本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體而言，涉及一種對蘭索拉唑粗品進行提純的方法。

背景技術：

蘭索拉唑化學名為：2-[[[3-甲基-4(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡啶基]甲基]亞硫?；鵠-1h-苯并咪唑，屬于取代苯并咪唑類胃酸抑制劑，由日本武田公司在1991年開發(fā)上市，該物質通過作用于胃壁細胞的h⁺-k⁺-atp酶，減少胃酸分泌，從而有效地治療各種類型的消化性潰瘍以及胃酸分泌亢進引起的疾病，治療效果顯著，受性良好。

蘭索拉唑的化學性質不穩(wěn)定，在酸中易分解，對光、熱、濕等均敏感，研究表明，蘭索拉唑的降解產物有嚴重的過敏反應，蘭索拉唑成品中雜質含量過高，會在存放過程中顏色變深，因此，降解雜質，提高蘭索拉唑的純度能降低藥物對人體的毒副作用。

制備蘭索拉唑粗品時，粗品存在的雜質包括過度氧化產生的雜質蘭索拉唑砜及原料硫醚反應不完全的殘留(硫化物)，現(xiàn)有蘭索拉唑精制是通過重結晶方式分離，然而仍然會有少量雜質硫化物和砜是現(xiàn)有精制方法不能有效去除的。

目前已有多種蘭索拉唑的制備和精制方法，例如cn101289443a將蘭索拉唑用無水乙醇溶解，活性碳吸附，過濾冷凍析晶，洗滌，干燥，得到蘭索拉唑精制品。由于蘭索拉唑容易形成一分子水和一分子乙醇的溶劑化物，僅僅冷凍析晶和干燥，無法有效去除其中的溶劑化物，容易造成原料藥乙醇含量超標，而且采用無水乙醇做溶劑，對雜質硫化物和砜的去除率較低。

cn102659763a通過不對稱氧化制備右蘭索拉唑，反應完后將反應混合物倒入大量石油醚中，沉淀出油狀物，該方法得到的粗品較難分離，析出油狀物吸附在反應器壁上，再用乙酸乙酯溶解，再洗滌，離心加入正己烷等析出得產品，操作復雜，經(jīng)過溶劑反復溶解收率低，總收率僅在40％左右。

cn106478600a《一種蘭索拉唑的精制方法》公開了將蘭索拉唑粗品先溶解至有機溶劑中，降溫、加堿、過濾重結晶得到蘭索拉唑鹽，再向蘭索拉唑鹽的水溶液中加入晶種，通二氧化碳氣體，過濾水洗后得到蘭索拉唑濕品，在向其中加入活性炭和氨氣/乙醇溶液，加熱過濾后降溫析晶，得到蘭索拉唑精制品。該方法過程復雜，必須先要得到性質更穩(wěn)定的蘭索拉唑鹽，再通入二氧化碳，游離為蘭索拉唑濕品，最后用氨氣/乙醇重結晶，由于最后要水洗得到濕品，濕品在氨水/乙醇溶液中重結晶得到精制品，仍然會不可避免的會有蘭索拉唑形成一分子水和一分子乙醇的溶劑化物，同樣存在雜質硫化物和砜的去除率不高。

技術實現(xiàn)要素：

鑒于現(xiàn)有技術存在的不足，本發(fā)明的目的是提供制備過程中不會有溶劑化物產生、且能夠有效去除粗品中雜質硫化物和砜的蘭索拉唑粗品精制方法。

為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，通過大量氧化法制備蘭索拉唑粗品的精制工藝進行研究，最終獲得如下技術方案：一種蘭索拉唑粗品精制方法，包括如下步驟：

①將蘭索拉唑粗品加入無水乙醇中，在20-30℃攪拌溶解后，再加入活性炭脫色，溶液抽濾，收集濾液，其中蘭索拉唑粗品與無水乙醇的質量比為1：(5～10)；

②將濾液冷卻至0～5℃，過濾得到固體；

③在10～20℃下，將所得固體溶于環(huán)氧丙烷/四烴呋喃/二氯甲烷的混合溶劑中，混合溶劑中環(huán)氧丙烷、四烴呋喃、二氯甲烷的摩爾比為3：(5～6)：(2～4)，攪拌溶解；

