸制備的鹽如乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、帕莫酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、磺胺酸、2-乙氧苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸和羥乙磺酸及其類似物。本發(fā)明藥物上可接受的鹽可由含有堿式或酸式片段的父系化合物，通過常規(guī)化學方法合成。通常地，這些鹽可由這些化合物的游離酸或堿形式與化學計量比的適合堿或酸在水或有機溶劑，或其兩種混合物中進行制備；通常地，非水媒介如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈是優(yōu)選的。本發(fā)明化合物的所有立體異構體是被考慮的，既以混合物或純或基本純的形式。立體異構體可包括通過一個或多個手性原子的取代的光學異構體的化合物，以及通過限制旋轉一個或多個鍵(阻轉異構體)的光學異構體化合物。本發(fā)明化合物的定義包括所有可能立體異構體和其混合物。其尤其包括外消旋形式和具有特別活性的分離光學異構體。通過物理方法拆分外消旋形式，例如分布結晶、分離或立體異構衍生物的結晶或通過手性柱色譜分離。通過常規(guī)方法由外消旋鹽得到獨立的光學異構體如與光學活性的酸形成的鹽，然后結晶。本發(fā)明化合物的前藥和溶劑化物也是被考慮的。術語“前藥”表示化合物，基于施予受體，通過代謝性或化學方法經歷化學反應生成式i化合物，和/或鹽和/或其溶劑化物。在體內轉化以提供生物活性試劑(即式i化合物)的任何化合物是本發(fā)明范圍和精神內的前藥。例如，含有羧基的化合物可形成作為前藥的生理學可水解酯，通過在體內水解生成式i化合物自身。這些前藥優(yōu)選口服施予，由于許多條件下的水解基本出現在消化酶的影響下。可使用腸胃外施予，酯自身是活性的，在那些實例中，水解出現在血液中。式i化合物的生理學水解酯實例包括c1-6烷基芐基、4-甲氧基芐基、茚滿基、鄰苯二甲酰基、甲氧基甲基、c1-6鏈烷酰氧基-c1-6烷基如乙酰氧甲基、特戊酰氧甲基或丙氧甲基、c1-6烷氧羰氧基-c1-6烷基，如甲氧羰基-氧甲基或乙氧基羰氧甲基、甘氨酰氧甲基、苯基甘氨酰氧甲基、(5-甲基-2-氧-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)-甲基和其它使用的熟知的生理學水解酯，例如在盤尼西林和cephalogensporin領域中。這些酯可通過現有技術中已知的常規(guī)技術進行制備。多種形式的前藥是現有技術中熟知的?！八幬锷峡山邮艿妮d體”一般指的是通常在該領域中接受的，可傳遞生物活性試劑至動物，尤其是哺乳動物。配制藥物上可接受載體，根據本領域普通技術人員所熟知的許多因素。這些包括沒有限制被配制的活性試劑的類型和特性；含試劑組合物施予的受體；組合物施予途徑；和定向治療指示。藥物上可接受的載體包括水性和非水性液態(tài)媒介，以及多種固態(tài)和半固態(tài)劑型。這些載體包括許多不同組分和添加劑，除了活性試劑之外，這些額外組分由于多種原因包含于配方中，如活性試劑、粘合劑等的穩(wěn)定性，這是本領域普通技術人員所熟知的。本發(fā)明式i化合物可以治療癥狀的任何適合方式施予，取決于位點專一治療或傳遞藥物的量。局部投藥通常優(yōu)選皮膚相關疾病，癌性或癌性前癥狀的系統(tǒng)性治療，但其它傳遞模式也是考慮的。例如口服施予化合物，如以片劑、膠囊、顆粒、粉末或包括糖漿劑的液體配方形式；局部如以溶液、懸浮液、凝膠或軟膏；舌下給藥；臉頰地；胃腸外給藥如通過皮下、靜脈注射、肌肉注射或胸骨內注射或灌注術(如無菌水或非水溶液或懸浮液)；經鼻的如通過吸入噴霧；局部地如以乳液或軟膏形式；經直腸地如以栓劑形式；或脂質體地?？墒┯韬嵌拘?、藥物上可接受賦形劑或稀釋劑的劑量單位配方?？梢粤⒓瘁尫呕蜓泳忈尫诺男问绞┯杷龌衔铩Ａ⒓瘁尫呕蜓泳忈尫趴梢赃m合的藥物組合物獲得，在部分延緩釋放的實例中，使用設備如皮下移植或滲透泵?？诜┯璧氖纠越M合物包括懸浮液，其可含有如用于傳輸的微晶纖維素、作為懸浮劑的海藻酸或海藻酸鈉、作為粘度增強劑的甲基纖維素和現有技術中已知的那些甜味劑或調味劑；立即釋放的片劑可含有如微晶纖維素、磷酸二鈣鹽、淀粉、硬脂酸鎂和/或乳糖和/或其它賦形劑、粘合劑、膨脹劑、崩解劑、稀釋劑和潤滑劑如現有技術中已知的那些。本發(fā)明化合物也可通過舌下和/或頰部施予進行口服傳遞，如壓模、壓縮或凍干片劑。示例性組合物可包括快速溶解的稀釋劑如甘露醇、乳糖、蔗糖和/或環(huán)糊精類。包含在這些配方中也可以是高分子量賦形劑如纖維素或聚乙烯二醇(peg)；有助于粘膜附著的賦形劑如羥丙基纖維素(hpc)、羥丙甲基纖維素(hpmc)、羧甲基纖維素鈉(scmc)和/或馬來酸酐共聚物(加)；和控制釋放的試劑如聚丙烯酸共聚物(加)。也可加入潤滑劑、助流劑、香料、著色劑和穩(wěn)定劑有助于制備和使用。噴霧法或吸入施予的示例性組合物包括溶液，所述溶液可含有芐基醇或其它適合防腐劑、提高吸收性和/或生物活性的吸收促進劑、和/或其它可溶性或分散性試劑如現有技術中已知的那些。腸胃外施藥的示例性組合物包括注射溶液或懸浮液，其可含有如適合的非毒性、腸胃可接受稀釋劑或溶劑，如甘露醇、1，3-丁二醇、水、格林氏溶液、等滲氯化鈉溶液，或其它適合的分散或潤濕和懸浮試劑，包括合成的單或甘油二酯類，和脂肪酸包括油酸。直腸給藥的示例性組合物包括栓劑，其可含如適合的非刺激性賦形劑，如可可脂、合成甘油酯類或聚乙烯二醇類，在普通溫度下為固體，但溶解和/或溶入腸胃內釋放藥物。治療有效量的本發(fā)明化合物可由本領域普通技術人員確定，并對哺乳動物而言包括示例性劑量約從0.05至1000mg/kg；1-1000mg/kg；1-50mg/kg；5-250mg/kg；250-1000mg/kg，按照每天每千克體重的活性化合物量，其可以單一劑量或以單獨的分開劑量形式施予，如每天從1到4倍?？梢岳斫獾氖牵瑢τ谔貏e受體的特殊劑量水平和藥劑頻率可改變病取決于多種因素，包括使用的特殊化合物活性、所述化合物代謝穩(wěn)定性和作用長度、種族、年齡、體重、一般健康狀況、受體性別和飲食、施予模式和時間、排泄速率、藥物組合和特殊疾病的嚴重程度。用于治療的優(yōu)選受體包括動物，最優(yōu)選哺乳種族如人類和家禽動物如狗、貓、馬及其類似物。實施例下面通過實施例對本發(fā)明作進一步說明。應該理解的是，本發(fā)明實施例所述方法僅僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的構思前提下對本發(fā)明制備方法的簡單改進都屬于本發(fā)明要求保護的范圍。如無特別說明，實施例中用到的所有原料和溶劑均購自sigmabiochemicalandorganiccompoundsforresearchanddiagnosticclinicalreagents公司。