本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?01480025199.1、申請(qǐng)日為2014年3月12日、發(fā)明名稱為“dna-pk抑制劑”的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。本申請(qǐng)主張2013年3月12日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)no.61/777,816的利益，通過參考將該臨時(shí)申請(qǐng)的全部內(nèi)容引入本申請(qǐng)。本發(fā)明涉及可用作依賴dna的蛋白激酶(dna-pk)的抑制劑的化合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的組合物以及在癌癥治療中使用所述組合物的方法。
背景技術(shù)：
：：電離輻射(ir)誘導(dǎo)多種dna損傷，其中雙鏈斷裂(dsb)是最具細(xì)胞毒性的。這些dsb如果沒有快速和完全修復(fù)，可經(jīng)由凋亡和/或有絲分裂災(zāi)變而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。除了ir以外，某些化學(xué)治療劑(包括拓?fù)洚悩?gòu)酶ii抑制劑、博來霉素和多柔比星)也會(huì)引起dsb。這些dna損害通過dna損傷響應(yīng)網(wǎng)絡(luò)觸發(fā)一系列復(fù)雜的信號(hào)，該信號(hào)發(fā)揮作用而修復(fù)受損的dna并維持細(xì)胞活力和基因組穩(wěn)定性。在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，dsb的主要修復(fù)途徑是非同源末端連接途徑(nhej)。無論處于細(xì)胞周期的哪個(gè)階段該途徑均發(fā)揮作用，并且不需要模板來重新連接斷裂的dna末端。nhej需要許多蛋白質(zhì)和信號(hào)傳導(dǎo)途徑的協(xié)作。核心nhej機(jī)制由ku70/80異二聚體和依賴dna的蛋白激酶的催化亞基(dna-pkc)組成，這二者一起構(gòu)成活性的dna-pk酶復(fù)合物。dna-pkc是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的磷脂酰肌醇3-激酶相關(guān)激酶(pikk)家族的成員，該家族還包括共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張突變激酶(atm)、共濟(jì)失調(diào)毛細(xì)血管擴(kuò)張和rad3相關(guān)激酶(atr)、mtor和四種pi3k同種型。然而，雖然dna-pkc屬于與atm和atr相同的蛋白激酶家族，但后兩種激酶通過同源重組(hr)途徑發(fā)揮作用來修復(fù)dna損傷并且局限于細(xì)胞周期的s期和g2期。雖然atm也被募集到dsb的位點(diǎn)，但atr被募集到單鏈dna斷裂的位點(diǎn)。nhej被認(rèn)為通過三個(gè)關(guān)鍵的步驟行進(jìn)：識(shí)別dsb；進(jìn)行dna加工以移除端點(diǎn)處的不可連接末端或其它損傷形式；以及最后連接dna末端。識(shí)別dsb通過如下步驟進(jìn)行：ku異二聚體結(jié)合至有缺陷的dna末端，然后募集兩分子的dna-pkc至dsb的相鄰側(cè)；這用于保護(hù)斷裂端點(diǎn)直至募集額外的加工酶。最近的數(shù)據(jù)支持如下假說：dna-pkc使加工酶artemis以及其自身磷酸化以使dna末端準(zhǔn)備進(jìn)行另外的加工。在某些情況下，在連接步驟之前可能需要dna聚合酶來合成新的末端。dna-pkc的自磷酸化作用據(jù)信可誘導(dǎo)構(gòu)象改變，該構(gòu)象改變使中心的dna結(jié)合空穴打開，從dna釋放dna-pkc，并有利于dna末端的最終重新連接。一段時(shí)間以來已經(jīng)知道，dna-pk+/-小鼠對(duì)ir的效應(yīng)高度敏感并且dna-pkc的一些非選擇性小分子抑制劑可使一大組遺傳背景的多種腫瘤細(xì)胞類型放射致敏。雖然預(yù)計(jì)抑制dna-pk將會(huì)使正常細(xì)胞在一定程度上放射致敏，但已經(jīng)觀察到這種致敏的程度比對(duì)腫瘤細(xì)胞的致敏程度低，可能是由于如下事實(shí)：腫瘤細(xì)胞具有較高基礎(chǔ)水平的內(nèi)源復(fù)制壓力和dna損傷(癌基因誘導(dǎo)的復(fù)制壓力)并且在腫瘤細(xì)胞中dna修復(fù)機(jī)制效率較低。最重要的是，dna-pk抑制劑與精確遞送聚焦ir方面的最新進(jìn)展(包括圖像引導(dǎo)的rt(igrt)和強(qiáng)度調(diào)節(jié)rt(imrt))相組合將會(huì)改善治療窗，更好地免除對(duì)正常組織的影響。dna-pk活性的抑制在周期和非周期細(xì)胞二者中引起效應(yīng)。這是極其重要的，因?yàn)樵谌魏谓o定的時(shí)刻實(shí)體瘤中的大部分細(xì)胞是不活躍復(fù)制的，這限制了許多靶向細(xì)胞周期的藥劑的效力。同樣令人感興趣的是最近的報(bào)道，該報(bào)道表明nhej途徑的抑制與殺死傳統(tǒng)上抗放射性的癌癥干細(xì)胞(csc)的能力之間存在強(qiáng)的聯(lián)系。已在一些腫瘤細(xì)胞中顯示，休眠csc中的dsb主要通過nhej途徑激活dna修復(fù)；據(jù)信csc通常處于細(xì)胞周期的靜止期。這可解釋為什么盡管進(jìn)行了治療但一半的癌癥患者可能會(huì)經(jīng)歷局部或遠(yuǎn)處的腫瘤復(fù)發(fā)，因?yàn)槟壳暗牟呗圆荒軌蛴行У匕邢騝sc。dna-pk抑制劑可具有增加這些潛在的轉(zhuǎn)移性祖細(xì)胞對(duì)ir效應(yīng)的敏感性以及選擇dsb誘導(dǎo)性化學(xué)治療劑的能力。鑒于dna-pk涉及dna修復(fù)過程，特異性dna-pk抑制性藥物的應(yīng)用將會(huì)充當(dāng)可增強(qiáng)癌癥化學(xué)療法和放射療法二者的效力的藥劑。因此，開發(fā)可用作dna-pk的抑制劑的化合物將是符合需要的。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物及其藥學(xué)上可接受的組合物可有效作為dna-pk的抑制劑。因此，本發(fā)明的特征在于具有如下通式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：其中r1、r2、x、環(huán)a、環(huán)b和環(huán)c各自如本申請(qǐng)中其他部分所定義。本發(fā)明還提供包含式i化合物以及藥學(xué)上可接受的載體、輔劑或介質(zhì)的藥物組合物。這些化合物和藥物組合物可用于治療癌癥或減輕癌癥的嚴(yán)重性。由本發(fā)明提供的化合物和組合物也可用于研究生物學(xué)和病理學(xué)現(xiàn)象中的dna-pk；研究由這類激酶介導(dǎo)的胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑；以及對(duì)新激酶抑制劑的對(duì)比評(píng)價(jià)。具體實(shí)施方式定義和一般術(shù)語除非另外指明，否則應(yīng)當(dāng)適用如本申請(qǐng)中所用的如下定義。就本發(fā)明目的而言，化學(xué)元素是根據(jù)元素周期表(periodictableoftheelements),cas版和化學(xué)和物理學(xué)手冊(cè)(handbookofchemistryandphysics)，第75版，1994年鑒別的。另外，有機(jī)化學(xué)的一般原理描述于如下文獻(xiàn)中：“有機(jī)化學(xué)(organicchemistry)”，thomassorrell,索薩里托大學(xué)科學(xué)書籍出版社(universitysciencebooks,sausalito):1999；“馬奇高等有機(jī)化學(xué)(march’sadvancedorganicchemistry)”，第5版，smith,m.b.和march,j.編輯，紐約約翰·威利父子出版公司(johnwiley&sons,newyork):2001，由此通過參考將上述文獻(xiàn)的全部內(nèi)容并入。如本申請(qǐng)中所述，本發(fā)明化合物可任選被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基諸如上文一般性說明的取代基或如以本發(fā)明的具體類別、亞類和種類所示例的取代基。應(yīng)當(dāng)理解，短語“任選取代的”可與短語“取代的或未取代的”互換使用。通常，術(shù)語“取代的”無論前面是否有術(shù)語“任選”，均是指給定結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或多個(gè)氫基被指定的取代基所替代。除非另外指明，否則任選取代的基團(tuán)可在該基團(tuán)的每個(gè)可取代位置有取代基。當(dāng)給定結(jié)構(gòu)中不止一個(gè)位置可被不止一個(gè)選自指定組的取代基取代時(shí)，在每個(gè)位置取代基可相同或不同。如本申請(qǐng)中所用，當(dāng)術(shù)語“任選取代的”處于一清單之前時(shí)，所述術(shù)語是指該清單中所有后續(xù)可取代的基團(tuán)。例如，如果x是鹵素；任選取代的c1-3烷基或苯基，則x可以是任選取代的烷基或任選取代的苯基。同樣，如果術(shù)語“任選取代的”在一個(gè)清單之后，則除非另外指明，否則所述術(shù)語也指前面列表中的全部可取代基團(tuán)。例如：如果x是鹵素、c1-3烷基或苯基，其中x任選被jx取代，則c1-3烷基和苯基二者均可任選被jx取代。如對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員顯而易見的，諸如h、鹵素、no2、cn、nh2、oh或ocf3這類的基團(tuán)將不包括在內(nèi)，因?yàn)樗鼈儾皇强扇〈幕鶊F(tuán)。同樣對(duì)技術(shù)人員顯而易見的是，含有nh基團(tuán)的雜芳基或雜環(huán)基環(huán)可任選通過用所述取代基替代氫原子而被取代。如果取代基基團(tuán)或結(jié)構(gòu)未確定或未定義為“任選取代的”，則該取代基基團(tuán)或結(jié)構(gòu)是未經(jīng)取代的。本發(fā)明所預(yù)想的取代基組合優(yōu)選是能夠形成穩(wěn)定的或化學(xué)上可行的化合物的那些取代基組合。本申請(qǐng)中所用的術(shù)語“穩(wěn)定”是指化合物在經(jīng)受為了一種或多種本申請(qǐng)公開的目的而允許其產(chǎn)生、檢測以及優(yōu)選是其回收、純化和使用的條件時(shí)，不會(huì)實(shí)質(zhì)上被改變。在一些實(shí)施方案中，穩(wěn)定化合物或化學(xué)上可行的化合物是在不存在水分或其它化學(xué)反應(yīng)性條件的情況下，在40℃或更低溫度下保持至少一周時(shí)不會(huì)實(shí)質(zhì)上發(fā)生改變的化合物。本申請(qǐng)中所用的術(shù)語“烷基”或“烷基基團(tuán)”意指直鏈(即無支鏈)或支鏈的、取代或未取代的完全飽和的烴鏈。除非另外指明，否則烷基含有1-8個(gè)碳原子。在一些實(shí)施方案中，烷基含有1-6個(gè)碳原子，并且在其它實(shí)施方案中，烷基含有1-4個(gè)碳原子(表示為“c1-4烷基”)。在其它實(shí)施方案中，烷基表征為“c0-4烷基”，其代表共價(jià)鍵或c1-4烷基鏈。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲丁基和叔丁基。本申請(qǐng)中所用的術(shù)語“亞烷基”代表飽和的二價(jià)直鏈或支鏈烴基并且以亞甲基、亞乙基、亞異丙基等為示例。本申請(qǐng)中所用的術(shù)語“烷叉基”代表二價(jià)直鏈烷基連接基。本申請(qǐng)中所用的術(shù)語“烯基”代表含有一個(gè)或多個(gè)碳-碳雙鍵的單價(jià)直鏈或支鏈烴基。本申請(qǐng)中所用的術(shù)語“炔基”代表含有一個(gè)或多個(gè)碳-碳三鍵的單價(jià)直鏈或支鏈烴基。術(shù)語“環(huán)烷基”(或“碳環(huán)”)是指單環(huán)c3-c8烴或雙環(huán)c8-c12烴，該烴是完全飽和的并且具有連接至分子其余部分的單個(gè)連接點(diǎn)，并且其中所述雙環(huán)環(huán)系中的任何單獨(dú)的環(huán)具有3-7個(gè)成員。適合的環(huán)烷基包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。本申請(qǐng)中所用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)烷基”或“雜環(huán)的”是指其中環(huán)系中的至少一個(gè)環(huán)含有一個(gè)或多個(gè)相同或不同的雜原子的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系，并且是完全飽和的或含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元，但是其不是芳族的，并且具有連接至分子的其余部分的單個(gè)連接點(diǎn)。在一些實(shí)施方案中，“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)烷基”或“雜環(huán)的”基團(tuán)具有三至十四個(gè)環(huán)成員，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)成員是獨(dú)立選自氧、硫、氮或磷的雜原子，并且環(huán)系中的每個(gè)環(huán)含有3至8個(gè)環(huán)成員。雜環(huán)的例子包括但不限于如下單環(huán)：2-四氫呋喃基、3-四氫呋喃基、2-四氫噻吩基、3-四氫噻吩基、2-嗎啉代、3-嗎啉代、4-嗎啉代、2-硫代嗎啉代、3-硫代嗎啉代、4-硫代嗎啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氫哌嗪基、2-四氫哌嗪基、3-四氫哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基；以及如下雙環(huán)：3-1h-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、二氫吲哚基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、苯并硫雜環(huán)戊烷、苯并二噻烷和1,3-二氫-咪唑-2-酮。術(shù)語“雜原子”意指氧、硫、氮或磷中的一者或多者，包括氮、硫或磷的任何氧化形式；任何堿性氮的季銨化形式；或者雜環(huán)的可取代氮，例如n(如在3,4-二氫-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或nr+(如在n-取代的吡咯烷基中)。本申請(qǐng)中所用的術(shù)語“不飽和的”意指部分具有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元。本申請(qǐng)中所用的術(shù)語“烷氧基”或“硫代烷基”是指通過氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子連接至主碳鏈的如先前所定義的烷基。術(shù)語“鹵代烷基”、“鹵代烯基”和“鹵代烷氧基”意指視情況而被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代的烷基、烯基或烷氧基。術(shù)語“鹵素”意指f、cl、br或i。單獨(dú)使用的或作為較大部分(如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中)的一部分使用的術(shù)語“芳基”是指總共具有六至十四個(gè)環(huán)成員的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)碳環(huán)環(huán)系，其中所述環(huán)系具有連接至分子的其余部分的單個(gè)連接點(diǎn)，該環(huán)系中的至少一個(gè)環(huán)是芳族的并且其中該環(huán)系中的每個(gè)環(huán)含有4至7個(gè)環(huán)成員。術(shù)語“芳基”可與術(shù)語“芳基環(huán)”互換使用。芳基環(huán)的例子包括苯基、萘基和蒽。單獨(dú)使用的或作為較大部分(如在“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”中)的一部分使用的術(shù)語“雜芳基”是指總共具有五至十四個(gè)環(huán)成員的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)環(huán)系，其中所述環(huán)系具有連接至分子的其余部分的單個(gè)連接點(diǎn)，該環(huán)系中的至少一個(gè)環(huán)是芳族的，該環(huán)系中的至少一個(gè)環(huán)含有獨(dú)立選自氮、氧、硫或磷的一個(gè)或多個(gè)雜原子，并且其中該環(huán)系中的每個(gè)環(huán)含有4至7個(gè)環(huán)成員。術(shù)語“雜芳基”可以與術(shù)語“雜芳基環(huán)”或術(shù)語“雜芳族”互換使用。