本發(fā)明涉及一種鹽酸黃酮哌酯偶聯(lián)雜質(zhì)及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
鹽酸黃酮哌酯是由意大利利康化工及制藥有限公司研發(fā)的平滑肌解禁藥，1979年首次在日本上市。鹽酸黃酮哌酯片適用于以下疾病引起的尿頻、尿急、尿痛、排尿困難及尿失禁等癥狀：1.下尿路感染性疾病(前列腺炎、膀胱炎、尿道炎等)；2.下尿路梗阻性疾病(早、中期前列腺增生癥，痙攣性、功能性尿道狹窄)；3.下尿路器械檢查后或手術(shù)后(前列腺摘除術(shù)、尿道擴張、膀胱腔內(nèi)手術(shù))；4.尿道綜合癥；5.急迫性尿失禁。
為進一步提高藥品質(zhì)量，保障藥品療效與安全性，我們對鹽酸黃酮哌酯及其各步中間體的雜質(zhì)情況進行了深入的研究。通過文獻調(diào)研總結(jié)了三條合成鹽酸黃酮哌酯的路線：
路線一：
路線二：
路線三：
參考文獻：us4634768a、us4533732a、us2921070、《3-甲基黃酮-8-羧酸的合成研究》——浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文，2006.5
這三條路線都涉及到催化氫化脫鹵素步驟，該步反應(yīng)過程中會產(chǎn)生相應(yīng)的偶聯(lián)雜質(zhì)，最終轉(zhuǎn)變?yōu)閮煞肿优悸?lián)的鹽酸黃酮哌酯進入終產(chǎn)品，結(jié)構(gòu)下式所示：
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種鹽酸黃酮哌酯偶聯(lián)雜質(zhì)及其制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)方案是一種式1所示化合物或其鹽酸鹽，
制備該化合物以式2化合物為底物，r選自甲基、乙基或氫原子，包括以下步驟：
第一步，化合物2與苯甲酰氯在苯甲酸鈉作用下通過環(huán)化反應(yīng)得到化合物3；
第二步，化合物3通過酯化反應(yīng)得到化合物4；
第三步，化合物4通過偶聯(lián)反應(yīng)制備化合物1；
根據(jù)需要，上述第三步反應(yīng)所得產(chǎn)物經(jīng)過鹽酸酸化，即可得到化合物1的鹽酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明，化合物3在與n-羥乙基哌啶進行酯化反應(yīng)時，為了增強羧基的反應(yīng)活性，可以先將3轉(zhuǎn)化成相應(yīng)酰氯，再與n-羥乙基哌啶酯化得到化合物4。
根據(jù)本發(fā)明，第三步所述的偶聯(lián)反應(yīng)在鈀催化劑作用下完成，優(yōu)選四(三苯基磷)鈀、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀、醋酸鈀，更優(yōu)選四(三苯基磷)鈀。
根據(jù)本發(fā)明，第三步所述偶聯(lián)反應(yīng)使用四(三苯基磷)鈀做催化劑時，反應(yīng)需要添加聯(lián)硼酸頻那醇酯、堿，所用堿選自三乙胺、甲酸鈉、醋酸鉀、醋酸鈉或碳酸鉀，優(yōu)選碳酸鉀。
根據(jù)本發(fā)明，第三步所述偶聯(lián)反應(yīng)溶劑選自dmf、甲苯、甲酰胺、異丙醇、四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán)，優(yōu)選甲苯或n,n-二甲基甲酰胺，反應(yīng)溫度在90-115℃，優(yōu)選100℃至回流。
根據(jù)上述反應(yīng)路線，通過調(diào)節(jié)環(huán)化、酯化、偶聯(lián)三步反應(yīng)的順序，還可以通過不同的路線制得化合物1及其鹽酸鹽，可選擇的路線有：
r定義同前，化合物2先進行偶聯(lián)得到化合物5，再對化合物5苯環(huán)的支鏈進行環(huán)化得到化合物6，最后進行酯化得到化合物1，其中，各步反應(yīng)條件同前所述。
根據(jù)本發(fā)明，化合物1可選擇的路線還可以為：