制備實施例：本發(fā)明的化合物一般通過下述方法進行制備：方法一：在25ml史萊克管中，分別加入咪唑并[1，2-a]吡啶(0.5mmol，1eq)，苯乙酮2a(0.6mmol，1.2eq)，乙酸(0.2eq，20％mmol)，cu(oac)2(10％mmol)，甲苯(2ml)，在140℃油浴，氧氣環(huán)境下攪拌12小時，薄層色譜法監(jiān)測反應進程。反應結束后，用水洗滌反應液，乙酸乙酯萃取3次，收集有機相，用無水mgso4干燥，過濾，濾液減壓旋干，制備色譜法分離目標產物。方法二：在25ml史萊克管中，分別加入咪唑并[1，2-a]吡啶1a(0.5mmol，1eq)，丙酮2a(2.5mmol，5eq，反應開始前加0.5mmol，剩余原料，每隔兩小時分4次平均加入)，乙酸(0.2eq，20％mmol)，cu(oac)2(10％mmol)，叔戊醇(20％mmol)，dce(2ml)，在120℃油浴，氧氣環(huán)境下攪拌12小時，薄層色譜法監(jiān)測反應進程。反應結束后，用水洗滌反應液，乙酸乙酯萃取3次，收集有機相，用無水mgso4干燥，過濾，濾液減壓旋干，制備色譜法分離目標產物。方法三：在25ml史萊克管中，加入2-甲基吡啶(2a，0.7mmol)，三氟乙酸(30％mmol)，甲苯2ml，在130℃油浴下攪拌2小時，加入咪唑并[1，2-a]吡啶(1a，0.5mmol)，cu(oac)2(10％mmol)，在130℃油浴，氧氣環(huán)境下攪拌12小時，薄層色譜法監(jiān)測反應進程。反應結束后，用水洗滌反應液，乙酸乙酯萃取3次，收集有機相，用無水mgso4干燥，過濾，濾液減壓旋干，制備色譜法分離目標產物。在制備具體的不同化合物時，本領域技術人員可根據不同的原料進行制備。所制備得到的化合物數據如下所示：(1)1-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(萘-2-基)乙烷-1，2-二酮tawnyyellowsolid，mp155-157℃.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.73(d，j＝6.4hz，1h)，9.09(d，j＝8.8hz，1h)，8.46(s，1h)，8.11(d，j＝8.0hz，1h)，8.04(d，j＝7.2hz，1h)，7.93(d，j＝8.0hz，1h)，7.86(d，8.8hz，1h)，7.71(t，j＝7.6hz，1h)，7.61(q，j＝6.8hz，2h)，7.50(t，j＝7.6hz，1h)，7.22(t，j＝6.8hz，1h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ194.2，182.1，147.2，135.5，134.2，134.1，131.3，130.6，129.3，129.1，128.8，127.0，125.8，124.3，118.1，116.0.hrmsm/z(esi+)calcdfor：c19h13n2o2[m+h]+：301.0977，found：301.0972.(2)1-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(p-甲苯)乙烷-1，2-二酮yellowsolid，mp125-128℃.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.71(d，j＝6.4hz，1h)，8.38(s，1h)，7.99(d，j＝8.0hz，2h)，7.84(d，j＝8.8hz，1h)，7.62(t，j＝8.0hz，1h)，7.30(d，j＝7.2hz，2h)，7.22(t，j＝7.0hz，1h)，2.43(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ191.23，181.58，149.76，147.22，145.99，130.56，130.44，129.57，129.04，121.80，117.97，115.96，77.45，77.14，76.82，21.89.hrmsm/z(esi+)calcdfor：c16h13n2o2[m+h]+：265.0977，found：265.0972.(3)1-(4-乙基苯基)-2-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，2-二酮yellowsolid，mp115-118℃.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.72(d，j＝6.8hz，1h)，8.38(s，1h)，8.02(d，j＝7.6hz，2h)，7.84(d，j＝8.8hz，1h)，7.62(t，j＝7.6hz，1h)，7.34(d，j＝8hz，2h)，7.22(t，j＝6.8hz，1h)，2.73(q，j＝7.6hz，2h)，1.27(t，j＝7.6hz，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ191.3，181.6，152.1，149.8，147.3，130.7，130.6，130.5，129.1，128.4，121.8，118.0，115.9，29.2，15.1.hrmsm/z(esi+)calcdfor：c17h15n2o2[m+h]+：279.1134，found：279.1128.(4)1-(3，4-二甲基苯基)-2-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，2-二酮yellowsolid，mp131-134℃.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.73(d，j＝6.8hz，1h)，8.36(s，1h)，7.87-7.81(m，3h)，7.63(t，j＝7.2hz，1h)，7.28-7.23(m，2h)，2.35(s，3h)，2.32(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ191.6，181.9，149.7，147.1，144.9，137.4，131.2，130.8，130.6，130.2，129.1，128.2，121.8，118.0，116.0，20.3，19.7.hrmsm/z(esi+)calcdfor：c17h15n2o2[m+h]+：279.1134，found：279.1128.