雜芳基環(huán)的另外的例子包括如下單環(huán)：2-呋喃基、3-呋喃基、n-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-異唑基、4-異唑基、5-異唑基、2-唑基、4-唑基、5-唑基、n-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、噠嗪基(如3-噠嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(如5-四唑基)、三唑基(如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、吡唑基(如2-吡唑基)、異噻唑基、1,2,3-二唑基、1,2,5-二唑基、1,2,4-二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基，以及如下雙環(huán)：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(如2-吲哚基)、嘌呤基、喹啉基(如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和異喹啉基(如1-異喹啉基、3-異喹啉基或4-異喹啉基)。如本申請(qǐng)中所述，從取代基畫向多環(huán)環(huán)系內(nèi)的一個(gè)環(huán)的中心的鍵(如下面所示)代表該取代基在該多環(huán)環(huán)系內(nèi)的環(huán)任一者中的任何可取代位置處取代。例如，結(jié)構(gòu)a代表結(jié)構(gòu)b中所示位置任一者中的可能的取代。這也適用于稠合至任選的環(huán)系(其將由虛線表示)的多環(huán)環(huán)系。例如，在結(jié)構(gòu)c中，x是環(huán)a和環(huán)b二者的任選的取代基。然而，如果多環(huán)環(huán)系中的兩個(gè)環(huán)各具有從各環(huán)的中心畫出的不同取代基，則除非另外指明，否則每個(gè)取代基僅代表其所連接的環(huán)上的取代基。例如，在結(jié)構(gòu)d中，y僅是環(huán)a的任選的取代基，x僅是環(huán)b的任選的取代基。本申請(qǐng)中所用的術(shù)語“保護(hù)基團(tuán)”代表旨在在合成程序過程中保護(hù)官能團(tuán)(例如醇、胺、羧基、羰基等)免于不期望的反應(yīng)的那些基團(tuán)。通常使用的保護(hù)基團(tuán)在如下文獻(xiàn)中公開：greene和wuts,有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(protectivegroupsinorganicsynthesis)，第3版(紐約約翰·威利父子出版公司，1999)，將該文獻(xiàn)以引用的方式并入本申請(qǐng)。氮保護(hù)基團(tuán)的例子包括：?；⒎减；虬奔柞；缂柞；?、乙?；?、丙酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙?；?、三氟乙酰基、三氯乙?；?、鄰苯二甲?；⑧徬趸窖趸阴；?、α-氯丁?；⒈郊柞；?、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲?；?、4-硝基苯甲?；约笆中灾鷦┤缡鼙Ｗo(hù)的或不受保護(hù)的d,l或d,l-氨基酸如丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸等；磺?；绫交酋；?duì)甲苯磺?；龋话被姿狨セ鶊F(tuán)如苯甲氧羰基、對(duì)氯苯甲氧羰基、對(duì)甲氧基苯甲氧羰基、對(duì)硝基苯甲氧羰基、2-硝基苯甲氧羰基、對(duì)溴苯甲氧羰基、3,4-二甲氧基苯甲氧羰基、3,5-二甲氧基苯甲氧羰基、2,4-二甲氧基苯甲氧羰基、4-甲氧基苯甲氧羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲氧羰基、3,4,5-三甲氧基苯甲氧羰基、1-(對(duì)聯(lián)苯基)-1-甲基乙氧羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苯甲氧羰基、二苯甲氧羰基、叔丁氧羰基、二異丙基甲氧羰基、異丙氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基、烯丙氧羰基、2,2,2,-三氯乙氧羰基、苯氧羰基、4-硝基苯氧羰基、芴基-9-甲氧羰基、環(huán)戊氧羰基、金剛烷氧羰基、環(huán)己氧羰基、噻吩基羰基等，芳烷基如芐基、三苯基甲基、苯甲氧基甲基等以及甲硅烷基如三甲基甲硅烷基等。優(yōu)選的n-保護(hù)基團(tuán)是甲?；⒁阴；?、苯甲?；?、特戊?；?、叔丁基乙酰基、丙氨?；?、苯基磺?；⑵S基、叔丁氧羰基(boc)和苯甲氧羰基(cbz)。羥基保護(hù)基基團(tuán)的例子包括醚類，例如四氫吡喃基、叔丁基、芐基、烯丙基等；甲硅烷基醚類，例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等；酯類，例如乙酰基、三氟乙?；?；和碳酸酯類。羥基保護(hù)基基團(tuán)還包括適合于保護(hù)酚類的那些基團(tuán)。除非另外描繪或者說明，否則本申請(qǐng)列舉的結(jié)構(gòu)意在包括該結(jié)構(gòu)的所有同分異構(gòu)(如對(duì)映體、非對(duì)映體和幾何(或構(gòu)象))形式；例如，每個(gè)非對(duì)稱中心的r和s構(gòu)型、(z)和(e)雙鍵異構(gòu)體以及(z)和(e)構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單種立體化學(xué)異構(gòu)體以及對(duì)映體、非對(duì)映體和幾何(或構(gòu)象)混合物均在本發(fā)明范圍之內(nèi)。已畫有立體化學(xué)中心(通常通過使用陰影鍵()或加粗鍵()定義)的化合物在立體化學(xué)上是純的，但絕對(duì)立體化學(xué)仍未限定。這種化合物可具有r或s構(gòu)型。在已確定絕對(duì)構(gòu)型的那些情形中，在繪圖中手性中心標(biāo)記有(r)或(s)。除非另外說明，否則本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式均在本發(fā)明范圍之內(nèi)。另外，除非另外說明，否則本申請(qǐng)描繪的結(jié)構(gòu)也旨在包括僅在一個(gè)或多個(gè)富含同位素的原子的存在方面不同的化合物。例如，具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)，不同的是用氘或氚替換氫或用富含13c-或14c的碳替換碳的化合物在本發(fā)明范圍之內(nèi)。這類化合物可例如用作分析工具、生物測定法中的探針或用作具有改善的治療特性的dna-pk抑制劑。本發(fā)明化合物的描述在一方面，本發(fā)明的特征在于具有下式的化合物：其中環(huán)a是選自如下的環(huán)系：環(huán)b是選自如下的環(huán)系：其中環(huán)b任選地被至多4個(gè)氟原子、至多兩個(gè)oh或至多兩個(gè)c1-4烷基取代，所述c1-4烷基任選地被至多3個(gè)氟原子、至多兩個(gè)oh或至多兩個(gè)oc1-2烷基基團(tuán)取代；環(huán)c是環(huán)己烷或環(huán)丁烷環(huán)；x是–nh-、-o-或-oc1-4烷基-；r1和r2各自獨(dú)立地是氫、-c(o)nhr4、-c(o)or4、-nhc(o)r4、-nhc(o)or4、-nhc(o)nhr4、-nhs(o)2r4、-c0-4烷基-nhr4或-or4，其中r1和r2不能同時(shí)為氫，且其中r1和r2和居間的碳原子可以形成二烷或二氧雜環(huán)戊烷環(huán)；r3是氫、-c1-4烷基、氟、氯、-oc1-2烷基、-c(o)h、-c(o)oh、-c(o)oc1-2烷基、-cn、-c(o)nhc1-2烷基或-c(o)nh2，其中所述r3烷基各自任選地被至多3個(gè)氟原子、至多兩個(gè)oh或至多兩個(gè)oc1-2烷基基團(tuán)取代；r4是氫、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-5環(huán)烷基、苯基、選自吡咯、咪唑、吡唑、三唑、噻唑、異噻唑、唑、吡啶、嘧啶、嘧啶酮、吡嗪、噠嗪或喹啉的5-10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基環(huán)或4-10元單環(huán)或選自氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、二氫異唑、嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮、二氫呋喃并嘧啶、二氫吡喃并嘧啶、二氫吡咯并嘧啶、四氫蝶啶或四氫吡啶并嘧啶的雙環(huán)雜環(huán)基環(huán)，其中所述r4基團(tuán)各自任選地被如下基團(tuán)取代：至多四個(gè)br、cl、f或c1-4烷基；至多三個(gè)cn、no2、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6環(huán)烷基、c0-4烷基-c3-5環(huán)烷基、c0-4烷基-o-c1-4烷基、c0-4烷基-o-c0-4烷基-c3-5環(huán)烷基、c(o)oc1-4烷基、c(o)oc0-4烷基-c3-5環(huán)烷基、c0-4烷基-c(o)nh2、c(o)nhc1-4烷基、c(o)n(c1-4烷基)2、c(o)nh(c0-4烷基-c3-5環(huán)烷基)、ch2or5、c0-4烷基-c(o)r5、c0-4烷基-c(o)n(r5)2、c0-4烷基-c(o)or5、c0-4烷基-nhc(o)r5、c0-4烷基-n(r5)2、選自氧雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、嗎啉、哌啶、吡咯烷或哌嗪的雜環(huán)環(huán)系、選自呋喃、唑、二唑、吡咯、吡唑、三唑、二唑或四唑的雜芳基環(huán)系；或至多兩個(gè)or5，其中所述任選的r4取代基各自任選地被至多四個(gè)氟原子、至多兩個(gè)c1-4烷基基團(tuán)、至多兩個(gè)oh基團(tuán)、至多兩個(gè)oc1-4烷基基團(tuán)、至多兩個(gè)sc1-4烷基基團(tuán)、c(o)c1-4烷基、c(o)oc1-4烷基或c(o)oc0-4烷基-c3-5環(huán)烷基取代；且r5各自獨(dú)立地是氫、c1-4烷基、選自咪唑、三唑、噻唑、吡啶或嘧啶的5-6元雜芳基、選自氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃或四氫吡喃的4-6元雜環(huán)基，且r5基團(tuán)各自任選地被氯、至多三個(gè)氟原子、至多兩個(gè)c1-2烷基、ch2oh、cn、至多兩個(gè)oh、至多兩個(gè)oc1-2烷基、螺氧雜環(huán)丁烷、吡咯烷或三唑取代，或兩個(gè)r5基團(tuán)與居間的氮原子一起形成嗎啉環(huán)、氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)c是環(huán)丁烷。在另一方面，本發(fā)明的特征在于具有下式的化合物：其中r1和r2如對(duì)式i的化合物所定義。在另一方面，本發(fā)明的特征在于具有下式的化合物：其中r2如對(duì)式i的化合物所定義。在另一方面，本發(fā)明的特征在于具有下式的化合物：其中r2如對(duì)式i的化合物所定義。在另一方面，本發(fā)明的特征在于具有下式的化合物：其中r1如對(duì)式i的化合物所定義。在另一方面，本發(fā)明的特征在于具有下式的化合物：其中r1如對(duì)式i的化合物所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1是-c0-4烷基-nhr4。在另一個(gè)實(shí)施方案中，x是–o-或-oc1-4烷基-。在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)c是環(huán)己烷。在另一方面，本發(fā)明的特征在于具有下式的化合物：其中r1如對(duì)式i的化合物所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，x是–nh-。在另一方面，本發(fā)明的特征在于具有下式的化合物：其中r2如對(duì)式i的化合物所定義。在另一方面，本發(fā)明的特征在于具有下式的化合物：其中r2如對(duì)式i的化合物所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，r2是-c0-4烷基-nhr4或-or4。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r2是-nhr4或-or4。在另一方面，本發(fā)明的特征在于具有下式的化合物：其中r1如對(duì)式i的化合物所定義。在另一方面，本發(fā)明的特征在于具有下式的化合物：其中r1如對(duì)式i的化合物所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1是-c0-4烷基-nhr4或-or4。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r1是-nhr4或-or4。在另一個(gè)實(shí)施方案中，x是–o-。在另一方面，本發(fā)明的特征在于具有下式的化合物：其中r2如對(duì)式i的化合物所定義。在另一方面，本發(fā)明的特征在于具有下式的化合物：其中r2如對(duì)式i的化合物所定義。在另一方面，本發(fā)明的特征在于具有下式的化合物：其中r1如對(duì)式i的化合物所定義。在另一方面，本發(fā)明的特征在于具有下式的化合物：其中r1如對(duì)式i的化合物所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，r1是-c0-4烷基-nhr4或-or4。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r1是-nhr4或-or4。在另一方面，本發(fā)明的特征在于具有下式的化合物：其中y是–o-或–nh-。在具有式i、ii、ii-a、ii-a-1、ii-b、ii-b-1、iii、iii-a、iii-a-1、iii-a-2、iii-b、iii-b-1、iii-b-2、iii-c、iii-c-1、iii-c-2、iii-d、iii-d-1、iii-d-2或iii-d-3的化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，是在另一個(gè)實(shí)施方案中，是在另一個(gè)實(shí)施方案中，r3是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r4是氫、c1-4烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-5環(huán)烷基、苯基，其中所述r4基團(tuán)各自任選地被如下基團(tuán)取代：至多四個(gè)br、cl、f或c1-4烷基；至多三個(gè)cn、no2、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6環(huán)烷基、c0-4烷基-c3-5環(huán)烷基、c0-4烷基-o-c1-4烷基、c0-4烷基-o-c0-4烷基-c3-5環(huán)烷基、c(o)oc1-4烷基、c(o)oc0-4烷基-c3-5環(huán)烷基、c0-4烷基-c(o)nh2、c(o)nhc1-4烷基、c(o)n(c1-4烷基)2、c(o)nh(c0-4烷基-c3-5環(huán)烷基)、ch2or5、c0-4烷基-c(o)r5、c0-4烷基-c(o)n(r5)2、c0-4烷基-c(o)or5、c0-4烷基-nhc(o)r5、c0-4烷基-n(r5)2、選自氧雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、嗎啉、哌啶、吡咯烷或哌嗪的雜環(huán)環(huán)系、選自呋喃、唑、二唑、吡咯、吡唑、三唑、二唑或四唑的雜芳基環(huán)系；或至多兩個(gè)or5，其中所述任選的r4取代基各自任選地被至多四個(gè)氟原子、至多兩個(gè)c1-4烷基基團(tuán)、至多兩個(gè)oh基團(tuán)、至多兩個(gè)oc1-4烷基基團(tuán)、至多兩個(gè)sc1-4烷基基團(tuán)、c(o)c1-4烷基、c(o)oc1-4烷基或c(o)oc0-4烷基-c3-5環(huán)烷基取代；且r5各自獨(dú)立地是氫、c1-4烷基、選自咪唑、三唑、噻唑、吡啶或嘧啶的5-6元雜芳基、選自氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃或四氫吡喃的4-6元雜環(huán)基，且r5基團(tuán)各自任選地被氯、至多三個(gè)氟原子、至多兩個(gè)c1-2烷基、ch2oh、cn、至多兩個(gè)oh、至多兩個(gè)oc1-2烷基、螺氧雜環(huán)丁烷、吡咯烷或三唑取代，或兩個(gè)r5基團(tuán)與居間的氮原子一起形成嗎啉環(huán)、氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r4是選自吡咯、咪唑、吡唑、三唑、噻唑、異噻唑、唑、吡啶、嘧啶、嘧啶酮、吡嗪、噠嗪或喹啉的5-10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基環(huán)，其中所述r4基團(tuán)各自任選地被如下基團(tuán)取代：至多四個(gè)br、cl、f或c1-4烷基；至多三個(gè)cn、no2、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6環(huán)烷基、c0-4烷基-c3-5環(huán)烷基、c