本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有生物活性的四氫咪唑并噻吩并吡啶鹽酸鹽類化合物及其制備方法。

背景技術(shù)：

含氮雜環(huán)化合物因其具有良好的生物活性而在醫(yī)藥和農(nóng)藥等人類健康和農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中發(fā)揮著重要的作用。近年來，這類物質(zhì)在醫(yī)藥和農(nóng)藥發(fā)展中的作用日益明顯，大多數(shù)雜環(huán)類的新農(nóng)藥對(duì)溫血?jiǎng)游锒拘院苄。瑢?duì)鳥類、魚類的毒性也很低，這為新型農(nóng)藥醫(yī)藥的研發(fā)提供了極其廣闊的應(yīng)用前景。吡啶并噻吩并嘧啶類化合物具有很好的殺菌、抗濾過性病原體、抗驚厥及除草等生物活性。噻吩并吡啶的另一種經(jīng)典藥物-普拉格雷，化學(xué)名為2-[2-乙酰氧基-6,7-二氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4h)-基]-1-環(huán)丙基-2-(2-氟苯基)乙酮，是由日本sankyo公司和美國(guó)elililly公司共同開發(fā)的口服抗血小板藥物，并與2009年7月10被美國(guó)食品藥品管理局(fda)批準(zhǔn)上市。該藥物主要用于接受血管成形術(shù)治療的患者，以降低術(shù)后血栓形成導(dǎo)致心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)，抗血小板治療大大降低了急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者心肌梗死的發(fā)生率。普拉格雷和介入操作聯(lián)合應(yīng)用治療心血管疾病也將成為一種醫(yī)學(xué)趨勢(shì)。咪唑并噻吩類化合物如d,l-2,3,4,6-四氫-2-氧-1h-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-戊酸是合成生物素重要的中間體。因此，對(duì)噻吩并吡啶類化合物和咪唑并噻吩類化合物研究很具有重要意義。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種操作簡(jiǎn)單易行、原料廉價(jià)易得、反應(yīng)效率較高且重復(fù)性好的具有生物活性的四氫咪唑并噻吩并吡啶鹽酸鹽類化合物及其制備方法。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，具有生物活性的四氫咪唑并噻吩并吡啶鹽酸鹽類化合物，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)：其中r為對(duì)甲腈苯基、叔丁基、苯基、三氟甲基、對(duì)氯苯基或間甲氧基苯基。

本發(fā)明所述的具有生物活性的四氫咪唑并噻吩并吡啶鹽酸鹽類化合物的制備方法，其特征在于具體步驟為：(1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，4-羰基吡啶與二碳酸二叔丁酯在三乙醇胺催化下，以甲醇作為溶劑得到1-boc-4-羰基吡啶；(2)將1-boc-4-羰基吡啶和吡咯烷加入到環(huán)己烷中，以一水合對(duì)甲基苯磺酸或吡啶氫溴酸鹽作為催化劑，在dean-stark蒸餾器中回流反應(yīng)5h后冷卻至室溫，過濾反應(yīng)液，濾液蒸發(fā)出溶劑環(huán)己烷后依次加入無水甲醇和單質(zhì)硫，然后于0℃加入溶有氰胺的甲醇溶液，加完后升至室溫，反應(yīng)5h后蒸出甲醇，再經(jīng)柱層析分離提純得到(3)將化合物加入到溶劑中，再加入溴乙酰類化合物，加熱至回流，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全制得boc-四氫咪唑并噻吩并吡啶類化合物，其中溶劑為1,4-二氧六環(huán)、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、正丁醇或二甲基亞砜，溴乙酰類化合物為對(duì)溴乙?；郊纂?、1-溴-3,3-二甲基-2-羰基-丁烷、溴乙?；?、溴乙酰基三氟甲烷、對(duì)氯苯乙酰基溴或間甲氧基苯乙?；?；(4)將所得的boc-四氫咪唑并噻吩并吡啶類化合物在含有鹽酸的甲醇溶液中脫去boc基團(tuán)得到四氫咪唑并噻吩并吡啶鹽酸鹽類化合物。