(5)1-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-苯乙烷-1，2-二酮yellowsolid，mp154-156℃.1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.73(d，j＝6.8hz，1h)，8.41(s，1h)，8.10(d，j＝7.6，2h)，7.85(d，j＝9.2，1h)，7.65(q，j＝8.4，2h)，7.52(t，j＝7.6，2h)，7.24(t，j＝7.2，1h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ191.5，181.2，149.9，147.4，134.7，133.0，130.6，130.3，129.1，128.8，121.8，118.1，116.0.hrmsm/z(esi+)calcdfor：c15h11n2o2[m+h]+：251.0821，found：251.0815.(6)1-(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-苯乙烷-1，2-二酮yellowsolid，mp104-107℃.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.49(d，j＝6.8hz，1h)，8.28(s，1h)，8.00(d，j＝7.2hz，2h)，7.56(t，j＝7.6hz，1h)，7.42(t，j＝7.6hz，2h)，7.33(d，j＝7.2hz，1h)，7.04(t，j＝6.8hz，1h)，2.61(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ191.7，181.2，149.9，146.8，134.7，133.0，130.3，129.8，128.8，128.1，126.8，122.1，116.1，16.9.hrmsm/z(esi+)calcdfor：c16h13n2o2[m+h]+：265.0977，found：265.0972.(7)1-(7-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-苯乙烷-1，2-二酮yellowsolid，mp128-131℃.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.58(d，j＝6.8hz，1h)，8.35(s，1h)，8.09(d，j＝8hz，2h)，7.65(q，j＝7.6hz，2h)，7.52(t，j＝7.6hz，2h)，7.06(d，j＝6.8hz，1h)，2.54(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ191.7，180.7，150.3，147.7，142.7，134.6，133.0，130.3，128.8，128.2，121.6，118.4，116.8，21.7.hrmsm/z(esi+)calcdfor：c16h13n2o2[m+h]+：265.0977，found：265.0972.(8)1-(6-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-苯乙烷-1，2-二酮paleyellowsolid，mp94-97℃.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.48(s，1h)，8.27(s，1h)，8.01(d，j＝7.6hz，2h)，7.69(d，j＝9.2hz，1h)，7.59(t，j＝7.6hz，1h)，7.43(q，j＝7.6hz，3h)，2.42(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ191.7，181.2，148.8，147.1，134.7，133.6，133.0，130.4，128.9，127.2，126.4，121.5，117.2，18.4.hrmsm/z(esi+)calcdfor：c16h13n2o2[m+h]+：265.0977，found：265.0972.(9)1-(5-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-苯乙烷-1，2-二酮yellowsolid，120-122℃.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.22(s，1h)，7.97(d，j＝8.0hz，2h)，7.60(q，j＝8.0hz，2h)，7.52-7.19(m，3h)，6.92(d，j＝4.0hz，1h)，2.93(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ192.8，180.0，152.5，149.8，141.3，134.7，133.1，131.3，130.2，128.9，124.2，117.2，115.6，23.1.hrmsm/z(esi+)calcdfor：c16h13n2o2[m+h]+：265.0977，found：265.0972.(10)1-(2，8-二甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-苯乙烷-1，2-二酮paleyellowsolid，mp155-157℃.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.56(d，j＝6.8hz，1h)，7.95(d，j＝7.2hz，2h)，7.60(t，j＝7.6hz，1h)，7.45(t，j＝8hz，2h)，7.33(d，j＝7.2hz，)，7.00(t，j＝6.8hz，1h)，2.59(s，3h)，2.34(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ192.1，182.4，155.1，147.5，133.8，131.9，129.1，129.0，128.1，126.1，125.9，118.6，114.5，15.9，15.8.hrmsm/z(esi+)calcdfor：c17h15n2o2[m+h]+：279.1134，found：279.1128.(11)1-(2，6-二甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-苯乙烷-1，2-二酮paleyellowsolid，mp113-115℃.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.61(s，1h)，8.03(d，j＝7.2hz，2h)，7.68-7.60(m，2h)，7.52(d，j＝7.6hz，2h)，7.45(d，j＝8.8hz，1h)，2.46(s，3h)，2.38(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ193.0，183.1，156.5，147.3，134.8，133.6，133.0，130.0，129.1，127.5，125.7，119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und：285.0425.