0-4烷基-o-c1-4烷基、c0-4烷基-o-c0-4烷基-c3-5環(huán)烷基、c(o)oc1-4烷基、c(o)oc0-4烷基-c3-5環(huán)烷基、c0-4烷基-c(o)nh2、c(o)nhc1-4烷基、c(o)n(c1-4烷基)2、c(o)nh(c0-4烷基-c3-5環(huán)烷基)、ch2or5、c0-4烷基-c(o)r5、c0-4烷基-c(o)n(r5)2、c0-4烷基-c(o)or5、c0-4烷基-nhc(o)r5、c0-4烷基-n(r5)2、選自氧雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、嗎啉、哌啶、吡咯烷或哌嗪的雜環(huán)環(huán)系、選自呋喃、唑、二唑、吡咯、吡唑、三唑、二唑或四唑的雜芳基環(huán)系；或至多兩個(gè)or5，其中所述任選的r4取代基各自任選地被至多四個(gè)氟原子、至多兩個(gè)c1-4烷基基團(tuán)、至多兩個(gè)oh基團(tuán)、至多兩個(gè)oc1-4烷基基團(tuán)、至多兩個(gè)sc1-4烷基基團(tuán)、c(o)c1-4烷基、c(o)oc1-4烷基或c(o)oc0-4烷基-c3-5環(huán)烷基取代；且r5各自獨(dú)立地是氫、c1-4烷基、選自咪唑、三唑、噻唑、吡啶或嘧啶的5-6元雜芳基、選自氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃或四氫吡喃的4-6元雜環(huán)基，且r5基團(tuán)各自任選地被氯、至多三個(gè)氟原子、至多兩個(gè)c1-2烷基、ch2oh、cn、至多兩個(gè)oh、至多兩個(gè)oc1-2烷基、螺氧雜環(huán)丁烷、吡咯烷或三唑取代，或兩個(gè)r5基團(tuán)與居間的氮原子一起形成嗎啉環(huán)、氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r4是吡啶或嘧啶，其任選地被如下基團(tuán)取代：至多四個(gè)br、cl、f或c1-4烷基；至多三個(gè)cn、no2、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6環(huán)烷基、c0-4烷基-c3-5環(huán)烷基、c0-4烷基-o-c1-4烷基、c0-4烷基-o-c0-4烷基-c3-5環(huán)烷基、c(o)oc1-4烷基、c(o)oc0-4烷基-c3-5環(huán)烷基、c0-4烷基-c(o)nh2、c(o)nhc1-4烷基、c(o)n(c1-4烷基)2、c(o)nh(c0-4烷基-c3-5環(huán)烷基)、ch2or5、c0-4烷基-c(o)r5、c0-4烷基-c(o)n(r5)2、c0-4烷基-c(o)or5、c0-4烷基-nhc(o)r5、c0-4烷基-n(r5)2、選自氧雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、嗎啉、哌啶、吡咯烷或哌嗪的雜環(huán)環(huán)系、選自呋喃、唑、二唑、吡咯、吡唑、三唑、二唑或四唑的雜芳基環(huán)系；或至多兩個(gè)or5，其中所述任選的r4取代基各自任選地被至多四個(gè)氟原子、至多兩個(gè)c1-4烷基基團(tuán)、至多兩個(gè)oh基團(tuán)、至多兩個(gè)oc1-4烷基基團(tuán)、至多兩個(gè)sc1-4烷基基團(tuán)、c(o)c1-4烷基、c(o)oc1-4烷基或c(o)oc0-4烷基-c3-5環(huán)烷基取代；且r5各自獨(dú)立地是氫、c1-4烷基、選自咪唑、三唑、噻唑、吡啶或嘧啶的5-6元雜芳基、選自氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃或四氫吡喃的4-6元雜環(huán)基，且r5基團(tuán)各自任選地被氯、至多三個(gè)氟原子、至多兩個(gè)c1-2烷基、ch2oh、cn、至多兩個(gè)oh、至多兩個(gè)oc1-2烷基、螺氧雜環(huán)丁烷、吡咯烷或三唑取代，或兩個(gè)r5基團(tuán)與居間的氮原子一起形成嗎啉環(huán)、氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r4是選自氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、二氫異唑、嘧啶-2,4(1h,3h)-二酮、二氫呋喃并嘧啶、二氫吡喃并嘧啶、二氫吡咯并嘧啶、四氫蝶啶或四氫吡啶并嘧啶的4-10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基環(huán)，其中所述r4基團(tuán)各自任選地被如下基團(tuán)取代：至多四個(gè)br、cl、f或c1-4烷基；至多三個(gè)cn、no2、c2-4烯基、c2-4炔基、c3-6環(huán)烷基、c0-4烷基-c3-5環(huán)烷基、c0-4烷基-o-c1-4烷基、c0-4烷基-o-c0-4烷基-c3-5環(huán)烷基、c(o)oc1-4烷基、c(o)oc0-4烷基-c3-5環(huán)烷基、c0-4烷基-c(o)nh2、c(o)nhc1-4烷基、c(o)n(c1-4烷基)2、c(o)nh(c0-4烷基-c3-5環(huán)烷基)、ch2or5、c0-4烷基-c(o)r5、c0-4烷基-c(o)n(r5)2、c0-4烷基-c(o)or5、c0-4烷基-nhc(o)r5、c0-4烷基-n(r5)2、選自氧雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、嗎啉、哌啶、吡咯烷或哌嗪的雜環(huán)環(huán)系、選自呋喃、唑、二唑、吡咯、吡唑、三唑、二唑或四唑的雜芳基環(huán)系；或至多兩個(gè)or5，其中所述任選的r4取代基各自任選地被至多四個(gè)氟原子、至多兩個(gè)c1-4烷基基團(tuán)、至多兩個(gè)oh基團(tuán)、至多兩個(gè)oc1-4烷基基團(tuán)、至多兩個(gè)sc1-4烷基基團(tuán)、c(o)c1-4烷基、c(o)oc1-4烷基或c(o)oc0-4烷基-c3-5環(huán)烷基取代；且r5各自獨(dú)立地是氫、c1-4烷基、選自咪唑、三唑、噻唑、吡啶或嘧啶的5-6元雜芳基、選自氧雜環(huán)丁烷、四氫呋喃或四氫吡喃的4-6元雜環(huán)基，且r5基團(tuán)各自任選地被氯、至多三個(gè)氟原子、至多兩個(gè)c1-2烷基、ch2oh、cn、至多兩個(gè)oh、至多兩個(gè)oc1-2烷基、螺氧雜環(huán)丁烷、吡咯烷或三唑取代，或兩個(gè)r5基團(tuán)與居間的氮原子一起形成嗎啉環(huán)、氮雜環(huán)丁烷環(huán)、吡咯烷環(huán)、哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)。在另一方面，本發(fā)明的特征在于具有下式的化合物：其中r3是氫、c1-4烷基、氟、氯、-oc1-2烷基或-c(o)nh2、-c(o)h或-cn，其中所述r3烷基各自任選地被oh或至多3個(gè)氟原子取代；r4是x1是n、ch、cf、ccl或任選地被至多3個(gè)氟原子取代的cc1-2烷基；x2是n或cr4c；其中x1和x2不能同時(shí)為n，r4a、r4b和r4c各自獨(dú)立地是氫、f、cl、br、cn、no2、c1-4烷基、c0-4烷基-c3-5環(huán)烷基、c0-4烷基-o-c1-4烷基、c0-4烷基-o-c0-4烷基-c3-5環(huán)烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c(o)oc1-4烷基、c(o)oc0-4烷基-c3-5環(huán)烷基、c(o)nh2、c(o)nhc1-4烷基、c(o)n(c1-4烷基)2、c(o)nh(c0-4烷基-c3-5環(huán)烷基)、選自氧雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、嗎啉、哌啶或哌嗪的雜環(huán)環(huán)系或選自呋喃、唑、二唑、吡咯、吡唑、三唑或四唑的雜芳基環(huán)系，或r4c、r4a和居間的原子一起形成二氫呋喃、二氫吡喃或四氫哌啶雜環(huán)環(huán)系；其中所述r4a、r4b或r4c雜環(huán)或雜芳基環(huán)系各自任選地被至多四個(gè)氟原子、至多兩個(gè)c1-4烷基、至多兩個(gè)oh基團(tuán)、c(o)c1-4烷基、c(o)oc1-4烷基或c(o)oc0-4烷基-c3-5環(huán)烷基取代；且其中所述r4a、r4b或r4c烷基或環(huán)烷基各自任選地被至多2個(gè)非偕oh基團(tuán)或至多3個(gè)氟原子取代。在一個(gè)實(shí)施方案中，r3是氫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，x1和x2各自獨(dú)立地是ch或n。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r4a和r4b各自獨(dú)立地是選自氧雜環(huán)丁烷、氮雜環(huán)丁烷、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、嗎啉、哌啶或哌嗪的雜環(huán)環(huán)系，其中所述r4a或r4b雜環(huán)或雜芳基環(huán)系各自任選地被至多四個(gè)氟原子、至多兩個(gè)c1-4烷基、至多兩個(gè)oh基團(tuán)、c(o)c1-4烷基、c(o)oc1-4烷基或c(o)oc0-4烷基-c3-5環(huán)烷基取代；且其中所述r4a或r4b烷基或環(huán)烷基各自任選地被至多2個(gè)非偕oh基團(tuán)或至多3個(gè)氟原子取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r4a和r4b各自獨(dú)立地是選自呋喃、唑、二唑、吡咯、吡唑、三唑或四唑的雜芳基環(huán)系，其中所述r4a或r4b雜環(huán)或雜芳基環(huán)系各自任選地被至多四個(gè)氟原子、至多兩個(gè)c1-4烷基、至多兩個(gè)oh基團(tuán)、c(o)c1-4烷基、c(o)oc1-4烷基或c(o)oc0-4烷基-c3-5環(huán)烷基取代；且其中所述r4a或r4b烷基或環(huán)烷基各自任選地被至多2個(gè)非偕oh基團(tuán)或至多3個(gè)氟原子取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r4a和r4b各自獨(dú)立地是氫、f、cl、br、cn、no2、c1-4烷基、c0-4烷基-c3-5環(huán)烷基、c0-4烷基-o-c1-4烷基、c0-4烷基-o-c0-4烷基-c3-5環(huán)烷基、c2-4烯基、c2-4炔基、c(o)oc1-4烷基、c(o)oc0-4烷基-c3-5環(huán)烷基、c(o)nh2、c(o)nhc1-4烷基、c(o)n(c1-4烷基)2或c(o)nh(c0-4烷基-c3-5環(huán)烷基)，其中所述r4a或r4b雜環(huán)或雜芳基環(huán)系各自任選地被至多四個(gè)氟原子、至多兩個(gè)c1-4烷基、至多兩個(gè)oh基團(tuán)、c(o)c1-4烷基、c(o)oc1-4烷基或c(o)oc0-4烷基-c3-5環(huán)烷基取代；且其中所述r4a或r4b烷基或環(huán)烷基各自任選地被至多2個(gè)非偕oh基團(tuán)或至多3個(gè)氟原子取代。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于選自表1中所列的化合物組的化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的特征在于選自表2中所列的化合物組的化合物。本發(fā)明化合物的組合物、制劑和施用在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含本申請(qǐng)中所述任一式的化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含表1的化合物的藥物組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物另外包含額外的治療劑。根據(jù)另一個(gè)實(shí)施方案，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及藥學(xué)上可接受的載體、輔劑或介質(zhì)的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物中的化合物的量是使得能有效以可測定的程度抑制生物樣品中或患者中的dna-pk的量。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物中的化合物的量是使得能有效以可測定的程度抑制dna-pk的量。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物經(jīng)配制以供施用給需要這種組合物的患者。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物經(jīng)配制以供經(jīng)口施用給患者。本申請(qǐng)中所用的術(shù)語“患者”意指動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物，最優(yōu)選人。還將理解，某些本發(fā)明的化合物可以游離形式存在以供治療，或者在恰當(dāng)時(shí)，作為其藥學(xué)上可接受的衍生物存在。根據(jù)本發(fā)明，藥學(xué)上可接受的衍生物包括但不限于藥學(xué)上可接受的前藥、鹽、酯、這類酯的鹽或在施用給有需要的患者時(shí)能夠直接或間接提供本申請(qǐng)另外描述的化合物的任何其它加合物或衍生物，或者其代謝物或殘余物。如本申請(qǐng)中所用，術(shù)語“其抑制性活性代謝物或殘余物”意指其代謝物或殘余物也是dna-pk的抑制劑。如本申請(qǐng)中所用，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指處于合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)的適合用于與人和低等動(dòng)物的組織接觸而無不當(dāng)?shù)亩拘?、刺激性、變?yīng)性應(yīng)答等的那些鹽。藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域眾所周知的。例如，s.m.berge等人在《藥物科學(xué)雜志》(j.pharmaceuticalsciences)，66:1-19,1977中詳細(xì)描述了藥學(xué)上可接受的鹽，將該文獻(xiàn)以引用的方式并入本申請(qǐng)。本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括那些衍生自適合的無機(jī)和有機(jī)酸和堿的鹽。藥學(xué)上可接受的無毒酸加成鹽的例子為與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或與有機(jī)酸如醋酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸或通過使用本領(lǐng)域中所使用的其它方法例如離子交換而形成氨基的鹽。其它藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖醛酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。衍生自合適堿的鹽包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽和n+(c1-4烷基)4鹽。本發(fā)明還設(shè)想到本申請(qǐng)所公開的化合物的任何含堿性氮的基團(tuán)的季銨化?？赏ㄟ^這種季銨化獲得水或油溶性或分散性的產(chǎn)物。代表性的堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。適當(dāng)時(shí)，另外的藥學(xué)上可接受的鹽包括使用抗衡離子如鹵根、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、c1-8磺酸根和芳基磺酸根形成的無毒性銨、季銨和胺陽離子。如上所述，本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物另外包含藥學(xué)上可接受的載體、輔劑或介質(zhì)，如本申請(qǐng)中所用，所述載體、輔劑或介質(zhì)包括任何和全部溶劑、稀釋劑或其它液體溶媒、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等，只要對(duì)所需的具體劑型是適合的。在如下文獻(xiàn)中公開了用于配制藥學(xué)上可接受的組合物的各種載體以及用于其制備的已知技術(shù)：雷明頓：《藥劑學(xué)科學(xué)與實(shí)踐》remington:(thescienceandpracticeofpharmacy)，第21版，2005，d.b.troy、lippincottwilliams和wilkins編輯，費(fèi)城(philadelphia)，以及《制藥技術(shù)百科全書》(encyclopediaofpharmaceuticaltechnology)，j.swarbrick和j.c.boylan編輯，1988-1999，marceldekker出版公司，紐約，將這些文獻(xiàn)每一者的內(nèi)容以引用方式并入本申請(qǐng)。除非任何常規(guī)的載體介質(zhì)例如由于會(huì)產(chǎn)生任何不合乎需要的生物學(xué)效應(yīng)或以別的方式與藥學(xué)上可接受的組合物的一種或多種任何其它組分以有害的方式相互作用而與本發(fā)明化合物不相容，否則任何常規(guī)載體介質(zhì)的使用也被認(rèn)為處于本發(fā)明的范圍內(nèi)?？