④將③得到的溶液降溫至–10～–5℃，進行冷凍析晶，析晶時間5～8h，過濾、洗滌、干燥，得到蘭索拉唑精制品。

優(yōu)選地，步驟①中所述的蘭索拉唑粗品與無水乙醇的質量比為1：(6～8)。

優(yōu)選地，步驟①中所述活性炭的加入量為蘭索拉唑粗品的1～2％。

優(yōu)選地，步驟③中所述的混合溶劑中環(huán)氧丙烷、四烴呋喃、二氯甲烷的摩爾比為3：5：3。

優(yōu)選地，步驟③中固液比(即蘭索拉唑粗品與混合溶劑的質量比)為1：(7～10)，因為不同溶劑混合后，混合溶劑的體積并非各個溶劑體積之和，且不同溶劑的混合比例也會影響混合溶劑體積，因此本發(fā)明中混合溶劑是按照各溶劑質量比進行配比，后面實施例中提及的混合溶劑也為按照該思路進行的配比。

步驟④中所述洗滌步驟是在0～5℃下采用冰丙酮對得到的晶體進行淋洗。

步驟④中所述干燥步驟采用真空干燥，真空干燥溫度為5～20℃，真空度為0.05～0.1kpa。

本發(fā)明中提及的蘭索拉唑粗品是通過氧化法制備的粗品。

具體為以2-氯甲基-3-甲基-4-(三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽與2-疏基苯并縮合后以間氯過氧苯甲酸為氧化劑制得蘭索拉唑粗品。

本發(fā)明相對于現(xiàn)有技術，具有如下技術效果：

本發(fā)明方法經(jīng)過一次處理就能得到極高收率和極低雜質的蘭索拉唑精制品，且制備得到的蘭索拉唑精制品中不含水或乙醇的溶劑化物，收率可以達到83％～88％，純度不低于99.76％，雜質硫化物和砜含量分別低于0.07％和0.14％。

具體實施方式

下面通過具體實施例對本發(fā)明作進一步詳細說明。但本領域技術人員將會理解，下列實施例僅用于說明本發(fā)明，而不應視為限定本發(fā)明的范圍。另外，實施例中未注明具體技術操作步驟或條件者，均按照本領域內的文獻所描述的技術或條件或者按照產品說明書進行。所用試劑或儀器未注明生產廠商者，均為可以通過市購獲得的常規(guī)產品。

hplc純度檢測方法(避光操作照高效液相色譜法)：

色譜條件：用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑：柱長0.25m，內徑4.6mm，甲醇-水-三乙胺-磷酸(700∶300∶5∶1.5)，用磷酸溶液(1→10)調節(jié)ph值至7.3為流動相；檢測波長為284nm。理論塔板數(shù)按蘭索拉唑峰計算，應不低于1500，蘭索拉唑峰與相鄰雜質峰的分離度應符合要求。

對照品溶液的制備：取蘭索拉唑對照品50mg(市售)，精密稱量，置于25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取2ml置25ml棕色量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，即得。

供試品溶液的制備：取本品50mg，精密稱定，置25ml棕色量瓶中，加甲醇溶解并稀釋到刻度，搖勻，精密量取2ml，置25ml棕色量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，即得。

測定法：精密量取對照品溶液與供試品溶液各10ml，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按峰面積計算含量，記錄色譜圖至主峰保留時間的2倍為結束。

本發(fā)明中蘭索拉唑粗品是通過如下方法制備得到。

合成路線如下：

在50l的反應釜中加入2-疏基苯并咪唑0.9kg，2-氯甲基-3-甲基-4-(三氟乙氧基)吡啶鹽酸鹽1.38kg和甲醇6l，升溫至70℃回流，在回流下滴加氫氧化鈉0.8kg的甲醇(6.5l)溶液，2h滴加完，再反應2h，tlc檢測反應終點，濃縮除去甲醇，加入7l水于室溫下攪拌1h，過濾，用水洗至ph＝7，烘干得到白色固體(2)1.74kg，收率為97％；