(38)1-(3-溴苯基)-2-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，2-二酮yellowsolid，mp170-173℃.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.72(d，j＝6.8hz，1h)，8.44(s，1h)，8.24(s，1h)，8.04(d，j＝8.0hz，1h)，7.88(d，j＝9.2hz，1h)，7.78(d，j＝8.0hz，1h)，7.66(t，j＝7.6hz，1h)，7.40(t，j＝7.8hz，1h)，7.27(d，j＝8.0hz，1h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ189.8，179.9，150.0，147.6，137.5，134.7，133.1，131.0，130.4，129.2，128.9，123.1，121.7，118.1，116.2.hrmsm/z(esi+)calcdfor：c15h9brn2nao2[m+na]+：350.9745，found：350.9740.(39)1-(4-溴苯基)-2-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，2-二酮yellowsolid，mp75-77℃.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.73(d，j＝6.8hz，1h)，8.44(s，1h)，7.98(d，j＝7.6hz，2h)，7.88(d，j＝8.8hz，1h)，7.66(t，j＝7.6hz，3h)，7.26(s，1h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ190.3，180.3，147.6，132.2，131.9，131.8，130.9，130.3，129.1，118.1，117.6，116.2，115.5.hrmsm/z(esi+)calcdfor：c15h10brn2no2[m+h]+：328.9926，found：328.9920.(40)1-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-(4-碘苯基)乙烷-1，2-二酮yellowsolid，mp193-195℃.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.71(d，j＝6.8hz，1h)，8.43(s，1h)，7.91-7.80(m，5h)，7.65(t，j＝8.0hz，1h)，7.25(t，j＝7.2hz，1h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ190.6，180.2，149.9，147.5，138.2，132.3，131.5，130.9，129.1，121.7，118.1，116.2，103.4.hrmsm/z(esi+)calcdfor：c15h10in2o2[m+h]+：376.9787，found：376.9782.(41)n-(3-(2-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-氧乙酰基)苯基)乙酰胺yellowsolid，mp201-202℃.1hnmr(400mhz，dmso)δ10.23(s，1h)，9.63(d，j＝6.8hz，1h)，8.44(s，1h)，8.27(s，1h)，7.99(d，j＝8.4hz，2h)，7.84(t，j＝7.6hz，1h)，7.70(d，j＝7.6hz，1h)，7.54(t，j＝8.0hz，1h)，7.48(t，j＝6.8hz，1h)，2.07(s，3h).13cnmr(101mhz，dmso)δ191.7，181.2，168.7，149.4，147.3，140.0，133.0，131.7，129.6，128.8，125.1，124.8，120.9，119.7，117.7，116.8，23.94.hrmsm/z(esi+)calcdfor：c17h13n3nao3[m+na]+：330.0855，found：330.0849.(42)1-(4-羥基苯基)-2-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，2-二酮yellowsolid，243-245℃.1hnmr(400mhz，dmso)δ10.82(s，1h)，9.62(d，j＝6.8hz，1h)，8.34(s，1h)，7.97-7.91(m，3h)，7.81(t，j＝8.0hz，1h)，7.45(t，j＝6.8hz，1h)，6.94(d，j＝8.0hz，2h).13cnmr(101mhz，dmso)δ190.2，182.3，163.9，149.，146.8，132.9，131.3，128.8，123.9，121.1，117.6，116.6，115.9.hrmsm/z(esi+)calcdfor：c15h11n2o3[m+h]+：267.0770，found：267.0764.(43)1-(2-羥基苯基)-2-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，2-二酮1hnmr(400mhz，cdcl3)δ11.39(s，1h)，9.55(d，j＝6.8hz，1h)，8.36(s，1h)，7.92(d，j＝8.0hz，1h)，7.86(d，j＝9.2hz，1h)，7.58(t，j＝7.6hz，1h)，7.53(t，j＝7.6hz，1h)，7.17(t，j＝6.8hz，1h)，7.09(d，j＝7.6hz，1h)，7.01(t，j＝7.6hz，1h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ190.7，186.7，161.9，144.7，135.4，130.9，129.9，129.0，121.2，120.4，119.3，118.4，117.8，115.4，100.0.(44)1-(呋喃-2-基)-2-(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)乙烷-1，2-二酮yellowsolid，mp154-156℃.