梢猿洚?dāng)藥學(xué)上可接受的載體的物質(zhì)的一些例子包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸或山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂；糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，如可可脂和栓劑用蠟；油，如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，如丙二醇或聚乙二醇；酯類，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；藻酸；無熱原的水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇，和磷酸鹽緩沖溶液，以及其它無毒的相容性潤滑劑，如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，而且根據(jù)配制人員的判斷，著色劑、脫模劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑以及芳香劑、防腐劑和抗氧化劑也可以存在于組合物中。也可以經(jīng)口、腸胃外的方式、通過吸入噴劑、以局部、直腸、鼻、頰面、陰道的方式或經(jīng)由植入的貯器施用本發(fā)明組合物。本申請(qǐng)中所用的術(shù)語“腸胃外”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、眼內(nèi)、肝內(nèi)、病灶內(nèi)、硬膜外、脊柱內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選地，以經(jīng)口、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)的方式施用組合物。本發(fā)明組合物的無菌可注射形式可為水性或油性混懸劑。這些混懸劑可根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)使用適合的分散或潤濕劑和助懸劑配制。無菌注射劑也可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射用溶液劑或混懸劑，例如作為在1,3-丁二醇中的溶液?？刹捎玫目山邮艿慕橘|(zhì)和溶劑是水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)上將無菌不揮發(fā)性油用作溶劑或助懸介質(zhì)。為此目的，可采用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的甘油單脂或甘油二酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制備注射劑，同樣可用于制備注射劑的是天然的藥學(xué)上可接受的油，如橄欖油或蓖麻油，尤其是以它們的聚氧乙烯化形式。這些油溶液劑或混懸劑也可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，如羧甲基纖維素或在配制藥學(xué)上可接受的劑型(包括乳劑和混懸劑)中常用的類似分散劑。其它常用的表面活性劑，如吐溫、司盤和在制造藥學(xué)上可接受的固體、液體或其它劑型中常用的其它乳化劑或生物利用度增強(qiáng)劑也可用于配制目的?？梢匀魏慰诜山邮艿膭┬?包括但不限于膠囊劑、片劑、水性混懸劑或溶液劑)來經(jīng)口施用本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物。就供口服的片劑而言，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常還加入潤滑劑，如硬脂酸鎂。對(duì)于以膠囊劑形式口服，可用的稀釋劑包括乳糖和干玉米淀粉。當(dāng)需要水混懸劑進(jìn)行口服時(shí)，將活性成分與乳化劑和助懸劑組合。如果需要，還可加入某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑?；蛘?，可以供直腸施用的栓劑形式施用本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物。可通過將該藥劑與適合的非刺激性賦形劑混合來制備這些藥物組合物，所述賦形劑在室溫下為固體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸內(nèi)融化而釋放藥物。這種材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇類。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物還可局部施用，尤其是當(dāng)治療目標(biāo)包括局部施加易于接近的區(qū)域或器官(包括眼部、皮膚或下腸道疾病)時(shí)。容易制備用于這些區(qū)域或器官中的每一者的合適局部用制劑。對(duì)下腸道的局部施加可以直腸栓劑制劑(見上文)或以適合的灌腸制劑來實(shí)現(xiàn)。也可使用局部透皮貼片劑。對(duì)于局部施加而言，可將藥學(xué)上可接受的組合物配制為含有懸浮或溶于一種或多種載體中的活性組分的合適軟膏劑。用于局部施用本發(fā)明化合物的載體包括但不限于礦物油、液體石蠟、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者，可將藥學(xué)上可接受的組合物配制為含有懸浮或溶于一種或多種藥學(xué)上可接受的載體中的活性組分的合適洗劑或霜?jiǎng)＿m合的載體包括但不限于礦物油、一硬脂酸脫水山梨醇酯、聚山梨酯60、十六醇酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二醇、芐醇和水。對(duì)于眼科使用，可將藥學(xué)上可接受的組合物配制為例如等滲、ph調(diào)節(jié)的無菌鹽水或其它水溶液中的微粉化混懸劑，或優(yōu)選配制為在等滲、ph調(diào)節(jié)的無菌鹽水或其它水溶液中的溶液劑，使用或不使用諸如苯扎氯銨這類的防腐劑。或者，對(duì)于眼科使用，可將藥學(xué)上可接受的組合物配制于軟膏如凡士林中。本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物還可以通過鼻用氣霧劑或吸入施用。這種組合物根據(jù)藥物配制領(lǐng)域中眾所周知的技術(shù)制備，并且可采用芐醇或其它適合的防腐劑、增強(qiáng)生物利用度的吸收促進(jìn)劑、碳氟化合物和/或其它常規(guī)增溶劑或分散劑制備成在鹽水中的溶液劑。最優(yōu)選地，將本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的組合物配制成供口服施用。供口服施用的液體劑型包括但不限于藥學(xué)上可接受的乳劑、微乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。除了活性化合物之外，液體劑型還可含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它們的混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物還可包括輔劑，如濕潤劑、乳化劑和助懸劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑?？筛鶕?jù)已知技術(shù)使用適合的分散劑或潤濕劑和助懸劑配制注射劑，例如無菌注射用水性或油性混懸劑。無菌注射劑也可能是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射用溶液、混懸液或乳液，例如作為在1,3-丁二醇中的溶液?？刹捎玫目山邮艿慕橘|(zhì)和溶劑有水、美國藥典(u.s.p.)林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。另外，常規(guī)上將無菌不揮發(fā)性油用作溶劑或助懸介質(zhì)。為此目的，可采用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的甘油單脂或甘油二酯。另外，將脂肪酸如油酸用于制備注射劑?？蓪?duì)注射制劑進(jìn)行滅菌，例如通過濾過截留細(xì)菌的過濾器進(jìn)行滅菌，或通過摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑進(jìn)行滅菌，在使用之前可將該滅菌劑溶于或分散于無菌水或其它無菌注射用介質(zhì)中。為延長本發(fā)明化合物的效果，常常希望減緩化合物從皮下或肌肉注射的吸收。這可通過使用水溶性差的晶體或無定形物質(zhì)的液體混懸劑來實(shí)現(xiàn)?；衔锏奈账俾视谑侨Q于其溶解速率，而溶解速率又可取決于晶體大小和晶體形式?；蛘?，將化合物溶解或懸浮于油介質(zhì)來實(shí)現(xiàn)腸胃外施用的化合物形式的延遲吸收。通過在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微膠囊基質(zhì)來制成可注射的儲(chǔ)庫形式。根據(jù)化合物與聚合物之比以及所采用的特定聚合物的性質(zhì)，可控制化合物釋放速率。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通過將化合物截留在與身體組織相容的脂質(zhì)體或微乳劑中來制備儲(chǔ)庫型注射制劑。供直腸或陰道施用的組合物優(yōu)選為栓劑，其可通過將本發(fā)明化合物與適合的非刺激性賦形劑或載體如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟混合來制備，所述賦形劑或載體在環(huán)境溫度下為固體但在體溫下為液體并因而在直腸或陰道腔內(nèi)融化并釋放活性化合物。供口服施用的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在這種固體劑型中，活性化合物混有至少一種惰性的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填料或增量劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合劑，如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯樹膠，c)保濕劑，如甘油，d)崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，如石蠟，f)吸收加速劑，如季銨化合物，g)潤濕劑，如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑，如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，以及它們的混合物。就膠囊劑、片劑和丸劑而言，劑型也可包含緩沖劑。也可采用類似類型的固體組合物作為軟和硬填充明膠膠囊中的填料，所述膠囊使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等這類的賦形劑。片劑、糖錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型可制備有包衣和外殼，如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域眾所周知的其它包衣。它們可任選含有遮光劑并且還可具有這樣的組成，該組成使得它們僅僅或優(yōu)先地在腸道的某一部分中釋放活性成分，任選地以延遲的方式釋放?？墒褂玫陌窠M合物的例子包括聚合物和蠟。也可采用類似類型的固體組合物作為軟和硬填充明膠膠囊中的填料，所述膠囊使用諸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等這類的賦形劑?；钚曰衔镆部蔀榫哂幸环N或多種上述賦形劑的微囊化形式。片劑、糖錠劑、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑型可制備有包衣和外殼，如腸溶衣、控釋包衣以及藥物配制領(lǐng)域眾所周知的其它包衣。在這種固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如一般的做法，這種劑型還可包含非惰性稀釋劑的另外的物質(zhì)，例如壓片潤滑劑和其它壓片助劑如硬脂酸鎂和微晶纖維素。就膠囊劑、片劑和丸劑而言，劑型也可包含緩沖劑。它們可任選含有遮光劑并且還可具有這樣的組成，該組成使得它們僅僅或優(yōu)先地在腸道的某一部分中釋放活性成分，任選地以延遲的方式釋放?？墒褂玫陌窠M合物的例子包括聚合物和蠟。本發(fā)明化合物的局部或經(jīng)皮施用劑型包括軟膏劑、糊劑、霜?jiǎng)?、洗劑、凝膠劑、散劑、溶液劑、噴劑、吸入劑或貼片劑。將活性組分在無菌條件下與藥學(xué)上可接受的載體和任何需要的防腐劑或可能需要的緩沖劑相混合。眼科制劑、滴耳劑和滴眼劑也被設(shè)想到本發(fā)明的范圍之內(nèi)。另外，本發(fā)明設(shè)想使用透皮貼片劑，其具有使化合物控制遞送至身體的附加優(yōu)點(diǎn)?？赏ㄟ^將化合物溶解或分配于恰當(dāng)?shù)慕橘|(zhì)中來制備這種劑型。吸收促進(jìn)劑也可用于提高化合物穿過皮膚的通量?？赏ㄟ^提供速率控制膜或通過將化合物分散于聚合物基質(zhì)或凝膠中來控制速率。優(yōu)選將本發(fā)明化合物配制成單位劑型以易于施用和保持劑量均勻。本申請(qǐng)中所用的表達(dá)“單位劑型”是指適合于待治療的患者的藥劑的物理離散單元。然而，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明的化合物和組合物的總每日用量將由主治醫(yī)師在合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)決定。用于任何特定患者或生物體的具體有效劑量水平將取決于包括如下各項(xiàng)在內(nèi)的多種因素：所治療的病癥和該病癥的嚴(yán)重性；所使用的具體化合物的活性；所使用的具體組合物；患者的年齡、體重、總體健康情況、性別和飲食；所使用的具體化合物的施用時(shí)間、施用途徑以及排泄速率；治療持續(xù)時(shí)間；與所使用的具體化合物聯(lián)合或同時(shí)使用的藥物，以及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域熟知的類似因素?？膳c載體材料合并以產(chǎn)生單一劑型的組合物的本發(fā)明化合物的量將根據(jù)所治療的宿主、具體的施用模式而變化。優(yōu)選地，組合物應(yīng)經(jīng)過配制以使得可以給接受這些組合物的患者每天每千克體重施用0.01-100毫克之間的劑量的抑制劑。根據(jù)要治療的具體增殖性病癥或癌癥，通常施用來治療或預(yù)防該病癥的另外的治療劑也可存在于本發(fā)明的組合物中。如本申請(qǐng)中所用，通常施用來治療或預(yù)防具體增殖性病癥或癌癥的另外的治療劑被認(rèn)為“適合于待治療的疾病或病癥”。下文提供了另外的治療劑的例子。存在于本發(fā)明組合物中的另外的治療劑的量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性劑的組合物中通常施用的量。優(yōu)選地，在本發(fā)明所公開的組合物中的另外的治療劑的量將在包含該藥劑作為唯一治療活性劑的組合物中通常存在的量的約50％至100％的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物和組合物的用途在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了使細(xì)胞對(duì)誘導(dǎo)dna損傷的治療劑或疾病狀態(tài)的敏感的方法，該方法包括使該細(xì)胞與一種或多種式i、ii或iii或其子式(例如式i-a、i-a-1、i-a-2、i-b、i-b-1、i-b-2、i-c、i-c-1、i-c-2、i-c-3、i-c-4、i-d、i-d-1、i-d-2、i-d-3、i-d-4或i-d-5)的dna-pk抑制劑接觸的步驟。本發(fā)明還提供增強(qiáng)治療癌癥的治療方案的方法，該方法包括對(duì)有此需要的個(gè)體施用有效量的式i、ii或iii或其子式的dna-pk抑制劑的步驟。在一方面，治療癌癥的治療方案包括放射治療。本發(fā)明的化合物可用于其中放射療法被指明用于提高這種治療的治療有益效果的情況中。另外，在癌癥治療中放射療法常常被指明為外科手術(shù)的輔助治療。在輔助治療的背景中，放射療法的目標(biāo)是在原發(fā)性腫瘤已被控制時(shí)減少復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)以及增加無疾病存活率。輔助性的放射療法被指明用于幾種疾，包括如下文所述的結(jié)腸癌、直腸癌、肺癌、胃-食道癌和乳腺癌。本發(fā)明還可通過將另一抗癌化學(xué)治療劑與本發(fā)明的化合物包括在治療癌癥的治療方案中，使用或不使用放射療法來實(shí)踐。本發(fā)明的dna-pk抑制劑化合物與這種其它藥劑的組合可增強(qiáng)化學(xué)療法方案。例如，本發(fā)明的抑制劑化合物可與依托泊苷或博來霉素(已知會(huì)引起dna鏈斷裂的藥劑)一起施用。本發(fā)明還涉及利用式i、ii或iii的化合物或子式的化合物使腫瘤細(xì)胞放射致敏。優(yōu)選的化合物是針對(duì)本發(fā)明藥物組合物所述的那些。將如本申請(qǐng)中所用的可使細(xì)胞“放射致敏”的化合物定義為以治療有效量施用給動(dòng)物來增加細(xì)胞對(duì)電磁輻射的敏感性和/或促進(jìn)對(duì)可用電磁輻射(如x-射線)治療的疾病的治療的分子，優(yōu)選低分子量分子。