r定義同前，化合物2先進行苯環(huán)支鏈的環(huán)化得到化合物3，化合物3再進行偶聯(lián)得到化合物6，最后進行酯化得到化合物1，其中，各步反應(yīng)條件同前所述。
本發(fā)明的有益效果是通過研究該偶聯(lián)雜質(zhì)，可以使鹽酸黃酮哌酯的雜質(zhì)譜更加明確，并通過考察雜質(zhì)之間的分離度，使分析方法更加準(zhǔn)確，從而進一步提高鹽酸黃酮哌酯原料藥的質(zhì)量，保障療效與安全性。
具體實施方式：
為更好的理解本發(fā)明內(nèi)容，下面結(jié)合具體實施例作進一步說明，但本發(fā)明不僅局限于此。
路線之一：
1、化合物3的合成
向100ml的三口瓶中依次加入14.6g苯甲酰氯，10.0g5-溴-3-丙?；畻钏峒柞ィɑ衔?，r為甲基）和17.1g苯甲酸鈉升溫至160-170℃，保溫6h。降溫至110℃左右，向體系加入10mldmf攪拌10min，將體系倒入溶有7.0g氫氧化鈉的150ml冰水中，攪拌0.5h，過濾。將濾餅和2.1g氫氧化鈉加入到70ml甲醇中，回流2h，降至室溫，加入30ml水，攪拌0.5h，過濾，濾液加濃鹽酸調(diào)節(jié)ph=1，過濾，濾餅烘干，干重8.8g，收率70.4%。
2、化合物4的合成
將8.5g化合物3和5.6g氯化亞砜加入到200ml甲苯中，加熱到90℃左右，保溫3h。減壓濃縮甲苯，除掉體系多余的氯化亞砜，于40-50℃，滴加溶有3.7gn-羥乙基哌啶的甲苯溶液，升溫至90℃左右，保溫3h。降至25℃左右，向體系加入溶有1.4g氫氧化鈉的50ml水溶液，攪拌0.5h，體系溶清，分液，甲苯相用無水硫酸鈉干燥0.5h，過濾，甲苯相減壓濃縮至50ml左右，加鹽冰浴降溫析晶，過濾。干重9.9g，收率89%。
3、化合物1的合成
實例1
向250ml的三口瓶中加入100mln,n-二甲基甲酰胺（dmf），10.0g化合物4，0.5g醋酸鈀和3ml三乙胺，抽放氮氣3次，氮氣保護下升溫至110℃左右，保溫反應(yīng)7h。降至室溫，向體系加入200ml水，用濃鹽酸調(diào)節(jié)ph=6-7，加入200ml甲苯萃取分液，水相用2×100ml甲苯萃取，分液。合并有機相用200ml水洗，將有機相減壓濃縮，柱層析。得產(chǎn)物2.0g，收率24%。
實例2
向250ml的三口瓶中加入100mldmf，10.0g化合物4，6.3g醋酸鉀和0.3g[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀，氮氣置換3次，在氮氣保護下加熱至回流，保溫反應(yīng)5h。降至室溫，過濾。有機相用鹽酸乙醇調(diào)節(jié)ph小于3，降溫至0℃左右，攪拌0.5h，過濾。濾餅用乙醇回流打漿，過濾，得產(chǎn)物1.9g，收率22%。
實例3
向250ml的三口瓶中加入100mldmf，10.0g化合物4，5.8g碳酸鉀和0.2g四（三苯基磷）鈀，氮氣置換3次，在氮氣保護下升溫至100℃左右，保溫反應(yīng)2h。取樣tlc檢測反應(yīng)完全后，降至室溫，向體系再加入5.0g化合物5，氮氣保護下，升溫至100℃左右，保溫反應(yīng)3h。熱濾，濾液用鹽酸乙醇調(diào)節(jié)ph小于3，降溫至0℃左右，攪拌0.5h，過濾。濾餅用乙醇回流打漿，降至室溫，過濾，得產(chǎn)品2.4g，收率35%。
實例4
向250ml的三口瓶中加入100ml甲苯和10mldmf回流帶水1h，向體系加入10.0g化合物4，2.7g聯(lián)硼酸頻那醇酯，5.8g碳酸鉀和0.2g四（三苯基磷）鈀，氮氣置換3次后，在氮氣保護下回流反應(yīng)6h。熱濾，母液用2×50ml水洗后分液，甲苯相加無水硫酸鈉攪拌0.5h，過濾。將有機相濃縮，柱層析，干重5.7g，收率69%。
1hnmr(600mhz,cdcl3):8.76(s,2h),8.60(s,2h),7.82(d,4h),7.56-7.58(m,6h),4.54(t,4h),2.74(t,4h),2.45(t,8h),2.28(s,6h),1.54-1.58(m,8h),1.41-1.42(m,4h).