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.62(d，j＝7.2hz，1h)，8.63(s，1h)，7.77-7.71(m，2h)，7.59-7.52(m，2h)，7.14(t，j＝7.0hz，1h)，6.56(s，1h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ178.0，177.7，149.8，149.2，148.0，130.7，129.1，124.2，121.5，118.0，116.0，113.0.hrmsm/z(esi+)calcdfor：c13h9n2o3[m+h]+：241.0613，found：241.0608.(45)4-(2-(2-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)-2-氧乙?；?苯甲酸甲酯paleyellowsolid，mp145-148℃.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.77(d，j＝7.2hz，1h)，8.19(d，j＝6.8hz，2h)，8.10(d，j＝7.2hz，2h)，7.74(d，j＝8.8hz，1h)，7.63(t，j＝7.2hz，1h)，7.20(t，j＝6.8hz，1h)，3.97(s，3h)，2.39(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ192.1，182.4，165.9，156.9，148.6，136.0，135.4，131.1，130.2，129.9，129.4，119.2，117.0，115.7，52.6，16.9.hrmsm/z(esi+)calcdfor：c18h15n2o4[m+h]+：323.1032，found：323.1025.(46)1-(2，8-二甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)丙烷-1，2-二酮yellowsolid，mp95-97℃.1hnmr(400mhz，cdcl3)δδ9.46(d，j＝6.8hz，1h)，7.35(d，j＝7.2hz，1h)，7.01(t，j＝6.8hz，1h)，2.65(s，3h)，2.56(s，6h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ200.5，182.7，155.8，148.5，129.9，126.9，126.8，118.2，115.3，26.2，17.1，16.8.hrmsm/z(esi+)calcdfor：c12h13n2o2[m+h]+：217.0977，found：217.0979.(47)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基(吡啶-2-基)甲酮whitesolid，m.p.114-117℃.83.6mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.90(d，j＝6.8hz，1h)，9.25(s，1h)，8.77(d，j＝4.4hz，1h)，8.17(d，j＝7.6hz，1h)，7.92-7.88(m，1h)，7.83(d，j＝8.8hz，1h)，7.56-7.47(m，2h)，7.16(t，j＝6.4hz，1h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ180.9，155.3，148.8，148.6，148.3，137.0，129.4，129.1，126.3，123.5，123.1，117.7，115.1.esi-msm/z(％)224(100)[m+h]+；anal.calcdforc13h9n3oc，69.95；h，4.06；n，18.82；found：c，69.64；h，4.08；n，18.91.(48)(8-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲酮red-brownsolid，m.p.162-164℃.73.5mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.75(d，j＝6.8hz，1h)，9.19(s，1h)，8.77(d，j＝4.8hz，1h)，8.16(d，j＝8.0hz，1h)，7.92-7.88(m，1h)，7.50-7.47(m，1h)，7.34(d，j＝6.8hz，1h)，7.06(t，j＝6.8hz，1h)，2.70(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ181.0，155.5，148.9，148.6，147.6，137.0，128.6，127.5，126.9，126.2，123.5，115.1，17.0.esi-msm/z(％)238(100)[m+h]+；anal.calcdforc14h11n3oc，70.87；h，4.67；n，17.71；found：c，70.54；h，4.70；n，17.80；(49)(6-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲酮whitesolid，m.p.153-155℃.85.3mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ9.71(s，1h)，9.19(s，1h)，8.77(d，j＝4.8hz，1h)，8.16(d，j＝8.0hz，1h)，7.92-7.88(m，1h)，7.72(d，j＝8.8hz，1h)，7.50-7.47(m，1h)，7.40-7.38(m，1h)，2.45(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ180.8，155.5，148.6，148.2，147.8，137.0，132.3，127.2，126.2，125.2，123.4，122.9，116.9，18.5.esi-msm/z(％)238(100)[m+h]+；anal.calcdforc14h11n3oc，70.87；h，4.67；n，17.71；found：c，70.57；h，4.69；n，17.81；(50)(5-甲基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲酮brown-blacksolid，m.p.55-58℃.52.1mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)：δ8.716(d，j＝4.8hz，1h)，8.38(s，1h)，8.12(d，j＝8.0hz，1h)，7.89-7.84(m，1h)，7.65(d，j＝8.8hz，1h)，7.679(q，j＝7.2hz，2h)，6.89(d，j＝7.2hz，1h)，2.65(