可用電磁放射治療的疾病包括腫瘤性疾病、良性和惡性腫瘤以及癌性細(xì)胞。本發(fā)明還提供治療動(dòng)物中的癌癥的方法，該方法包括給該動(dòng)物施用有效量的dna-pk抑制劑例如本發(fā)明的化合物。本發(fā)明還涉及抑制生物系統(tǒng)中的癌細(xì)胞生長(包括細(xì)胞增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移的過程)的方法。方法包括將本發(fā)明化合物用作癌細(xì)胞生長的抑制劑。優(yōu)選地，采用該方法來抑制或減少活動(dòng)物如哺乳動(dòng)物中的癌細(xì)胞生長、浸潤、轉(zhuǎn)移或腫瘤發(fā)病率。本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)使用或與應(yīng)用ir或一種或多種化療劑聯(lián)合用于治療癌癥或抑制癌細(xì)胞生長。本發(fā)明的方法還可容易適用于測定法系統(tǒng)，如測定癌細(xì)胞生長及其性質(zhì)以及鑒定影響癌細(xì)胞生長的化合物。腫瘤或贅生物包括其中細(xì)胞的倍增是不受控制和進(jìn)行性的組織細(xì)胞生長。一些這種生長是良性的，但其它被稱為“惡性的”并且可導(dǎo)致生物體死亡。惡性贅生物或“癌癥”與良性生長的區(qū)別在于，除了展現(xiàn)出侵襲性的細(xì)胞增殖外，它們還可侵潤周圍的組織并轉(zhuǎn)移。此外，惡性贅生物表征為它們顯示出更大程度喪失分化(更高的“去分化”)及其相對(duì)于彼此和它們周圍組織的組織化。這種性質(zhì)也稱為“間變”?？赏ㄟ^本發(fā)明治療的贅生物還包括實(shí)體瘤，即癌和肉瘤。癌包括浸潤(侵潤)周圍組織并產(chǎn)生轉(zhuǎn)移的源自上皮細(xì)胞的那些惡性贅生物。腺癌是源自腺組織或源自形成可識(shí)別的腺結(jié)構(gòu)的組織的癌。另一廣泛類別的癌癥包括肉瘤，其為細(xì)胞包埋在纖維狀或均質(zhì)物質(zhì)如胚性結(jié)締組織中的腫瘤。本發(fā)明還使得能治療骨髓或淋巴系統(tǒng)的癌癥，包括白血病、淋巴瘤和通常不作為腫瘤塊存在而是分布在血管或淋巴網(wǎng)狀系統(tǒng)中的其它癌癥。dna-pk活性可與例如成人和小兒腫瘤學(xué)中的各種癌癥形式以及如下癌癥/腫瘤的生長相關(guān)：實(shí)體瘤/惡性腫瘤、粘液樣和圓形細(xì)胞癌、局部晚期腫瘤、轉(zhuǎn)移性癌癥、人軟組織肉瘤(包括尤因氏肉瘤)、癌轉(zhuǎn)移物(包括淋巴轉(zhuǎn)移物)、鱗狀上皮細(xì)胞癌(尤其是頭頸鱗狀上皮細(xì)胞癌、食管鱗狀上皮細(xì)胞癌)、口腔癌、血細(xì)胞惡性腫瘤(包括多發(fā)性骨髓瘤)、白血病(包括急性淋巴細(xì)胞性白血病、急性非淋巴細(xì)胞性白血病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病、慢性髓細(xì)胞性白血病和毛細(xì)胞白血病)、滲出性淋巴瘤(基于體腔的淋巴瘤)、胸腺淋巴瘤、肺癌(包括小細(xì)胞癌)、皮膚t細(xì)胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、腎上腺皮質(zhì)的癌癥、產(chǎn)生acth的腫瘤、非小細(xì)胞癌癥、乳腺癌(包括小細(xì)胞癌和導(dǎo)管癌)、胃腸癌(包括胃癌、結(jié)腸癌、結(jié)腸直腸癌)、與結(jié)腸直腸瘤形成相關(guān)的息肉、胰腺癌、肝癌、泌尿系統(tǒng)癌癥(包括膀胱癌，包括原發(fā)性淺表膀胱腫瘤、膀胱的浸潤性移行細(xì)胞癌和肌肉浸潤性膀胱癌)、前列腺癌、雌性生殖道的惡性腫瘤(包括卵巢癌、原發(fā)性腹膜上皮細(xì)胞腫瘤、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、陰道癌、外陰癌、子宮癌和卵泡實(shí)體癌)、雄性生殖道的惡性腫瘤(包括睪丸癌和陰莖癌)、腎癌(包括腎細(xì)胞癌)、腦癌(包括內(nèi)源性腦腫瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞腦腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞浸潤)、骨癌(包括骨瘤和骨肉瘤)、皮膚癌(包括惡性黑素瘤、人皮膚角質(zhì)細(xì)胞的進(jìn)行性腫瘤、鱗狀細(xì)胞癌)、甲狀腺癌、成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、腹膜滲漏、惡性胸膜滲漏、間皮瘤、維爾姆斯腫瘤、膽囊癌、滋養(yǎng)層瘤、血管外皮細(xì)胞瘤和卡波西肉瘤。本發(fā)明涵蓋增強(qiáng)對(duì)這些及其它形式癌癥的治療的方法。本發(fā)明提供了抑制生物樣品中的dna-pk活性的方法，該方法包括使所述生物樣品與本發(fā)明的化合物或組合物接觸。本申請(qǐng)中所用的術(shù)語“生物樣品”意指活生物的體外的樣品并且包括但不限于細(xì)胞培養(yǎng)物或其提取物；從哺乳動(dòng)物獲得的活組織檢查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿、糞便、精液、淚液或其它體液或它們的提取物。對(duì)生物樣品中的激酶活性，尤其是dna-pk活性的抑制可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的多種目的。例子包括但不限于生物樣本儲(chǔ)存和生物測定法。在一個(gè)實(shí)施方案中，抑制生物樣品中的dna-pk活性的方法局限于非治療方法。本發(fā)明化合物的制備本申請(qǐng)中所用的所有縮寫、符號(hào)和約定均與當(dāng)代科學(xué)文獻(xiàn)中使用那些一致。參見，例如，janets.dodd編輯，《acs格式指南：作者和編輯手冊(cè)》(theacsstyleguide:amanualforauthorsandeditors)，第2版，華盛頓特區(qū)：美國化學(xué)學(xué)會(huì)(americanchemicalsociety)，1997。如下定義描述了本申請(qǐng)中所用的術(shù)語和縮寫：bpin硼酸頻哪醇酯brine飽和nacl水溶液dcm二氯甲烷diad二異丙基偶氮二甲酸酯diea二異丙基乙胺dma二甲基乙酰胺dmf二甲基甲酰胺dmso二甲亞砜dtt二硫蘇糖醇esms電噴霧質(zhì)譜法et2o乙醚etoac乙酸乙酯etoh乙醇hepes4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙磺酸hplc高效液相色譜法ipa異丙醇lah氫化鋁鋰lc-ms液相色譜法-質(zhì)譜法lda二異丙基乙基氨基鋰me甲基meoh甲醇mscl甲磺酰氯mtbe甲基叔丁基醚nmpn-甲基基吡咯烷pd2(dba)3三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)pd(dppf)cl21,1'雙(二苯基膦基)-二茂鐵二氯-鈀pg保護(hù)基ph苯基(rac)-binap外消旋2,2'-雙(二苯基膦基)-1,1'-聯(lián)萘rockphos二-叔丁基(2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-[1,1'-聯(lián)苯]-2-基)膦rt或rt室溫sfc超臨界流體色譜法sphos2-二環(huán)己基膦基-2',6'-二甲氧基聯(lián)苯tbai碘化四丁基銨tbu叔丁基thf四氫呋喃tea三乙胺tmeda四甲基乙二胺vphos[3-(2-二環(huán)己基磷雜環(huán)戊烷基苯基)-2,4-二甲氧基-苯基]磺?；趸c通用合成方法通常，本發(fā)明的化合物可通過本申請(qǐng)中描述的方法或通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它方法制備。實(shí)施例1.式g的化合物的一般制備方案1可以如下文方案1中所概括的制備式i的化合物，其中x1是nh(即，式i-a的化合物)。因此，如方案1的步驟1-i中所示，可以通過在極性非質(zhì)子性溶劑中加熱混合物使式a的雜芳基化合物與嗎啉或嗎啉類似物反應(yīng)，得到式b的化合物。使用鈀催化的膦配體輔助的buchwald/hartwig型偶合，如方案1的步驟1-ii中所示，可以使式b的化合物與式c的氨基環(huán)己烷反應(yīng)，得到式d的化合物，其中r1和r2如本申請(qǐng)其它部分所定義。在一個(gè)實(shí)例中，當(dāng)制備式e的單被保護(hù)的內(nèi)消旋環(huán)己烷-1,4-二胺類時(shí)，除去保護(hù)基，形成式f的化合物，如方案1的步驟1-iii中所示。然后可以使得到的游離胺與具有針對(duì)胺類反應(yīng)的基團(tuán)的不同部分(例如，r1a-l，其中l(wèi)是離去基，例如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯；或其中l(wèi)是包含反應(yīng)性羰基的部分，例如活性酯或異氰酸根合基團(tuán))反應(yīng)，得到式g的化合物，如方案1的步驟1-iv中所示。實(shí)施例2.式m、n、r和s的化合物的一般制備方案2a可以如下文2a和2b方案中概括的制備式i的化合物，其中x1是o。因此，如方案2a步驟2-i中所示，可以保護(hù)式h的雜芳基化合物的羥基，得到式j(luò)的化合物，然后可以通過在極性非質(zhì)子性溶劑中加熱混合物使其與嗎啉或嗎啉類似物反應(yīng)，除去保護(hù)基后得到式k的化合物，如方案2a步驟2-ii和2-iii中所示。隨后，如方案2a步驟2-iv中所示，可以使式k的化合物與式l的化合物在足以影響其離去基的sn2置換的條件下反應(yīng)(例如其中l(wèi)是離去基，例如氯、溴、碘、甲苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)，得到式m或式m的化合物，視r(shí)1或r2是氫而定。在那些情況中，當(dāng)r1或r2是被保護(hù)的氮或氧部分時(shí)，可以通過除去保護(hù)基且隨后合成操作得到的游離胺/醇生產(chǎn)本發(fā)明的化合物。或者，如方案2b中所示，可以使式o的化合物的羥基與式l的化合物反應(yīng)，得到式p的稠合的雙環(huán)雜芳基溴，隨后可以使式p的稠合的雙環(huán)雜芳基溴與嗎啉或嗎啉類似物反應(yīng)，得到式m或式n的化合物。方案2b或者，如方案2c中所示，可以通過使式q的化合物與(3,6-二氫-2h-吡喃-4-基)硼酸二烷基酯類反應(yīng)制備本發(fā)明的化合物，其中環(huán)b是二氫吡喃環(huán)，得到式r的化合物。然后可以將式r的化合物還原成式s的化合物。方案2c實(shí)施例3.(4-((7-嗎啉代喹喔啉-5-基)氨基)環(huán)己基)氨基甲酸乙酯(化合物6)和n1-(7-嗎啉代喹喔啉-5-基)-n4-(嘧啶-2-基)環(huán)己烷-1,4-二胺(化合物18)的制備方案3如方案3步驟3-i中所示，向3-溴-5-氟-苯-1,2-二胺(化合物1001，1.11g，5.41mmol)在甲醇(11ml)中的溶液中加入草醛(1.57ml的40％w/v，10.8mmol)。將該反應(yīng)混合物在室溫在氮?dú)鈿夥罩袛嚢琛?小時(shí)后，黃色固體沉淀。用水(20ml)稀釋該反應(yīng)混合物，再攪拌5分鐘，過濾，高度真空干燥采集的固體，得到5-溴-7-氟喹喔啉(化合物1002，868mg，70.6％收率)：1h-nmr(300mhz，dmso-d6)δ9.06(s，2h)，8.36(dd，j＝8.5，2.7hz，1h)，8.00(dd，j＝9.2，2.7hz，1h)；esms(m+h+)＝227.14。如方案3步驟3-ii中所示，向5-溴-7-氟喹喔啉(4.5g，19.8mmol)在nmp(67.5ml)中的溶液中加入嗎啉(3.1ml，35.6mmol)。將該反應(yīng)混合物加熱至140℃，攪拌15小時(shí)。冷卻后，將該混合物傾入水(200ml)，用乙酸乙酯(2x100ml)萃取，用硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸發(fā)，通過中壓硅膠色譜法純化(10－80％etoac/己烷梯度)，得到4-(8-溴喹喔啉-6-基)嗎啉(化合物1003，3.86g，66％收率)，為黃色固體：1h-nmr(400mhz，dmso-d6)δ8.82(d，j＝1.6hz，1h)，8.73(d，j＝1.6hz，1h)，8.12(d，j＝2.5hz，1h)，7.27(d，j＝2.4hz，1h)，3.87-3.69(m，4h)，3.44-3.34(m，4h)；esms(m+h+)＝227.14。如方案3步驟3-iii中所示，將4-(8-溴喹喔啉-6-基)嗎啉(1.57g，5.34mmol)、叔丁基-n-(4-氨基環(huán)己基)氨基甲酸酯(1.37g，6.40mmol)、(rac)-binap(664mg，1.07mmol)、碳酸銫(5.22g，16.0mmol)和pd2(dba)3(489mg，0.534mmol)在甲苯(50ml)中的混合物在100℃加熱12小時(shí)。冷卻后，用乙酸乙酯(150ml)和水(25ml)稀釋該混合物，然后通過硅藻土過濾，隨后用乙酸乙酯洗滌。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，通過中壓硅膠色譜法純化(0－60％etoac/己烷梯度)，得到(-4-((7-嗎啉代喹喔啉-5-基)氨基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1004，1.83g，83.2％收率)：1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ8.65(d，j＝2.0hz，1h)，8.35(d，j＝2.0hz，1h)，6.60(d，j＝2.4hz，1h)，6.34(d，j＝2.4hz，1h)，6.11(d，j＝7.8hz，1h)，4.60(s，1h)，3.97-3.86(m，4h)，3.67(s，2h)，3.41-3.25(m，4h)，1.85(d，j＝3.0hz，5h)，1.74-1.57(m，3h)，1.45(s，9h)。如方案3步驟3-iv中所示，向(-4-((7-嗎啉代喹喔啉-5-基)氨基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，2.00mmol)在二氯甲烷(16ml)中的溶液中加入三氟乙酸(3ml，38.9mmol)。將得到的黑色反應(yīng)混合物在氮?dú)鈿夥罩性谑覝叵聰嚢?小時(shí)。緩慢地加入飽和碳酸氫鈉水溶液(150ml)，直到顏色從黑色變成橙色。用二氯甲烷(2x100ml)萃取該混合物，用鹽水(50ml)洗滌合并的有機(jī)物，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到-n1-(7-嗎啉代喹喔啉-5-基)環(huán)己烷-1,4-二胺三氟乙酸鹽(化合物1005)：1hnmr(300mhz，cdcl3)δ8.64(d，j＝1.9hz，1h)，8.36(d，j＝1.9hz，1h)，6.59(d，j＝2.3hz，1h)，6.34(d，j＝2.3hz，1h)，6.20(d，j＝7.9hz，1h)，3.95-3.84(m，4h)，3.69(s，1h)，3.41-3.25(m，4h)，2.93(d，j＝8.9hz，1h)，2.09-1.87(m，2h)，1.90-1.68(m，6h)，1.58(dd，j＝11.2，8.7hz，2h)；esms(m+h+)＝328.34。該化合物未經(jīng)進(jìn)一步純化而原樣使用。如方案3步驟3-v中所示，向n1-(7-嗎啉代喹喔啉-5-基)環(huán)己烷-1,4-二胺(25mg，0.07mmol)和二異丙基乙胺(18.0mg，24.3μl，0.14mmol)在二氯甲烷(750μl)中的溶液中加入氯甲酸乙酯(11.4mg，10.0μl，0.105mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)，用二氯甲烷(10ml)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(5ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。通過hplc制備型色譜法、使用10-90％乙腈/水(0.1％tfa)梯度作為洗脫劑純化得到的殘余物，得到(4-((7-嗎啉代喹喔啉-5-基)氨基)環(huán)己基)氨基甲酸乙酯(化合物6，14mg，50％收率)：1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ8.65(d，j＝2.0hz，1h)，8.36(d，j＝2.0hz，1h)，6.61(d，j＝2.4hz，1h)，6.35(d，j＝2.4hz，1h)，6.10(d，j＝7.6hz，1h)，4.72(s，1h)，4.12(q，j＝7.0hz，2h)，3.96-3.82(m，4h)，3.68(s，2h)，3.42-3.23(m，4h)，1.93-1.78(m，6h)，1.69(dd，j＝15.0，6.3hz，2h)，1.25(t，j＝7.1hz，3h)；esms(m+h+)＝400.17。如方案3步驟3-vi中所示，將n1-(7-嗎啉代喹喔啉-5-基)環(huán)己烷-1,4-二胺(185mg，0.56mmol)、2-溴嘧啶(93mg，0.58mmol)和三乙胺(143mg，197μl，1.41mmol)在1-甲基吡咯烷-2-酮(3ml)中的混合物加熱至130℃，攪拌15小時(shí)。