本發(fā)明所述的具有生物活性的四氫咪唑并噻吩并吡啶鹽酸鹽類化合物在制備具有抗血小板聚集作用藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明通過新的方法合成了一系列具有生物活性的四氫咪唑并噻吩并吡啶鹽酸鹽類化合物，反應(yīng)過程操作簡(jiǎn)單易行，原料廉價(jià)易得，反應(yīng)效率較高且重復(fù)性較好，生物活性效果明顯。

具體實(shí)施方式

以下通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

把50g4-羰基吡啶(化合物1)(0.5mol)溶于200ml甲醇中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下，緩慢加220g三乙醇胺和120g二碳酸二叔丁酯，加完后于70℃回流反應(yīng)12h，旋蒸除去甲醇，加入一定量的水后用乙酸乙酯萃取，蒸出有機(jī)相溶劑得到1-boc-4-羰基吡啶82g。

實(shí)施例2

在dean-stark蒸餾器中，把1-boc-4-羰基吡啶50g(0.25mol)加入環(huán)己烷300ml中，再加入吡咯烷20g(0.275mol)和一水合對(duì)甲基苯磺酸0.5g(2.63mmol)，升溫回流反應(yīng)5h后冷卻至室溫，過濾反應(yīng)液，蒸出濾液中的溶劑環(huán)己烷，把所得到的蒸餾后的產(chǎn)物加入無水甲醇500ml中，再加入單質(zhì)硫8g(0.25mol)，反應(yīng)溫度設(shè)定為0℃，緩慢滴加溶有氰胺10.5g(0.25mol)的甲醇溶液，滴加完后升至室溫，反應(yīng)5h后蒸出溶劑，再經(jīng)柱層析分離提純(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得到化合物338g。

¹hnmr(400mhz,cd3od):δ4.26(s,2h),3.56(t,j＝5.7hz,2h),2.44-2.40(m,2h),1.36(s,9h).ms(esi)m/z:256.3(m+h+)。

實(shí)施例3

在dean-stark蒸餾器中，把1-boc-4-羰基吡啶50g(0.25mol)加入環(huán)己烷300ml中，再加入吡咯烷20g(0.275mol)和吡啶氫溴酸鹽0.42g(2.63mmol)，升溫回流反應(yīng)5h后冷卻至室溫，過濾反應(yīng)液，蒸出濾液中的溶劑環(huán)己烷，把所得到的蒸餾后的產(chǎn)物加入無水甲醇500ml中，再加入單質(zhì)硫8g(0.25mol)，反應(yīng)溫度設(shè)定為0℃，緩慢滴加溶有氰胺10.5g(0.25mol)的甲醇溶液，滴加完后升至室溫，反應(yīng)5h后蒸出溶劑，再經(jīng)柱層析分離提純(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯＝1:2)得到化合物335g。

¹hnmr(400mhz,cd3od):δ4.26(s,2h),3.56(t,j＝5.7hz,2h),2.44-2.40(m,2h),1.36(s,9h).ms(esi)m/z:256.3(m+h+)。

實(shí)施例4

在反應(yīng)瓶中，加入化合物350g(0.2mol)、對(duì)溴乙酰基苯乙腈48g(0.22mol)和1,4-二氧六環(huán)500ml，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至回流，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，降至室溫，緩慢加入一定量的碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph為7-8，再用乙酸乙酯800ml萃取反應(yīng)液3次，合并有機(jī)相，旋干有機(jī)相再經(jīng)柱層析分離提純(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到化合物432g。

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.89(d,j＝8.8hz,2h),7.66-7.64(m,3h),4.54(s,2h),3.86(t,j＝5.6hz,2h),2.79(m,2h),1.49(s,9h).ms(esi)m/z:380.9(m+h+)。