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ179.6，155.2，148.9，148.4，140.5，137.2，129.7，126.6，124.2，116.5，115.2，22.6.esi-msm/z(％)238(100)[m+h]+；anal.calcdforc14h11n3oc，70.87；h，4.67；n，17.71；found：c，70.51；h，4.70；n，17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，7.66-7.61(m，1h)，7.53-7.50(m，1h)，7.29-7.26(m，2h)，7.15-7.06(m，4h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ185.59，156.84，155.12，148.38，145.80，136.33，134.31，130.71，129.62，128.13，127.75，126.35，125.67，123.85，123.15，120.11，117.64.esi-msm/z(％)335(100)[m+h]+；anal.calcdforc19h12cln3oc，68.37；h，3.62；n，12.59；found：c，68.04；h，3.64；n，12.56；(63)(6-碘-2-苯基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲酮graysolid，m.p.68-71℃.138.1mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.89(s，1h)，8.07(d，j＝4.8hz，1h)，7.74-7.71(m，2h)，7.65-7.58(m，2h)，7.28-7.26(m，2h)，7.15-7.05(m，4h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ185.6，156.4，155.2，148.4，146.1，137.5，136.3，134.3，133.2，129.7，128.1，127.7，125.6，123.9，119.6，118.4，78.07.esi-msm/z(％)426(100)[m+h]+；anal.calcdforc19h12in3oc，53.67；h，2.84；n，9.88；found：c，53.92；h，2.82；n，9.83；(64)(6-溴-2-苯基咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)(吡啶-2-基)甲酮yellowsolid，m.p.163-164℃.113.1mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.79(d，j＝1.2hz，1h)，8.06(d，j＝4.8hz，1h)，7.74-7.69(m，2h)，7.65-7.59(m，2h)，7.29-7.26(m，2h)，7.15-7.06(m，4h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ185.6，156.7，155.1，148.4，146.0，136.3，134.3，132.8，129.6，128.5，128.1，127.7，125.7，123.9，120.0，118.0，109.6.esi-msm/z(％)379(100)[m+h]+；anal.calcdforc19h12brn3oc，60.34；h，3.20；n，11.11；found：c，60.05；h，3.22；n，11.17；(65)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基(6-甲基吡啶-2-基)甲酮graysolid，m.p.143-146℃.87.7mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.90(d，j＝6.8hz，1h)，9.26(s，1h)，7.97(d，j＝7.6hz，1h)，7.84(q，j＝10.0hz，2h)，7.56(t，j＝7.2hz，1h)，7.37(d，j＝7.6hz，1h)，7.16(t，j＝6.8hz，1h)，2.70(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ181.3，157.7，154.8，148.3，137.2，129.3，129.2，126.0，123.2，120.6，117.7，115.1，24.5.esi-msm/z(％)238(100)[m+h]+；anal.calcdforc14h11n3oc，70.87；h，4.67；n，17.71；found：c，70.53；h，4.69；n，17.82；(66)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基(4-甲基吡啶-2-基)甲酮yellowsolid，m.p.129-133℃.85.3mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.89(d，j＝7.2hz，1h)，9.22(s，1h)，8.62(d，j＝4.8hz，1h)，7.97(s，1h)，7.83(d，j＝8.8hz，1h)，7.55-7.51(m，1h)，7.32-7.29(m，1h)，7.15(t，j＝6.8hz，1h)，2.46(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ181.3，155.2，148.5，148.4，148.2，129.3，129.1，127.2，124.3，123.1，117.6，115.1，21.2.esi-msm/z(％)238(100)[m+h]+；anal.calcdforc14h11n3oc，70.87；h，4.67；n，17.71；found：c，71.09；h，4.65；n，17.63；(67)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基(3-甲基吡啶-2-基)甲酮yellowsolid，m.p.148-150℃.80.6mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.84(d，j＝6.8hz，1h)，8.56(d，j＝4.0hz，1h)，8.27(s，1h)，7.83(d，j＝9.2hz，1h)，7.69(d，j＝7.6hz，1h)，7.59-7.54(m，1h)，7.39(q，j＝4.8hz，1h)，7.19(t，j＝6.8hz，1h)，2.52(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ183.7，154.6，149.0，147.3，146.1，139.5，133.2，129.6，129.0，125.0，123.8，117.7，115.3，18.7.esi-msm/z(％)238(100)[m+h]+；anal.calcdforc14h11n3oc，70.87；h，4.67；n，17.71；found：c，70.52；h，4.70；n，17.79；(68)(5-乙基吡啶-2-基)(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)甲酮yellowsolid，m.p.95-97℃.81.6mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.90(d，j＝6.8hz，1h)，9.26(s，1h)，8.61(d，j＝1.6hz，1h)，8.11(d，j＝8.0hz，1h)，7.83(d，j＝8.8hz，1h)，7.73-7.71(m，1h)，7.55-7.51(m，1h)，7.15-7.11(m，1h)，2.80(q，j＝7.6hz，2h)，1.34(t，j＝7.6hz，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ181.0，153.1，148.7，148.5148.0，142.6，136.1，129.2，129.2123.3，123.1，117.6，115.0，26.215.0.esi-msm/z(％)252(100)[m+h]+；anal.calcdforc15h13n3oc，71.70；h，5.21；n，16.72；found：c，71.35；h，5.24；n，16.81；(69)(4，6-二甲基吡啶-2-基)(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)甲酮yellowsolid，m.p.138-140℃.95.4mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.88(d，j＝6.8hz，1h)，9.23(s，1h)，7.82(d，j＝9.2hz，1h)，7.77(s，1h)，7.54(t，j＝6.8hz，1h)，7.17(s，1h)，7.14(t，j＝6.8hz，1h)，2.64(s，3h)，2.41(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ181.6，157.5，154.7，148.6，148.4，148.2，129.2，129.1，126.8，123.2，121.5，117.6，115.0，24.2，21.0.esi-msm/z(％)252(100)[m+h]+；anal.calcdforc15h13n3oc，71.70；h，5.21；n，16.72；found：c，71.38；h，5.23；n，16.79；(70)(3，5-二甲基吡啶-2-基)(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)甲酮yellowsolid，m.p.165-168℃.79.1mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.83(d，j＝6.8hz，1h)，8.38(s，1h)，8.33(s，1h)，7.83(d，j＝8.8hz，1h)，7.57-7.53(m，1h)，7.48(s，1h)，7.17(t，j＝7.2hz，1h)，2.50(s，3h)，2.41(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ183.9，151.9，147.2，146.5，140.0，135.2，133.0，130.1，129.3，128.9，124.0，117.7，115.1，18.7，18.3.esi-msm/z(％)252(100)[m+h]+；anal.calcdforc15h13n3oc，71.70；h，5.21；n，16.72；found：c，71.36；h，5.22；n，16.80；(71)(4-溴吡啶-2-基)(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)甲酮yellowsolid，m.p.227-230℃.78.3mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.90(d，j＝7.2hz，1h)，9.30(s，1h)，8.60(d，j＝5.2hz，1h)，8.35(d，j＝2.0hz，1h)，7.89(d，j＝8.8hz，1h)，7.69-7.67(m，1h)，7.62(t，j＝7.6hz，1h)，7.22(t，j＝6.8hz，1h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ179.2，156.1，149.4，147.9，134.2，130.1，129.6，129.3，127.1，117.7，115.6.esi-msm/z(％)303(100)[m+h]+；anal.calcdforc13h8brn3oc，51.68；h，2.67；n，13.91；found：c，51.45；h，2.68；n，13.98；(72)(5-溴吡啶-2-基)(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)甲酮yellowsolid，m.p.185-188℃.72.2mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.89(d，j＝6.8hz，1h)，9.25(s，1h)，8.83-8.82(m，1h)，8.09-8.03(m，2h)，7.85(d，j＝8.8hz，1h)，7.59-7.55(m，1h)，7.18-7.15(m，1h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ179.6，153.5，149.8，148.9，148.1，139.8，129.7，129.2，124.8，124.5，122.8，117.7，115.4.esi-msm/z(％)303(100)[m+h]+；anal.calcdforc13h8brn3oc，51.68；h，2.67；n，13.91；found：c，51.90；h，2.66；n，13.84；(73)(6-氯吡啶-2-基)(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)甲酮yellowsolid，m.p.165-169℃.45.0mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