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯(70ml)和甲基叔丁基醚(20ml)稀釋該混合物，用水(3x20ml)洗滌，用鹽水(15ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，通過中壓硅膠色譜法純化(10－100％etoac/己烷梯度)，得到n1-(7-嗎啉代喹喔啉-5-基)-n4-(嘧啶-2-基)環(huán)己烷-1,4-二胺(化合物18，102mg，45％收率)：1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ8.65(d，j＝2.0hz，1h)，8.37(d，j＝2.0hz，1h)，8.27(d，j＝4.8hz，2h)，6.60(d，j＝2.4hz，1h)，6.51(t，j＝4.8hz，1h)，6.36(d，j＝2.4hz，1h)，6.15(d，j＝7.8hz，1h)，5.20(d，j＝7.7hz，1h)，4.04(d，j＝7.9hz，1h)，3.96-3.82(m，4h)，3.70(s，1h)，3.39-3.24(m，4h)，1.94(dd，j＝13.7，4.4hz，6h)，1.78(dt，j＝28.8，16.1hz，2h)；esms(m+h+)＝328.34。實(shí)施例4.1-(4-((7-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)喹喔啉-5-基)氨基)環(huán)己基)-3-乙基脲(化合物22)的制備方案4如方案4步驟4-i中所示，在rt向5-溴-7-氟喹喔啉(化合物1002，150mg，0.66mmol)在nmp(2.3ml)中的溶液中加入8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(178mg，1.2mmol)。將該反應(yīng)混合物密封在微波小瓶中，在180℃加熱20分鐘。冷卻至rt和傾入水后，用etoac(3x)萃取水相。用mgso4干燥合并的有機(jī)萃取物，過濾，減壓濃縮，通過中壓硅膠色譜法純化(0－100％etoac/己烷梯度)，得到3-(8-溴喹喔啉-6-基)-8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(化合物1006，87mg，41％收率)，為深橙色油狀物：esms(m+h+)＝320.07。如方案4步驟4-ii中所示，將脫氣的3-(8-溴喹喔啉-6-基)-8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛烷(261mg，0.815mmol)、n-(4-氨基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(210mg，0.98mmol)、rac-binap(102mg，0.163mmol)、cs2co3(797mg，2.45mmol)和pd2(dba)3(75mg，0.0815mmol)在甲苯(10.5ml)中的溶液在100℃(油浴溫度)在密封微波試管中加熱15小時(shí)。冷卻后，將該混合物直接上色譜柱，通過中壓硅膠色譜法純化(0－100％etoac/己烷梯度)，得到(4-((7-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)喹喔啉-5-基)氨基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1007，141mg，36％收率)，為白色固體：1h-nmr(400mhz，cdcl3)d8.49(s，1h)，8.23(d，j＝1.5hz，1h)，6.48(s，1h)，6.18(d，j＝1.9hz，1h)，6.06(s，1h)，4.52(s，1h)，4.47(s，2h)，3.60(s，2h)，3.45(d，j＝11.6hz，2h)，3.14-3.12(m，2h)，1.96-1.84(m，4h)，1.79(s，5h)，1.54(s，3h)和1.38(s，9h)ppm；esms(m+h+)＝453.96。如方案4步驟4-iii中所示，在rt向化合物1007(141mg，0.295mmol)在ch2cl2(2.5ml)中的溶液中加入tfa(656mg，443μl，5.75mmol)。將得到的黑色溶液攪拌2小時(shí)，然后通過添加飽和nahco3使反應(yīng)停止，直到黑色逐步變成橙色。用ch2cl2(3x)萃取該反應(yīng)混合物，用na2so4干燥合并的有機(jī)萃取物，蒸發(fā)至干，得到n1-(7-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)喹喔啉-5-基)環(huán)己烷-1,4-二胺三氟乙酸鹽(化合物1008)：esms(m+h+)＝354.20。將該物質(zhì)不經(jīng)任何進(jìn)一步純化用于隨后的反應(yīng)。如方案4步驟4-iv中所示，在rt向化合物1008(45mg，0.071mmol)和diea(36.5mg，49.0μl，0.28mmol)在ch2cl2(1.4ml)中的溶液中加入異氰酸乙酯(20mg，0.28mmol)。將該溶液在該溫度下攪拌15小時(shí)，然后直接上色譜柱，通過中壓硅膠色譜法純化(0－100％etoac/己烷梯度)，得到1-(4-((7-(8-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛-3-基)喹喔啉-5-基)氨基)環(huán)己基)-3-乙基脲(化合物22，8mg，27％收率)，為白色固體：1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.54(s，1h)，8.22(s，1h)，6.43(s，1h)，6.19(s，1h)，6.02(s，1h)，4.47(s，2h)，4.38(d，j＝5.2hz，1h)，4.28(s，1h)，3.74(s，1h)，3.60(s，1h)，3.42(s，4h)，3.14-3.09(m，4h)，2.05-1.87(m，3h)，1.79(s，3h)，1.55(d，j＝7.1hz，2h)和1.21-1.05(m，5h)ppm；esms(m+h+)＝425.35。實(shí)施例5.n1-(6-嗎啉代苯并[c][1,2,5]二唑-4-基)-n4-(嘧啶-2-基)環(huán)己烷-1,4-二胺(化合物23)的制備方案5如方案5步驟5-i中所示，將((順式)-4-氨基環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1009，490mg，2.3mmol)、2-氯嘧啶(262mg，2.3mmol)和tea(463mg，637μl，4.6mmol)在dmf(10ml)中的混合物在150℃進(jìn)行微波照射20分鐘。用etoac稀釋該反應(yīng)混合物，用h2o洗滌，用na2so4干燥，減壓濃縮，通過中壓硅膠色譜法純化(0－50％etoac/己烷梯度)，得到((順式)-4-(嘧啶-2-基氨基)環(huán)己基)氨基甲酸叔丁酯(化合物1010)，為白色固體：1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ8.28(d，j＝4.8hz，2h)，6.53(t，j＝4.8hz，1h)，5.12(s，1h)，4.56(s，1h)，3.99(dq，j＝7.0，3.5hz，1h)，3.65(s，1h)，1.83(tq，j＝10.2，3.6hz，5h)，1.66(s，8h)，8.13–7.91(m，3h)，1.47(s，9h)。如方案5步驟5-ii中所示，將hcl(3ml，4m在thf中，12mmol)加入到化合物1010中。將該混合物攪拌30min，減壓濃縮，得到(順式)-n1-(嘧啶-2-基)環(huán)己烷-1,4-二胺鹽酸鹽(化合物1011)。將該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化用于隨后的反應(yīng)。如方案5步驟5-iii中所示，向4-溴-6-嗎啉代苯并[c][1,2,5]二唑(化合物1012，147mg，0.5mmol)、(順式)-n1-(嘧啶-2-基)環(huán)己烷-1,4-二胺鹽酸鹽(120mg，0.6mmol)、(rac)-binap(32mg，0.05mmol)、pd2(dba)3(24mg，0.026mmol)和碳酸銫(506mg，1.55mmol)在甲苯(5ml)中的混合物通氮?dú)?，?0℃在氮?dú)鈿夥罩袛嚢柽^夜。通過硅藻土層過濾該混合物，減壓濃縮，通過中壓硅膠色譜法純化(0－80％etoac/己烷梯度)，得到(順式)-n1-(6-嗎啉代苯并[c][1,2,5]二唑-4-基)-n4-(嘧啶-2-基)環(huán)己烷-1,4-二胺(化合物23)，為橙色固體：1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ8.20(d，j＝4.9hz，2h)，6.46(t，j＝4.8hz，1h)，6.05(d，j＝1.6hz，1h)，5.82(s，1h)，5.24(s，1h)，4.82(d，j＝7.0hz，1h)，3.98(s，1h)，3.85-3.72(m，4h)，3.60(s，1h)，3.23-3.06(m，4h)，1.95-1.62(m，8h)。實(shí)施例6.5-甲氧基-n-((順式)-4-((7-嗎啉代喹喔啉-5-基)氧基)環(huán)己基)嘧啶-2-胺(化合物134)的制備方案6如方案6步驟6-i中所示，向5-溴-2-氟-嘧啶(1g，5.651mmol)在iproh(10ml)中的混合物中加入tea(1.143g，1.574ml，11.30mmol)和反式-4-氨基環(huán)己-1-醇(650.8mg，5.651mmol)。將該混合物在150℃微波處理20min，減壓濃縮，用etoac稀釋，用水洗滌，用na2so4干燥。減壓除去揮發(fā)性物質(zhì)后，通過中壓硅膠色譜法純化殘余物(0-80％etoac/己烷梯度)，得到(反式)-4-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)環(huán)己醇(化合物1013，1.2g)：1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ8.28(s，2h)，5.03(d，j＝8.1hz，1h)，3.91-3.49(m，2h)，2.31-1.90(m，4h)，1.56-1.19(m，4h)。如方案6步驟6-ii中所示，向在dcm(20ml)中的化合物1013(1.2g，4.41mmol)中加入tea(1.134g，1.84ml，13.2mmol)和mscl(505mg，341μl，4.41mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，減壓濃縮，通過中壓硅膠色譜法純化(0－80％etoac/己烷梯度)，得到反式-甲磺酸4-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)環(huán)己酯(化合物1014)：1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ8.29(s，2h)，5.03(d，j＝7.8hz，1h)，4.70(tt，j＝10.6，3.9hz，1h)，3.80(dtt，j＝11.2，7.6，3.7hz，1h)，3.04(s，3h)，2.30-2.12(m，4h)，1.93-1.69(m，2h)，1.51-1.33(m，2h)。如方案6步驟6-iii中所示，向2-氨基-3-硝基苯酚(5.00g，32.4mmol)在二烷(50ml)中的溶液中加入溴(6.22g，2.01ml，38.9mmol)。將該混合物攪拌2小時(shí)，形成沉淀，采集，用二烷和乙醚洗滌。用飽和nahco3溶液處理得到的黃色固體，用etoac(3x)萃取。用na2so4干燥合并的有機(jī)層，過濾，減壓濃縮，得到2-氨基-5-溴-3-硝基苯酚(化合物1015)，為棕色固體。將該物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化用于隨后的反應(yīng)。如方案6步驟6-iv中所示，向2-氨基-5-溴-3-硝基苯酚(7.5g，31.8mmol)在乙酸乙酯(60ml)中的溶液中加入raneynickeltm(1.90g，214μl，32.4mmol)，將該反應(yīng)混合物在h2氣氛中在30p.s.i振搖2小時(shí)。過濾和用na2so4干燥后，減壓濃縮該混合物，得到2,3-二氨基-5-溴苯酚(化合物1016)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于隨后的反應(yīng)。如方案6步驟6-v中所示，將2,3-二氨基-5-溴苯酚(6.0g，29.5mmol)溶于甲醇，向該溶液中加入乙二醛(3.77g，2.98ml，64.9mmol)，攪拌過夜。減壓濃縮該反應(yīng)混合物至小體積，通過過濾采集得到的黃褐色固體，高度真空干燥，得到7-溴喹喔啉-5-醇(化合物1017)，將其不經(jīng)進(jìn)一步純化用于隨后的反應(yīng)。如方案6步驟6-vi中所示，向7-溴喹喔啉-5-醇(2.0g，8.89mmol)在dcm(20ml)中的溶液中加入咪唑(1.82g，26.7mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.34g，1.65ml，8.89mmol)。將該反應(yīng)混合物在rt攪拌過夜，減壓濃縮，通過中壓硅膠色譜法純化(0－20％etoac/己烷梯度)，得到7-溴-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)喹喔啉(化合物1018)，為無色油狀物：1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ8.69(q，j＝1.8hz，2h)，7.80(d，j＝2.1hz，1h)，7.22(d，j＝2.1hz，1h)，0.96(s，9h)，0.81(s，7h)。如方案6步驟6-vii中所示，給7-溴-5-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)喹喔啉(700mg，2.06mmol)、嗎啉(270mg，270μl，3.09mmol)、pd2(dba)3(94.50mg，0.1032mmol)、(rac)-binap(129mg，0.206mmol)、碳酸銫(2.02g，6.19mmol)在甲苯(7ml)中的混合物中通氮?dú)?0分鐘。然后將該混合物在100℃加熱過夜。冷卻后，用etoac稀釋該反應(yīng)混合物，通過硅藻土層過濾，減壓濃縮，通過中壓硅膠色譜法純化(0－30％etoac/己烷梯度)，得到7-嗎啉代喹喔啉-5-醇。將該化合物(450mg，1.3mmol)溶于thf(20ml)，加入氟化四丁基銨(539mg，2.06mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌0.5小時(shí)，減壓濃縮，通過中壓硅膠色譜法純化(0－100％etoac/己烷梯度)，得到7-嗎啉代喹喔啉-5-醇(化合物1019)，為黃色固體：1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ8.75(d，j＝2.0hz，1h)，8.46(d，j＝2.0hz，1h)，7.70(d，j＝41.8hz，1h)，7.01(d，j＝2.6hz，1h)，6.89(d，j＝2.5hz，1h)，4.12-3.78(m，4h)，3.51-3.24(m，4h)。如方案6步驟6-viii中所示，將7-嗎啉代喹喔啉-5-醇(100mg，0.432mmol)、(反式)-甲磺酸4-((5-溴嘧啶-2-基)氨基)環(huán)己酯(化合物1014，303mg，0.865mmol)和csco3(282mg，0.865mmol)在二烷(1.0ml中的溶液在105℃攪拌16小時(shí)。冷卻后，用etoac稀釋該反應(yīng)混合物，通過硅藻土過濾，減壓濃縮，通過中壓硅膠色譜法純化(0－5％meoh/dcm梯度)，得到5-溴-n-((順式)-4-((7-嗎啉代喹喔啉-5-基)氧基)環(huán)己基)嘧啶-2-胺(化合物1020，110mg)，為黃色泡沫體：1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.70(d，j＝2.0hz，1h)，8.64(d，j＝1.9hz，1h)，8.29(s，2h)，6.98(d，j＝2.5hz，1h)，6.92(d，j＝2.5hz，1h)，5.29(d，j＝8.3hz，1h)，4.81(s，1h)，4.04-3.84(m，4h)，3.42-3.31(m，4h)，2.22(s，2h)，1.92(d，j＝4.9hz，6h)。如方案6步驟6-ix中所示，向5-溴-n-((順式)-4-((7-嗎啉代喹喔啉-5-基)氧基)環(huán)己基)嘧啶-2-胺(75mg，0.155mmol)、碳酸銫(101mg，0.309mmol)、氯化烯丙基鈀(ii)二聚體(0.28mg，0.0015mmol)、rockphos(2.17mg，0.0046mmol)和meoh(9.9mg，12.5μl，0.31mmol)在甲苯(2ml)中的混合物通氮?dú)猓訜嶂?00℃18小時(shí)。用etoac稀釋該反應(yīng)混合物，通過硅藻土層過濾，減壓濃縮。通過中壓硅膠色譜法純化(0-8％meoh/dcm梯度)，得到5-甲氧基-n-((順式)-4-((7-嗎啉代喹喔啉-5-基)氧基)環(huán)己基)嘧啶-2-胺(化合物134，43mg)：1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ8.70(d，j＝1.9hz，1h)，8.63(d，j＝1.9hz，1h)，8.07(s，2h)，6.96(d，j＝2.5hz，1h)，6.92(d，j＝2.5hz，1h)，5.01(d，j＝8.1hz，1h)，4.80(q，j＝5.6，4.2hz，1h)，4.03-3.87(m，5h)，3.80(s，3h)，3.42-3.27(m，4h)，2.29-2.10(m，2h)，1.99-1.82(m，6h)。