實(shí)施例5

在反應(yīng)瓶中，加入化合物350g(0.2mol)、對(duì)溴乙?；揭译?8g(0.22mol)和甲苯500ml，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至回流，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，降至室溫，緩慢加入一定量的碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph為7-8，再用乙酸乙酯800ml萃取反應(yīng)液3次，合并有機(jī)相，旋干有機(jī)相再經(jīng)柱層析分離提純(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到化合物427g。

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.89(d,j＝8.8hz,2h),7.66-7.64(m,3h),4.54(s,2h),3.86(t,j＝5.6hz,2h),2.79(m,2h),1.49(s,9h).ms(esi)m/z:380.9(m+h+)。

實(shí)施例6

在反應(yīng)瓶中，加入化合物350g(0.2mol)、對(duì)溴乙?；揭译?8g(0.22mol)和二甲基亞砜500ml，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至回流，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，降至室溫，緩慢加入一定量的碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph為7-8，再用乙酸乙酯800ml萃取反應(yīng)液3次，合并有機(jī)相，旋干有機(jī)相再經(jīng)柱層析分離提純(洗脫劑：石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到化合物424g。

¹hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.89(d,j＝8.8hz,2h),7.66-7.64(m,3h),4.54(s,2h),3.86(t,j＝5.6hz,2h),2.79(m,2h),1.49(s,9h).ms(esi)m/z:380.9(m+h+)。

實(shí)施例7

在反應(yīng)瓶中，把化合物432g(0.085mol)加入甲醇500ml中，在0℃條件下，緩慢滴加含有4m鹽酸的甲醇溶液，滴加完后升至室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，蒸出一部分甲醇，冷卻析晶，抽濾反應(yīng)液得到晶體，濾餅烘干后得到化合物527g。

¹hnmr(400mhz,cd3od):δ8.52(s,1h),8.00(d,j＝8.4hz,2h),7.86(d,j＝8.4hz,2h),4.52(s,2h),3.78(t,j＝6.0hz,2h),3.29-3.26(m,2h).ms(esi)m/z:281.2(m+h+)。

實(shí)施例8

在反應(yīng)瓶中，加入化合物350g(0.2mol)、1-溴-3,3-二甲基-2-羰基-丁烷40g(0.22mol)和1,4-二氧六環(huán)500ml，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至回流，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，降至室溫，緩慢加入一定量的碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph為7-8，再用乙酸乙酯800ml萃取反應(yīng)液3次，合并有機(jī)相，旋干有機(jī)相再經(jīng)柱層析分離提純(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到化合物634g。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.02(s,1h),4.49(s,2h),3.81(t,j＝5.2hz,2h),2.71(t,j＝5.2hz,2h),1.48(s,9h),1.33(s,9h).ms(esi)m/z:335.8(m+h+)。

實(shí)施例9

在反應(yīng)瓶中，把化合物634g(0.1mol)加入二氯甲烷200ml中，在0℃條件下，緩慢滴加含有4m鹽酸的甲醇溶液，滴加完后升至室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，蒸出一部分甲醇，冷卻析晶，抽濾反應(yīng)液得到晶體，濾餅烘干后得到化合物725g。

¹hnmr(400mhz,cd3od)δ:8.12(s,1h),4.67(s,2h),3.88(t,j＝6.0hz,2h),3.41(t,j＝6.0hz,2h),1.58(s,9h).ms(esi)m/z:236.1(m+h+)。

實(shí)施例10

在反應(yīng)瓶中，加入化合物350g(0.2mol)、溴乙?；?3g(0.22mol)和正丁醇500ml，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至回流，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，降至室溫，緩慢加入一定量的碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph為7-8，再用乙酸乙酯800ml萃取反應(yīng)液3次，合并有機(jī)相，旋干有機(jī)相后經(jīng)柱層析分離提純(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到化合物835g。