.89(d，j＝6.8hz，1h)，9.31(s，1h)，8.12(d，j＝7.6hz，1h)，7.91(q，j＝7.6hz，1h)，7.60-7.54(m，2h)，7.19(t，j＝6.8hz，1h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ178.8，155.2，150.4，148.4，139.7，129.8，129.2，128.2，127.2，122.0，117.8，115.4.esi-msm/z(％)259(100)[m+h]+；anal.calcdforc13h8cln3oc，60.60；h，3.13；n，16.31；found：c，60.91；h，3.11；n，16.22；(74)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基(喹啉-2-基)甲酮yellowsolid，161-164℃.75.1mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.93(d，j＝6.8hz，1h)，9.45(s，1h)，8.36(d，j＝8.4hz，1h)，8.28(q，j＝8.4hz，2h)，7.90-7.79(m，3h)，7.68-7.64(m，1h)，7.58-7.54(m，1h)，7.18-7.14(m，1h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ181.2，154.8，148.5，146.9，137.1，130.5，130.2，129.5，129.2，129.1，128.4，127.7，123.1，119.7，117.7，115.2，100.0.esi-msm/z(％)274(100)[m+h]+；anal.calcdforc17h11n3oc，74.71；h，4.06；n，15.38；found：c，74.35；h，4.09；n，15.46；(75)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基(3-甲基吡嗪-2-基)甲酮graysolid，m.p.194-195℃.72.6mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.85(d，j＝6.8hz，1h)，8.66(s，1h)，8.54(s，1h)，8.35(s，1h)，7.86(d，j＝7.2hz，1h)，7.63(t，j＝7.6hz，1h)，7.23(t，j＝6.8hz，1h)，2.79(s，1h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ182.0，154.0，149.7，149.4，147.6，145.1，140.5，130.1，129.1，117.9，115.6，22.3.esi-msm/z(％)239(100)[m+h]+；anal.calcdforc13h10n4oc，65.54；h，4.23；n，23.52；found：c，65.23；h，4.26；n，23.64；(76)(3-氯吡嗪-2-基)(咪唑[1，2-a]吡啶-3-基)甲酮yellowsolid，m.p.139-142℃.69.7mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.82(d，j＝7.6hz，1h)，8.64(d，j＝2.4hz，1h)，8.59(d，j＝2.4hz，1h)，8.16(s，1h)，7.88(d，j＝7.2hz，1h)，7.67(t，j＝7.6hz，1h)，7.28(t，j＝6.8hz，1h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ178.5，149.8，147.2，145.1，141.4，130.7，129.2，117.9，116.1.esi-msm/z(％)260(100)[m+h]+；anal.calcdforc12h7cln4oc，55.72；h，2.73；n，21.66；found：c，55.94；h，2.72；n，21.55；(77)咪唑[1，2-a]吡啶-3-基(5-甲基噻唑-2-基)甲酮yellowsolid，m.p.184-189℃.85.1mg.1hnmr(400mhz，cdcl3)δ9.82(d，j＝6.8hz，1h)，9.51(s，1h)，7.88(d，j＝8.8hz，1h)，7.61(t，j＝7.6hz，1h)，7.28(s，1h)，7.20(t，j＝7.2hz，1h)，2.62(s，3h).13cnmr(101mhz，cdcl3)δ172.5，167.2，155.3，149.3，148.0，129.8，129.1，121.8，120.3，117.9，115.4，17.4.esi-msm/z(％)244(100)[m+h]+；anal.calcdforc12h9n3osc，59.24；h，3.73；n，17.27；found：c，59.28；h，3.71；n，17.19；cgas和irak4抑制測試：以類似于irak4抑制測試程序進行試驗。測試在u形底384孔板中進行。最終的測試容積是30μl，由15μl酶和底物(熒光肽和atp)以及測試化合物在測試緩沖液中(20mmhepesph7.2，10mmmgcl2，0.015％brij35和4mmdtt)。cgas與底物和測試化合物組合開始反應。反應在室溫培養(yǎng)60分鐘，在每個樣品中加入45μl的35mmedta中止反應。在caliperlabchip3000(caliper，hopkinton，ma)上，通過熒光底物和磷酸化產物的電泳分離以分析反應混合物。以無酶對照反應作為100％抑制，僅有媒質的反應作為0％抑制，與其對比計算抑制數據。測試中試劑的最終濃度是atp，500μm；肽1.5μm；irak4或cgas，0.6nm；和dmso，1.6％。測試數據如下所示：化合物cgasic50(μm)irak4ic50(μm)10.02010.023120.00260.002830.00360.017850.00290.020180.00310.078190.00350.0861120.86510.9441150.00210.0028160.00110.0300180.65310.0610200.58450.0721220.8010.801250.0290.033270.0310.041300.0400.0367320.8670.077360.0130.039400.0390.0270410.0510.0331420.680.0591430.0790.0408440.6150.7410460.3780.806470.0460.841740.0760.049750.7560.510770.9010.796當前第1頁12