實(shí)施例7.4-(8-(((反式)-4-(嘧啶-2-基氧基)環(huán)己基)氧基)喹喔啉-6-基)嗎啉(化合物34)和4-(8-(((順式)-4-(嘧啶-2-基氧基)環(huán)己基)氧基)-喹喔啉-6-基)嗎啉(化合物42)的制備方案7如方案7步驟7-i中所示，向1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇(化合物1021，1.0g，6.32mmol)在dmf(10ml)中的溶液中加入nah(370mg，9.25mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌20分鐘，然后添加2-氯嘧啶(869mg，7.59mmol)。將該混合物在rt攪拌30分鐘，然后加熱至100℃9小時(shí)。冷卻后，用etoac稀釋該混合物，用h2o洗滌，用na2so4干燥，減壓濃縮，通過中壓硅膠色譜法純化(0-40％etoac/己烷)，得到2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)嘧啶(化合物1022)，為無色油狀物：1hnmr(300mhz，氯仿-d)δ8.52(d，j＝4.8hz，2h)，6.92(t，j＝4.8hz，1h)，5.15(ddd，j＝10.7，6.5，4.2hz，1h)，4.05-3.87(m，4h)，2.14-1.85(m，6h)，1.79-1.65(m，2h)；esms(m+h+)＝237.12。如方案7步驟7-ii中所示，向2-(1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基氧基)嘧啶(620mg，2.624mmol)中加入hcl(4.0ml6m，8.86mmol)，將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。用飽和nahco3(水)中和該混合物的ph，減壓濃縮該混合物，為甲醇共沸混合物。向殘余物中加入dcm(30ml)，得到沉淀，隨后再攪拌20分鐘。過濾出固體，減壓濃縮母液。將得到的殘余物溶于甲醇，加入作為固體的硼氫化鈉(151mg，3.99mmol)。將該混合物攪拌1小時(shí)，用hcl(6m，0.70ml)使反應(yīng)停止。持續(xù)攪拌至氣體放出停止為止。用1n氫氧化鈉將該混合物的ph調(diào)整至約8，用etoac(20ml)萃取。用硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓濃縮，得到4-(嘧啶-2-基氧基)環(huán)己醇(化合物1023，248mg，64％收率)，為(順式)-和(反式)-異構(gòu)體的混合物。通過hplc制備型反相色譜法(包含0.1％tfa的10-90％ch3cn/水梯度)純化樣品的12mg等分試樣，以分離異構(gòu)體：(反式)-4-嘧啶-2-基氧基環(huán)己醇-1hnmr(300mhz，氯仿-d)δ8.54(d，j＝4.8hz，2h)，6.95(t，j＝4.8hz，1h)，5.05(tt，j＝9.4，4.0hz，1h)，3.91-3.75(m，1h)，2.26-1.99(m，4h)，1.76-1.41(m，4h)；esms(m+h+)＝195.07，(順式)-4-嘧啶-2-基氧基環(huán)己醇-1hnmr(300mhz，氯仿-d)δ8.62(d，j＝4.9hz，2h)，7.04(t，j＝4.9hz，1h)，5.21(tt，j＝5.3，2.6hz，1h)，4.56(s，1h)，3.85(p，j＝5.9hz，1h)，2.17-2.02(m，2h)，1.88-1.67(m，6h)；esms(m+h+)＝195.07。將剩余的物質(zhì)作為順式/反式混合物用于隨后的反應(yīng)。如方案7步驟7-iii中所示，向順式/反式4-嘧啶-2-基氧基環(huán)己醇(244mg，1.256mmol)和三乙胺(350μl，2.51mmol)在二氯甲烷(5ml)中的混合物中加入甲磺酰氯(145μl，1.87mmol)。將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，減壓濃縮，通過中壓硅膠色譜法純化(0-20％etoac/二氯甲烷梯度)，得到甲磺酸4-嘧啶-2-基氧基環(huán)己基)酯(化合物1024，239mg，70％收率)，為順式/反式異構(gòu)體的混合物：1hnmr(300mhz，氯仿-d)δ8.51(d，j＝4.8hz，2h)，6.93(t，j＝4.8hz，1h)，5.13(dq，j＝9.9，3.0hz，1h)，4.87(p，j＝3.8hz，1h)，3.04(d，j＝2.4hz，3h)，2.28-1.99(m，4h)，1.99-1.74(m，4h)；esms(m+h+)＝273.52。如方案7步驟7-iv中所示，將(4-嘧啶-2-基氧基環(huán)己基)甲磺酸酯(105mg，0.386mmol)、7-嗎啉代喹喔啉-5-醇(178.3mg，0.7712mmol)和cs2co3(125.6mg，0.3856mmol)在二烷(1.5ml)中的混合物密封在5ml微波試管中，使用油浴加熱至110℃14小時(shí)。將該反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用etoac稀釋，通過硅藻土過濾，隨后用乙酸乙酯洗滌。減壓濃縮濾液，通過制備型反相hplc(包含0.1％tfa的10-90％ch3cn/水梯度)純化殘余物。通過sfc、使用手性oj柱進(jìn)一步純化包含順式和反式異構(gòu)體混合物的級(jí)分，用40％在co2中的meoh洗脫，得到21mg4-(8-(((反式)-4-(嘧啶-2-基氧基)環(huán)己基)氧基)喹喔啉-6-基)嗎啉(化合物34)：1hnmr(300mhz，氯仿-d)δ8.69(dd，j＝3.4，1.9hz，1h)，8.62(dd，j＝3.6，1.9hz，1h)，8.51(dd，j＝4.8，2.2hz，2h)，7.01-6.83(m，3h)，5.18(tt，j＝7.0，3.4hz，1h)，4.79(tt，j＝6.9，3.1hz，1h)，4.00-3.85(m，4h)，3.34(dq，j＝4.8，2.6hz，4h)，2.44-2.16(m，4h)，1.92(tdd，j＝16.4，7.7，2.8hz，4h)；esms(m+h+)＝408.56和22mg4-(8-(((順式)-4-(嘧啶-2-基氧基)環(huán)己基)氧基)-喹喔啉-6-基)嗎啉(化合物42)：1hnmr(300mhz，氯仿-d)δ8.70(d，j＝1.9hz，1h)，8.63(d，j＝1.9hz，1h)，8.52(d，j＝4.8hz，2h)，7.01-6.87(m，3h)，5.17(ddt，j＝8.7，6.7，3.4hz，1h)，4.76-4.58(m，1h)，4.00-3.87(m，4h)，3.40-3.27(m，4h)，2.43-2.22(m，4h)，2.05-1.87(m，2h)，1.86-1.71(m，2h)；esms(m+h+)＝408.56。實(shí)施例8.n-[(順式)-4-[7-(3,6-二氫-2h-吡喃-4-基)喹喔啉-5-基]氧基環(huán)己基]嘧啶-2-胺(化合物36)方案8如方案8步驟8-i中所示，向7-溴喹喔啉-5-醇(化合物1018，200mg，0.89mmol)和碳酸銫(579mg，1.78mmol)在nmp(4.0ml)中的混合物中加入(反式)-甲磺酸4-(嘧啶-2-基氨基)環(huán)己酯(化合物1014，241.1mg，0.8887mmol)。將該混合物在90℃攪拌18小時(shí)，此時(shí)再加入0.5eq化合物1014(241mg，0.89mmol)。在90℃再攪拌6小時(shí)后，用etoac稀釋該反應(yīng)混合物，用h2o洗滌，用na2so4干燥，濃縮，通過中壓硅膠色譜法純化(0-5％meoh/dcm)，得到n-((順式)-4-((7-溴喹喔啉-5-基)氧基)環(huán)己基)嘧啶-2-胺(化合物1025)：1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ9.01-8.77(m，2h)，8.29(d，j＝4.8hz，2h)，7.89(d，j＝1.9hz，1h)，7.25(d，j＝2.0hz，1h)，6.53(t，j＝4.8hz，1h)，5.43-5.22(m，1h)，4.79(td，j＝5.2，2.5hz，1h)，4.18-3.95(m，1h)，3.51(s，1h)，2.22(td，j＝10.2，9.6，5.4hz，2h)，2.09-1.86(m，6h)。如方案8步驟8-ii中所示，給n-((順式)-4-((7-溴喹喔啉-5-基)氧基)環(huán)己基)嘧啶-2-胺(化合物1025，52mg，0.1299mmol)、pd(dppf)cl2(10.61mg，0.01299mmol)、2-(3,6-二氫-2h-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(化合物1026，27.3mg，0.13mmol)、na2co3(195μl2m(水)溶液，0.39mmol)在dmf(1ml)中的混合物通氮?dú)?0分鐘。將該混合物在150℃進(jìn)行微波照射20min。冷卻后，用etoac稀釋該混合物，用h2o洗滌，用na2so4干燥，減壓濃縮，通過中壓硅膠色譜法純化(0-5％meoh/dcm)，得到n-[(順式)-4-[7-(3,6-二氫-2h-吡喃-4-基)喹喔啉-5-基]氧基環(huán)己基]嘧啶-2-胺(化合物36)，為黃白色固體：1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ8.94-8.76(m，2h)，8.29(d，j＝4.8hz，2h)，7.67(d，j＝1.7hz，1h)，6.53(t，j＝4.8hz，1h)，6.37(tt，j＝3.1，1.5hz，1h)，5.30(d，j＝7.9hz，1h)，4.87(dt，j＝7.5，3.6hz，1h)，4.43(q，j＝2.8hz，2h)，4.02(t，j＝5.5hz，3h)，2.68(dqd，j＝6.0，3.4，3.0，1.8hz，2h)，2.35-2.11(m，2h)，2.07-1.84(m，6h)；esms(m+h+)＝404.2。實(shí)施例9.n-((順式)-4-((7-嗎啉代喹喔啉-5-基)氧基)環(huán)己基)嘧啶-2-胺(化合物28)方案9如方案9步驟9-i中所示，將7-溴喹喔啉-5-醇(化合物1017，5.4g，24.0mmol)、2-((反式)-4-羥基環(huán)己基)異二氫吲哚-1,3-二酮(5.607g，22.86mmol)和三苯膦(8.994g，7.945ml，34.29mmol)溶于無水thf，用冰浴冷卻燒瓶。滴加diad(6.93g，6.64ml，34.3mmol)，將該反應(yīng)體系在0℃攪拌5分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝?，攪?8小時(shí)。減壓濃縮該反應(yīng)混合物，用et2o處理殘余物，在rt攪拌0.5小時(shí)，過濾出沉淀，減壓濃縮，通過中壓硅膠色譜法純化殘余物(0-50％etoac/己烷梯度)，得到2-[(順式)-4-(7-溴喹喔啉-5-基)氧基環(huán)己基]異二氫吲哚-1,3-二酮(化合物1028，6.2g，60％收率)：1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ8.95(d，j＝1.8hz，1h)，8.86(d，j＝1.8hz，1h)，7.91(d，j＝2.0hz，1h)，7.88-7.80(m，2h)，7.77-7.68(m，2h)，7.31(d，j＝2.0hz，1h)，4.96(t，j＝2.9hz，1h)，4.29(tt，j＝12.5，3.8hz，1h)，2.88(qd，j＝12.9，3.6hz，2h)，2.54-2.32(m，2h)，1.94-1.61(m，4h)。如方案9步驟9-ii中所示，在安裝了冷凝器的圓底燒瓶中，用rac-binap(768.4mg，1.234mmol)和pd2(dba)3(565mg，0.617mmol)處理2-[4-(7-溴喹喔啉-5-基)氧基環(huán)己基]異二氫吲哚-1,3-二酮(6.2g，12.34mmol)、嗎啉(1.61g，1.62ml，18.5mmol)和cs2co3(12.06g，37.0mmol)在無水甲苯(73ml)中的混合物。將該反應(yīng)混合物在110℃加熱18小時(shí)。冷卻至室溫后，通過硅藻土過濾該混合物，減壓濃縮。將殘余物與et2o一起研磨，通過過濾采集固體，用et2o洗滌，得到2-((順式)-4-((7-嗎啉代喹喔啉-5-基)氧基)環(huán)己基)異二氫吲哚-1,3-二酮(化合物1029，4.2g)，為黃色固體。減壓濃縮濾液，通過中壓硅膠色譜法純化(0-100％etoac/己烷梯度)，又得到300mg化合物1029：1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ8.76-8.63(m，2h)，7.85(dd，j＝5.4，3.1hz，2h)，7.79-7.60(m，2h)，7.09(d，j＝2.6hz，1h)，6.99(d，j＝2.5hz，1h)，5.06(t，j＝2.8hz，1h)，4.27(tt，j＝12.3，3.8hz，1h)，4.02-3.85(m，4h)，3.49-3.27(m，4h)，3.03-2.75(m，2h)，2.37(d，j＝14.0hz，2h)，1.83-1.56(m，4h)。如方案9步驟9-iii中所示，向2-[(順式)-4-(7-嗎啉代喹喔啉-5-基)氧基環(huán)己基]異二氫吲哚-1,3-二酮(2.3g，5.02mmol)在meoh(25ml)中的混懸液中加入肼(321mg，315μl，10.0mmol)，將該反應(yīng)混合物在rt攪拌18小時(shí)，在此過程中最初的混懸液變均勻，隨后出現(xiàn)沉淀。加入et2o(30ml)，將該反應(yīng)混合物再攪拌30分鐘。過濾出沉淀，減壓濃縮濾液。用dcm(30ml)處理殘余物，通過過濾除去任何遺留的固體。減壓濃縮濾液，得到(順式)-4-((7-嗎啉代喹喔啉-5-基)氧基)環(huán)己胺(化合物1030)，將其用作下一步反應(yīng)中：1h-nmr(300mhz，cdcl3)δ8.69(d，j＝1.9hz，1h)，8.62(d，j＝1.9hz，1h)，6.95(d，j＝2.5hz，1h)，6.90(d，j＝2.5hz，1h)，5.00-4.67(m，3h)，4.03-3.81(m，4h)，3.49(s，1h)，3.43-3.25(m，4h)，2.88(q，j＝6.2hz，2h)，2.36-1.96(m，6h)。如方案9步驟9-iv中所示，向(順式)4-(7-嗎啉代喹喔啉-5-基)氧基環(huán)己胺(415mg，1.264mmol)和2-甲基磺?；奏?400mg，2.53mmol)的溶液中加入diea(490mg，661μl，3.79mmol)，將該反應(yīng)混合物密封在容器中，加熱至100℃16小時(shí)。此后，在氮?dú)饬髦谐]發(fā)性物質(zhì)，將粗殘余物溶于少量dcm。通過中壓硅膠色譜法純化(0-10％meoh/dcm，1％et3n)，得到包含三乙胺鹽酸鹽作為雜質(zhì)的n-((順式)-4-((7-嗎啉代喹喔啉-5-基)氧基)環(huán)己基)嘧啶-2-胺。將產(chǎn)物溶于dcm，與硅膠支持的胺(silabond40-63μm)一起攪拌。過濾清除劑混合物，減壓濃縮，高度真空干燥，得到n-((順式)-4-((7-嗎啉代喹喔啉-5-基)氧基)環(huán)己基)嘧啶-2-胺(化合物28，435mg)：1h-nmr(400mhz，cdcl3)δ8.68(d，j＝1.9hz，1h)，8.61(d，j＝1.9hz，1h)，8.27(s，1h)，8.26(s，1h)，6.94(d，j＝2.4hz，1h)，6.90(d，j＝2.4hz，1h)，6.50(t，j＝4.8hz，1h)，4.78(s，1h)，4.08-3.97(m，1h)，3.94-3.86(m，4h)，3.37-3.28(m，4h)，2.20(d，j＝9.1hz，2h)，1.95-1.85(m，6h)。實(shí)施例10.n-[4-[7-(6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基)喹喔啉-5-基]氧基環(huán)己基]嘧啶-2-胺(化合物291)的制備方案10a在21℃在40分鐘內(nèi)向7-溴喹喔啉-5-醇(47.53g，211.2mmol)、2-(4-羥基環(huán)己基)異二氫吲哚-1,3-二酮(52.41g，213.7mmol)和pph3(87.31g，332.9mmol)在thf(740ml)中的混合物中分次加入(nz)-n-叔丁氧羰基亞氨基氨基甲酸叔丁酯(dtbad)(79.51g，328.0mmol)，以維持溫度低于30℃，將得到的反應(yīng)混合物在室溫再攪拌20h。真空蒸發(fā)該反應(yīng)體系。將殘留的淺紅棕色粘性油狀物溶于ch2cl2，通過玻璃柱中的硅膠墊、使用施加的氣壓過濾(用1l混懸于ch2cl2中的干燥硅膠制成墊)。用ch2cl2洗脫墊，合并級(jí)分，真空蒸發(fā)，得到紅棕色粘性油狀物/泡沫體，然后將其溶于700mlmeoh，然后沉淀。將該混合物在室溫?cái)嚢?h，過濾，用冷meoh(500ml)和et2o(100ml)洗滌，然后真空干燥，得到黃褐色固體，將其混懸于300mlmeoh，使其達(dá)到回流10min。將該混懸液冷卻至室溫，過濾，再用meoh和et2o(4:1)洗滌，真空干燥，得到2-[4-(7-溴喹喔啉-5-基)氧基環(huán)己基]異二氫吲哚-1,3-二酮(58.43g，126.6mmol，59.94％)。1hnmr(400mhz，cdcl3)δ8.96(d，j＝1.8hz，1h)，8.86(d，j＝1.8hz，1h)，7.91(d，j＝1.9hz，1h)，7.89-7.82(m，2h)，7.78-7.67(m，2h)，7.30(d，j＝1.9hz，1h)，4.95(s，1h)，4.29(tt，j＝12.5，3.7hz，1h)，2.87(qd，j＝13.1，3.5hz，2h)，2.44(d，j＝15.2hz，2h)，1.80(t，j＝14.1hz，2h)，1.67(d，2h)。esi-msm/z計(jì)算值51.05316，測定值452.19(m+1)+；保留時(shí)間：0.92分鐘。