將1.74kg中間體(2)32l乙酸乙酯加入50l反應釜中，攪拌下降溫至-15℃，保持該溫度，滴加間氯過氧苯甲酸0.97kg的乙酸乙酯(5l)溶液，2h滴加完畢后在-15℃下反應2h，tlc檢測反應，反應結束后，分別加入1mol/l的碳酸鈉溶液(5l*2)，水(7l*2)，飽和食鹽水(5l)洗滌，無水硫酸鈉干燥，濃縮去除乙酸乙酯，冷卻至0℃攪拌2h，析出結晶，過濾，烘干得到蘭索拉唑粗品(3)1.51kg，收率為81％，hplc檢測為：純度96.34％，存在0.68％硫化物和1.14％的砜。

實施例1

第一步：室溫下，取蘭索拉唑粗品50g加入320ml無水乙醇中，攪拌至溶解，再向其中加入0.5g顆?；钚蕴?，脫色處理20min，將脫色后溶液進行抽濾處理，微孔濾膜孔徑為0.45微米；

第二步：將得到的濾液冷卻至5℃，過濾得到固體；

第三步：在10℃下，將所得固體溶于350g環(huán)氧丙烷/四烴呋喃/二氯甲烷的混合溶劑中，混合溶劑中環(huán)氧丙烷、四烴呋喃、二氯甲烷的質量分別為86.55g、179.08g、84.37g，攪拌至固體完全溶解；

第四步：將步驟三得到的溶液降溫至-10℃，進行冷凍析晶，冷凍析晶時間為8h，過濾后產物用冰丙酮在5℃下淋洗2次，之后將得到晶體進行放入真空干燥箱中，使得干燥室內溫度為18℃，真空度為0.1kpa，真空干燥2h，得到蘭索拉唑精制品41.8g，收率83.6％，hplc檢測為：純度99.76％，存在0.07％硫化物和0.14％的砜。

實施例2

第一步：取蘭索拉唑粗品50g加入630ml無水乙醇中，攪拌至溶解，再向其中加入1g活性炭，脫色處理30min，將溶液進行抽濾處理，微孔濾膜孔徑為0.35微米；

第二步：將得到的濾液冷卻至0℃，過濾得到固體；

第三步：在20℃下，將所得固體溶于500g環(huán)氧丙烷/四烴呋喃/二氯甲烷的混合溶劑中，混合溶劑中環(huán)氧丙烷、四烴呋喃、二氯甲烷的質量分別為92.03g、228.53g、179.44g，攪拌至固體完全溶解；

第四步：將步驟三得到的溶液降溫至-5℃，進行冷凍析晶，冷凍析晶時間為12h，過濾后產物用冰丙酮在0℃下淋洗2次，之后將得到晶體進行放入真空干燥箱中，使得干燥室內溫度為8℃，真空度為0.05kpa，真空干燥3h，得到蘭索拉唑精制品42.85g，收率85.7％，hplc檢測為：純度99.82％，存在0.05％硫化物和0.13％的砜。

實施例3

第一步：取蘭索拉唑粗品100g加入825ml無水乙醇中，30℃攪拌至溶解，再向其中加入1g活性炭，脫色處理30min，將溶液進行抽濾處理，微孔濾膜孔徑為0.35微米；

第二步：將得到的濾液冷卻至0℃，過濾得到固體；

第三步：在15℃下，將所得固體溶于800g環(huán)氧丙烷/四烴呋喃/二氯甲烷的混合溶劑中，混合溶劑中環(huán)氧丙烷、四烴呋喃、二氯甲烷的質量分別為185.58g、384.01g、230.41g，攪拌至固體完全溶解；

第四步：將步驟三得到的溶液降溫至-8℃，進行冷凍析晶，冷凍析晶時間為10h，過濾后產物用冰丙酮在0℃下淋洗2次，之后將得到晶體進行放入真空干燥箱中，使得干燥室內溫度為15℃，真空度為0.08kpa，真空干燥3h，得到蘭索拉唑精制品88.6g，收率88.6％，hplc檢測為：純度99.87％，存在0.02％硫化物和0.11％的砜。