¹hnmr(400mhz,cd3od)δ:7.94(s,1h),7.79(d,j＝7.6hz,2h),7.40(t,j＝7.2hz,2h),7.32-7.28(t,j＝7.2hz,1h),4.58(s,2h),3.87(t,j＝6.0hz,2h),2.85-2.82(m,2h),1.54(s,9h).ms(esi)m/z:356.2(m+h+)。

實(shí)施例11

在反應(yīng)瓶中，把化合物835g(0.1mol)加入甲醇200ml中，在0℃條件下，緩慢滴加含有4m鹽酸的甲醇溶液，滴加完后升至室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，蒸出一部分甲醇，冷卻析晶，抽濾反應(yīng)液得到晶體，濾餅烘干后得到化合物924g。

¹hnmr(400mhz,d2o)δ:8.19(s,1h),7.72-7.66(m,2h),7.60-7.48(m,3h),4.56(s,2h),3.81-3.72(t,j＝5.6hz,2h),3.29-3.22(t,j＝6.0hz,2h).ms(esi)m/z:256.3(m+h+)。

實(shí)施例12

在反應(yīng)瓶中，加入化合物330g(0.12mol)、溴乙?；淄?5g(0.13mol)和1,4-二氧六環(huán)600ml，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加熱至回流，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，降至室溫，緩慢加入一定量的碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph為7-8，再用乙酸乙酯800ml萃取反應(yīng)液3次，合并有機(jī)相，旋干有機(jī)相后經(jīng)柱層析分離提純(洗脫劑：石油醚：乙酸乙酯＝10:1)得到化合物1018g。

¹hnmr(400mhz,cdcl3)δ:7.63(s,1h),4.56(s,2h),3.86(t,j＝5.6hz,2h),2.79-2.78(m,2h),1.48(s,9h)；ms(esi)m/z:347.8(m+h+)。

實(shí)施例13

在反應(yīng)瓶中，把化合物1018g(0.05mol)加入甲醇200ml中，在0℃條件下，緩慢滴加含有4m鹽酸的甲醇溶液，滴加完后升至室溫反應(yīng)2h，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，蒸出一部分甲醇，冷卻析晶，抽濾反應(yīng)液得到晶體，濾餅烘干后得到化合物1110g。

¹hnmr(400mhz,cd3od)δ:8.16(s,1h),3.95(s,2h),3.25(t,j＝6.0hz,2h),2.82-2.79(m,2h).ms(esi)m/z:248.2(m+h+)。

實(shí)施例14

抗血小板聚集活性測(cè)試

選用健康雄性兔子，隨機(jī)分組。設(shè)正常及噻氯匹定對(duì)照組，灌胃給藥，劑量30mg/kg-1。正常對(duì)照組給予等量質(zhì)量濃度為0.5％的cmc-na。給藥后2h，腹腔注射40mg/kg-1戊巴比妥鈉(1ml/kg-1)麻醉，采集兔子心臟部位血液，用質(zhì)量濃度為3.8％的枸櫞酸鈉抗凝，分別制備富血小板血漿(prp)和貧血小板血漿(ppp)，將二磷酸腺苷(終濃度：1.5μmol/l-1)加入以誘導(dǎo)血小板聚集，在37℃下檢測(cè)相對(duì)透光率5分鐘，觀測(cè)期間的最大影響被用于計(jì)算誘導(dǎo)的血小板最大聚集率和抑制率。抑制率(％)＝(對(duì)照組的聚集最大值-測(cè)試組的聚集最大值)/對(duì)照組的聚集最大值*100％。

以上實(shí)施例僅為說明本發(fā)明的技術(shù)思想，不能以此限定本發(fā)明的保護(hù)范圍，凡是按照本發(fā)明提出的技術(shù)思想，在技術(shù)方案基礎(chǔ)上所做的任何改動(dòng)，均落入本發(fā)明保護(hù)范圍之內(nèi)。