lcms-esi(m/z):781.35([m+h]+)
路線之二：
1、化合物5（r為甲基）的合成
向250ml的三口瓶中加入100ml甲苯和10mln,n-二甲基甲酰胺回流帶水1h，然后向體系加入10.0g5-溴-3-丙酰基水楊酸甲酯，4.43g聯(lián)硼酸頻那醇酯，9.62g碳酸鉀和0.2g四(三苯基磷)鈀，氮氣置換3次后，在氮氣保護下回流反應(yīng)3h。將體系降至室溫加入鹽酸/乙醇調(diào)節(jié)ph=2，過濾。將濾餅置于150ml水中，用濃鹽酸ph=2，過濾。濾餅用甲醇回流打漿1h，降至室溫，過濾。得3.0g產(chǎn)品，收率45%。
2、化合物6的合成
向100ml的三口瓶中加入8.7g苯甲酰氯，3.0g化合物5和10.1g苯甲酸鈉，加熱至160-170℃保溫反應(yīng)7h。降溫至110℃左右，加入5mldmf攪拌10min后，倒入溶有5.2g氫氧化鈉的100ml冰水中，攪拌0.5h，過濾。將濾餅和0.9g氫氧化鈉加入到50ml甲醇中回流過夜，然后，體系降至室溫過濾，濾餅用濃鹽酸調(diào)節(jié)ph=2左右，攪拌0.5h后，過濾。濾餅用乙酸乙酯回流打漿，過濾。濾餅烘干，干重2.8g，收率69%。
3、化合物1的合成
將2.5g化合物6、2.13g氯化亞砜加入到100ml甲苯中，升溫至90℃左右，保溫3h，減壓蒸掉20ml甲苯。40-50℃時，向體系加入溶有1.45gn-羥乙基哌啶的甲苯溶液，升溫至90℃左右，保溫4h。將體系降溫至25℃左右，加入溶有0.4g氫氧化鈉的40ml水溶液，體系溶清后分液，甲苯相用3×40ml水洗后分液。甲苯相用無水硫酸鈉干燥0.5h，過濾，甲苯相減壓濃縮至20ml左右后，加鹽冰浴降溫至-10—-5℃攪拌1h，析晶，過濾，濾餅晾干，干重1.4g，收率40%。
路線之三：
1、化合物3的合成
向100ml的三口瓶中加入14.7g苯甲酰氯，10.0g5-溴-3-丙?；畻钏峒柞ズ?7.1g苯甲酸鈉，加熱至160-170℃保溫反應(yīng)6h。降溫至110℃左右，加入10mldmf攪拌10min后，倒入溶有7.0g氫氧化鈉的100ml冰水中，攪拌0.5h，過濾。將濾餅和2.1g氫氧化鈉加入到70ml甲醇中，加熱回流，保溫2h，將體系降至室溫，加入水，用濃鹽酸調(diào)節(jié)ph小于3，攪拌0.5h，過濾。濾餅用乙酸乙酯回流打漿，降至室溫，過濾。濾餅烘干，干重8.9g，收率71%。
2、化合物6的合成
向250ml的三口瓶中加入100ml甲苯和10mln,n-二甲基甲酰胺回流帶水1h，然后向體系加入8.9g化合物3，3.1g聯(lián)硼酸頻那醇酯，10.3g碳酸鉀和0.2g四(三苯基磷)鈀，氮氣置換3次后，在氮氣保護下回流反應(yīng)3h。將體系降至室溫加入鹽酸/乙醇調(diào)節(jié)ph值小于3，過濾。將濾餅置于200ml水中，用濃鹽酸ph值小于3，過濾。濾餅用甲醇回流打漿1h，降至室溫，過濾。得3.1g產(chǎn)品，收率45%。
3、化合物1的合成
將3.0g化合物6、2.6g氯化亞砜加入到100ml甲苯中，升溫至90℃左右，保溫3h，減壓蒸掉20ml甲苯。40-50℃時，向體系加入溶有1.7gn-羥乙基哌啶的甲苯溶液，升溫至90℃左右，保溫4h。將體系降溫至25℃左右，加入溶有0.5g氫氧化鈉的50ml水溶液，體系溶清后分液，甲苯相用無水硫酸鈉干燥0.5h，過濾，甲苯相減壓濃縮至20ml左右后，加鹽冰浴降溫至-10—-5℃攪拌1h，析晶，過濾，濾餅晾干，干重1.8g，收率43%。