實施例4

保持其它條件與實施例1相同，混合溶劑用量不變，改變環(huán)氧丙烷、四烴呋喃、二氯甲烷的質量比，對最終得到的精制品進行檢測，結果如下。

當環(huán)氧丙烷、四烴呋喃、二氯甲烷的加入量分別為128.25g、159.23g、62.52g，得到蘭索拉唑精制品36.7g，收率73.4％，hplc檢測為：純度98.23％，存在0.28％硫化物和0.65％的砜。

當環(huán)氧丙烷、四烴呋喃、二氯甲烷的加入量分別為55.25g、160.08g、134.67g，得到蘭索拉唑精制品37.1g，收率74.6％，hplc檢測為：純度98.52％，存在0.23％硫化物和0.47％的砜。

為了進一步驗證混合溶劑的配比對精制品收率和雜質含量有影響，在實施例1的基礎上改變混合溶劑組成，對蘭索拉唑精制品進行檢測，具體如下：

當混合溶劑中物質組成為環(huán)氧丙烷、四烴呋喃，且各自質量百分含量為40％、60％，精制品收率為54.7％，hplc檢測為：純度96.85％，存在0.59％硫化物和0.87％的砜。

同樣作為環(huán)氧丙烷(40％)、二氯甲烷(60％)，四烴呋喃(60％)、二氯甲烷(40％)的兩個組合配比，檢測發(fā)現(xiàn)得到的精制品收率都不到70％，硫化物雜質和砜雜質含量分別超過0.5％和0.7％。

實施例5

其它過程如實施例1所示，改變干燥條件：

當干燥溫度為45℃，真空度0.5kpa，得到的蘭索拉唑收率75.4％，hplc檢測為：純度97.45％，存在0.11％硫化物和0.24％的砜。

當干燥溫度為45℃，采用石灰石作為干燥劑，得到的蘭索拉唑收率72.1，hplc檢測為：純度96.89％，存在0.17％硫化物和0.29％的砜。

對比例1

蘭索拉唑粗品提純：將蘭索拉唑粗品80g，加入300ml無水乙醇中，加熱40℃，攪拌使其完全溶解，再加入0.8g活性炭脫色，攪拌60min后趁熱過濾，濾液緩慢降溫1h后置于-10℃靜置析晶12h，抽濾后濾餅用無水乙醇洗滌兩次，再在45℃下干燥8h，得到白色結晶性粉末63.1g，收率78.9％，hplc純度為97.43％，存在0.28％硫化物和0.47％的砜。

對比例2

蘭索拉唑粗品提純：將蘭索拉唑粗品80g，加入1000ml丙酮：無水乙醇＝2:1混合溶劑中，加熱40℃，攪拌使其完全溶解，再加入0.8g活性炭脫色，攪拌60min后趁熱過濾，濾液緩慢降溫4h后置于10℃靜置析晶6h，抽濾后濾餅用無水乙醇洗滌兩次，再在40℃下干燥6h，得到白色結晶性粉末68.0g，收率85.0％，hplc純度97.35％，存在0.44％硫化物和0.73％的砜。

對比例3

取蘭索拉唑粗品200g，加3000ml95％乙醇，40℃加熱，攪拌使其完全溶解，再加入5g活性炭脫色，用0.45微米濾膜過濾，濾液攪拌40min，自然冷卻，置于-10℃靜置析晶10h，抽濾后濾餅用無水乙醇洗滌兩次，在40℃下干燥10h，得到白色結晶性粉末183.4g，收率91.7％，hplc純度97.46％，存在0.25％硫化物和0.39％的砜。

對比例4

在50l反應釜中加入蘭索拉唑粗品200g，在乙醇/水/三乙胺(65/7/0.25，2l)的混合溶液中重結晶，得到蘭索拉唑160g，收率80.0％，hplc檢測為：純度98.26％，存在0.27％硫化物和0.44％的砜。

重復上述操作2次，得到精制蘭索拉唑135.1g，精制收率67.6％，hplc檢測為：純度99.97％，存在0.21％硫化物和0.35％的砜。