方案10b將2-[4-(7-溴喹喔啉-5-基)氧基環(huán)己基]異二氫吲哚-1,3-二酮(1g，2.211mmol)、6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷hcl(180mg，1.328mmol)、碳酸銫(2.161g，6.633mmol)、pd2(dba)3(202.5mg，0.2211mmol)和rac-binap(275.3mg，0.4422mmol)在二烷(5ml)中的混合物在70℃攪拌過夜，然后在微波反應(yīng)器中在150℃加熱15min。然后用二氯甲烷稀釋該反應(yīng)體系，通過c鹽過濾，濃縮。進(jìn)行硅膠急驟柱色譜法(0-5％meoh/dcm)，得到2-[4-[7-(6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基)喹喔啉-5-基]氧基環(huán)己基]異二氫吲哚-1,3-二酮(750mg，72.1％)，為黃色固體，使其進(jìn)行進(jìn)一步反應(yīng)。方案10c向2-[4-[7-(6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基)喹喔啉-5-基]氧基環(huán)己基]異二氫吲哚-1,3-二酮(800mg，1.700mmol)在etoh(10ml)中的溶液中加入一水合肼(85.10mg，83.35μl，1.700mmol)，將該反應(yīng)體系回流攪拌過夜，然后濃縮，用dcm稀釋，過濾。濃縮濾液，用40g硅膠筒與0-50％(20％nh3/meoh)純化，得到4-[7-(6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基)喹喔啉-5-基]氧基環(huán)己胺(450mg，77.8％)，為黃色固體。1hnmr(300mhz，氯仿-d)δ8.65(d，j＝1.9hz，1h)，8.53(d，j＝1.9hz，1h)，6.83(q，j＝2.6hz，2h)，4.83(t，j＝6.0hz，4h)，3.87-3.60(m，5h)，3.34(dt，j＝8.7，6.6hz，1h)，3.01-2.83(m，1h)，2.23(dq，j＝11.3，5.8，4.8hz，2h)，2.07(d，j＝8.7hz，1h)，1.92-1.62(m，6h)。方案10d將4-[7-(6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基)喹喔啉-5-基]氧基環(huán)己胺(190mg，0.5581mmol)、2-氟嘧啶(60mg，0.6118mmol)和diea(200μl，1.148mmol)在2-丙醇(2ml)中的混合物在微波反應(yīng)器中在150℃加熱20min。濃縮該反應(yīng)混合物，然后從12g硅膠筒上使用0-6％meoh/dcm純化，得到n-[4-[7-(6-氧雜-3-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基)喹喔啉-5-基]氧基環(huán)己基]嘧啶-2-胺(120.2mg，48.9％)，為黃色固體。質(zhì)量+1：419.23；保留時(shí)間：0.72；nmr注解：1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.42(d，j＝1.9hz，1h)，8.30(d，j＝1.9hz，1h)，8.04(d，j＝4.8hz，2h)，6.65-6.56(m，2h)，6.28(t，j＝4.8hz，1h)，4.99(d，j＝8.1hz，1h)，4.60(d，j＝6.5hz，3h)，3.79(dd，j＝8.2，4.0hz，0h)，3.62-3.38(m，4h)，3.17-3.03(m，1h)，2.07-1.90(m，2h)，1.89-1.59(m，7h)。實(shí)施例11.6-(4-甲基哌嗪-1-基)-n-((1s,4s)-4-((7-嗎啉代喹喔林-5-基)氧基)環(huán)己基)嘧啶-4-胺(化合物537)的制備方案11通過使n2通過混合物起泡10分鐘給4-(7-嗎啉代喹喔林-5-基)氧基環(huán)己胺(500mg，1.52mmol)、4-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)嘧啶(324mg，1.52mmol)和naot-bu(440mg，4.58mmol)在t-buoh(10.1ml)中的混懸液脫氣。加入t-buxphos鈀環(huán)(53mg，0.077mmol)，密封封閉該反應(yīng)混合物，在油浴中加熱至100℃2小時(shí)。真空除去溶劑，通過硅膠色譜法純化粗殘余物(40gisco金柱，線性梯度0％→10％meoh/ch2cl2[+0.1％et3n])，得到6-(4-甲基哌嗪-1-基)-n-((1s,4s)-4-((7-嗎啉代喹喔林-5-基)氧基)環(huán)己基)嘧啶-4-胺，為黃色固體(654.7mg，83.5％收率)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.69(d，j＝1.8hz，1h)，8.61(d，j＝1.8hz，1h)，8.19(s，1h)，6.95(d，j＝2.4hz，1h)，6.90(d，j＝2.3hz，1h)，5.42(s，1h)，4.78(s，1h)，4.70(d，j＝8.0hz，1h)，3.97-3.87(m，4h)，3.83(s，1h)，3.64-3.50(m，4h)，3.40-3.27(m，4h)，2.53-2.42(m，4h)，2.34(s，3h)，2.19(d，j＝9.2hz，2h)，1.97-1.77(m，6h)。esi-msm/z計(jì)算值504.2961，測定值505.44(m+l)+；保留時(shí)間：0.5分鐘。實(shí)施例12.2-(4-甲基哌嗪-1-基)-n-((1s,4s)-4-((7-嗎啉代喹喔林-5-基)氧基)環(huán)己基)嘧啶-4-胺(化合物535)的制備方案12向4-(7-嗎啉代喹喔林-5-基)氧基環(huán)己胺(500mg，1.522mmol)和et3n(212μl，1.522mmol)在etoh(7.25ml)中的溶液中加入2,4-二氯嘧啶(216.0mg，1.450mmol)。將得到的反應(yīng)溶液加熱至回流5h，然后冷卻至室溫。真空除去溶劑，通過硅膠柱色譜法純化粗殘余物(40gisco金柱，線性梯度0％→10％meoh/ch2cl2[+0.1％et3n])，得到2-氯-n-[4-(7-嗎啉代喹喔林-5-基)氧基環(huán)己基]嘧啶-4-胺，為黃色固體(485mg，75％收率)。1hnmr(300mhz，氯仿-d)δ8.70(d，j＝2.0hz，1h)，8.60(d，j＝2.0hz，1h)，8.00(d，j＝4.8hz，1h)，6.96(d，j＝2.5hz，1h)，6.89(d，j＝2.5hz，1h)，6.23(d，j＝5.9hz，1h)，5.18(d，j＝5.7hz，1h)，4.80(s，1h)，3.99-3.84(m，4h)，3.42-3.21(m，4h)，2.32-2.08(m，2h)，2.05-1.73(m，6h)。esi-msm/z計(jì)算值440.17276，測定值441.25(m+l)+；保留時(shí)間：0.69分鐘。將2-氯-n-[4-(7-嗎啉代喹喔林-5-基)氧基環(huán)己基]嘧啶-4-胺(236mg，0.5352mmol)、1-甲基哌嗪(190μl，1.711mmol)和hunig堿(315μl，1.808mmol)在i-proh(3.6ml)中的溶液在微波中加熱至170℃1h。真空除去溶劑。通過硅膠色譜法純化粗殘余物(40gisco金柱，線性梯度0％→10％meoh/ch2cl2[+0.1％et3n])，得到2-(4-甲基哌嗪-1-基)-n-((1s,4s)-4-((7-嗎啉代喹喔林-5-基)氧基)環(huán)己基)嘧啶-4-胺，為黃色固體(219mg，79％收率)。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.69(d，j＝1.9hz，1h)，8.61(d，j＝1.9hz，1h)，7.88(d，j＝5.7hz，1h)，6.95(d，j＝2.4hz，1h)，6.89(d，j＝2.4hz，1h)，5.67(d，j＝5.8hz，1h)，4.84-4.63(m，2h)，3.99-3.83(m，5h)，3.82-3.73(m，4h)，3.37-3.27(m，4h)，2.49-2.40(m，4h)，2.33(s，3h)，2.23-2.11(m，2h)，1.96-1.82(m，6h)。esi-msm/z計(jì)算值504.2961，測定值505.35(m+l)+；保留時(shí)間：0.51分鐘。實(shí)施例13.n-甲基-6-(((1s,4s)-4-((7-嗎啉代喹喔林-5-基)氧基)環(huán)己基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物359)的制備方案13a在20分鐘內(nèi)通過滴液漏斗將草酰氯(186.2g，256.0mmol)和dmf(1.7ml，21.96mmol)的溶液滴加到6-氯嘧啶-4-甲酸(9.1g，57.40mmol)在二氯甲烷(300ml)中的混懸液中。攪拌2hr，減壓濃縮酰氯。將酰氯溶于二氯甲烷(250ml)，向其中滴加甲胺(30.71ml的40％w/v，395.5mmol)在水和nahco3(188.3ml的1.2m，226.0mmol)中的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜。分離各層，用二氯甲烷(200ml)萃取水層。用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮。用120g硅膠進(jìn)行色譜法，使用0-50％etoac/庚烷作為洗脫劑。得到4.356g(44.94％收率)6-氯-n-甲基嘧啶-4-甲酰胺，為白色固體。1hnmr(400mhz，氯仿-d)δ8.99(d，j＝1.1hz，1h)，8.16(d，j＝1.1hz，1h)，7.90(s，1h)，3.06(d，j＝5.2hz，3h)。方案13b將4-(7-嗎啉代喹喔林-5-基)氧基環(huán)己胺(7.593g，23.12mmol)、6-氯-n-甲基-嘧啶-4-甲酰胺(4.35g，25.35mmol)和t-buxphos鈀環(huán)(1.519g，2.333mmol)在tbuoh(100ml)中的溶液添加叔丁醇鈉(25.5ml的2m，51.00mmol)中。在室溫在n2氣氛中攪拌過夜。用二氯甲烷(100ml)稀釋該反應(yīng)體系，通過c鹽過濾，用二氯甲烷洗滌。減壓濃縮濾液，用330g硅膠進(jìn)行色譜法，使用0—>14％甲醇/dcm作為洗脫劑。將得到的產(chǎn)物溶于少量乙醇(15ml)，在1h內(nèi)產(chǎn)物沉淀。用冷乙醇洗滌過濾，得到黃色固體，在50℃真空干燥該固體48h，得到n-甲基-6-(((1s,4s)-4-((7-嗎啉代喹喔林-5-基)氧基)環(huán)己基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(2.58g)，為黃色固體。1hnmr(300mhz，氯仿-d)δ8.70(d，j＝1.9hz，1h)，8.61(d，j＝1.9hz，1h)，8.53-8.44(m，1h)，8.00(d，j＝5.6hz，1h)，7.20(d，j＝1.2hz，1h)，6.96(d，j＝2.5hz，1h)，6.90(d，j＝2.5hz，1h)，5.50(s，1h)，4.83(dt，j＝4.8，2.5hz，1h)，3.97-3.87(m，4h)，3.39-3.29(m，4h)，3.01(d，j＝5.1hz，3h)，2.31-2.19(m，2h)，2.06-1.70(m，6h)。esi-msm/z計(jì)算值463.2332，測定值464.25(m+l)+；保留時(shí)間：0.59分鐘。實(shí)施例14.n-甲基-2-(((1s,4s)-4-((7-嗎啉代喹喔林-5-基)氧基)環(huán)己基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(化合物350)的制備方案14a在室溫將2-氯嘧啶-4-甲酸(4.425g，27.91mmol)在dmf(35.40ml)中的溶液添加1–羥基苯并三唑(水(1))(2.982g，19.47mmol)和edci(鹽酸(1))(6.372g，33.24mmol)中。攪拌10min后，向該混合物中加入四氫呋喃中的甲胺(20.93ml2m，41.86mmol)，攪拌2h。用乙酸乙酯稀釋該反應(yīng)體系，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后濃縮。從硅膠柱上使用0-30％乙酸乙酯/己烷純化得到的殘余物，得到2-氯-n-甲基嘧啶-4-甲酰胺，為白色固體。1hnmr(300mhz，氯仿-d)δ8.85(d，j＝4.9hz，1h)，8.07(d，j＝4.9hz，1h)，7.82(s，1h)，7.27(s，oh)，3.06(d，j＝5.2hz，3h)。方案14b將4-(7-嗎啉代喹喔林-5-基)氧基環(huán)己胺(6.013g，18.31mmol)、2-氯-n-甲基-嘧啶-4-甲酰胺(3.41g，19.87mmol)和t-buxphos鈀環(huán)(1.220g，1.873mmol)在tbuoh(100ml)中的溶液添加叔丁醇鈉(20.52ml的2m，41.04mmol)。在rt在n2氣氛在攪拌過夜。用二氯甲烷(100ml)稀釋，通過c鹽過濾，減壓濃縮濾液。用220g硅膠、使用0—>14％甲醇/二氯甲烷對(duì)得到的殘余物進(jìn)行色譜法。在70℃將產(chǎn)物與乙醇(40ml)一起研磨2h，過濾，在50℃真空干燥過夜，得到n-甲基-2-(((1s,4s)-4-((7-嗎啉代喹喔林-5-基)氧基)環(huán)己基)氨基)嘧啶-4-甲酰胺(5.03g，62％收率)，為精細(xì)黃色粉末。1hnmr(300mhz，氯仿-d)δ8.69(d，j＝1.9hz，1h)，8.62(d，j＝1.9hz，1h)，8.48(d，j＝4.9hz，1h)，7.75(s，1h)，7.32(d，j＝4.9hz，1h)，6.96(d，j＝2.5hz，1h)，6.91(d，j＝2.5hz，1h)，5.30(d，j＝7.9hz，1h)，4.85-4.73(m，1h)，4.07(dd，j＝8.5，4.7hz，1h)，3.99-3.82(m，4h)，3.41-3.20(m，4h)，3.01(d，j＝5.1hz，3h)，2.20(q，j＝6.0hz，2h)，2.06-1.82(m，6h)。esi-msm/z計(jì)算值463.2332，測定值464.31(m+l)+；保留時(shí)間：0.71分鐘。表1和2提供了式i的某些化合物的分析表征數(shù)據(jù)(空白單元格表示未進(jìn)行測試)。表1.表2.本發(fā)明化合物的生物測定法dna-pk抑制測定法使用標(biāo)準(zhǔn)的放射測定法對(duì)化合物抑制dna-pk激酶的能力進(jìn)行了篩選。簡而言之，在該激酶測定法中，考察了33p-atp中的末端33p-磷酸向肽底物的轉(zhuǎn)移。該測定法在384孔板中進(jìn)行，最終體積為每孔50μl，含有大約6nmdna-pk、50mmhepes(ph7.5)、10mmmgcl2、25mmnacl、0.01％bsa、1mmdtt、10μg/ml剪切雙鏈dna(可購自西格瑪公司(sigma))、0.8mg/mldna-pk肽(glu-pro-pro-leu-ser-gln-glu-ala-phe-ala-asp-leu-trp-lys-lys-lys，可購自美國肽公司(americanpeptide))和100μmatp。相應(yīng)地，將本發(fā)明的化合物溶解于dmso中以制備10mm初始母液。然后在dmso中進(jìn)行系列稀釋以獲得最終溶液供測定。將dmso或dmso中的抑制劑的0.75μl等份試樣添加至每孔，然后添加含有33p-atp(可購自珀金埃爾默公司(perkinelmer))的atp底物溶液。通過添加dna-pk、肽和雙鏈dna來開始反應(yīng)。45分鐘后，用25μl的5％磷酸淬滅該反應(yīng)。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至multiscreenhts384孔ph板(可購自密理博公司(millipore))，讓其結(jié)合一小時(shí)，并用1％磷酸洗滌三次。添加50μl的ultimagoldtm高效閃爍劑(可購自珀金埃爾默公司)后，將樣品在packardtopcountnxt型微板閃爍發(fā)光計(jì)數(shù)器(packardtopcountnxtmicroplatescintillationandluminescencecounter)(packardbioscience公司)中計(jì)數(shù)。使用microsoftexcelsolver宏將數(shù)據(jù)擬合成競爭性緊密結(jié)合抑制的動(dòng)力學(xué)模型來計(jì)算ki值。對(duì)于對(duì)dna-pk的抑制，化合物1-291、295-331、333-367、369-523、525-640、642-644、646和648-659各自具有小于1.0微摩爾濃度的ki。對(duì)于對(duì)dna-pk的抑制，化合物3、6-14、16-18、23-34、36-37、39-41、43-46、49-72、74-76、78、84-101，103-123、127-200、202-291、295-299、305、307-331、333-341、343、347-366、369-374、376-391、393-519、521-523、526-554、556-610、612-640、642-644、646、648-655和657-659各自具有小于0.10微摩爾濃度的ki。盡管為了理解清楚的目的已通過舉例說明和實(shí)施例在一定程度上詳細(xì)地描述了上述發(fā)明，但根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將容易顯而易見的是，可對(duì)本發(fā)明進(jìn)行某些改變和修改而不脫離所附權(quán)利要求書的精神或范圍。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12