本發(fā)明涉及藥物合成領(lǐng)域，具體而言，涉及一種醋酸亮丙瑞林粗產(chǎn)品的純化方法。

背景技術(shù)：

亮丙瑞林，制劑中文名稱(chēng)為醋酸亮丙瑞林、抑那通或者簡(jiǎn)稱(chēng)亮丙瑞林。亮丙瑞林屬于gnrh類(lèi)似物，作用同布舍瑞林。重復(fù)給予大劑量的促黃體生成釋放激素(lh-rh)或其高活性衍生物醋酸亮丙瑞林，在首次給藥后能立即產(chǎn)生一過(guò)性的垂體-性腺系統(tǒng)興奮作用(急性作用)，然后抑制垂體生成和釋放促性腺激素。它還進(jìn)一步抑制卵巢和睪丸對(duì)促性腺激素的反應(yīng)，從而降低雌二醇和睪丸酮的生成(慢性作用)。醋酸亮丙瑞林的促黃體生成激素(lh)釋放活性約為lh-rh的100倍，它的抑制垂體-性腺系統(tǒng)功能的作用也強(qiáng)于lh-rh。醋酸亮丙瑞林是高活性的lh-rh衍生物，由于它對(duì)蛋白分解酶的抵抗力和對(duì)lh-rh受體的親和力都比lh-rh強(qiáng)，所以能有效地抑制垂體-性腺系統(tǒng)的功能。

此外，醋酸亮丙瑞林又是一種緩釋制劑，它恒定地向血液中釋放醋酸亮丙瑞林，故能有效地降低卵巢和睪丸的反應(yīng)，產(chǎn)生高度有利的垂體-性腺系統(tǒng)的抑制作用。對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥、子宮肌瘤或絕經(jīng)前乳腺癌患者，每4周1次皮下注射醋酸亮丙瑞林，使血清中雌二醇下降到接近絕經(jīng)期的水平。因此本品有卵巢功能抑制作用，可抑制正常排卵和使月經(jīng)停止。對(duì)前列腺癌患者皮下注射醋酸亮丙瑞林，每4周1次，使血清睪丸酮濃度降至去勢(shì)水平之下，表明本品有藥理學(xué)的去勢(shì)作用。對(duì)患有中樞性性早熟的男孩和女孩每4周1次，皮下注射醋酸亮丙瑞林后，血清中促性腺激素的水平降至青春期前的水平，表明對(duì)第二性征有進(jìn)行性抑制作用。

亮丙瑞林的適應(yīng)癥為子宮內(nèi)膜異位癥；伴有月經(jīng)過(guò)多、下腹痛、腰痛及貧血等的子宮肌瘤；絕經(jīng)前乳腺癌，且雌激素受體陽(yáng)性患者；前列腺癌；中樞性性早熟癥。臨床主要用于前列腺癌及子宮內(nèi)膜異位癥。在已發(fā)表的文獻(xiàn)和專(zhuān)利中，未有大規(guī)模生產(chǎn)、并且具有較高收率的純化工藝報(bào)道。

現(xiàn)有技術(shù)提供了一種亮丙瑞林的純化工藝，該工藝中使用磷酸三乙胺作為緩沖鹽，轉(zhuǎn)鹽過(guò)程中使用陰離子交換樹(shù)脂除去磷酸根，此工藝中沒(méi)有除去三乙胺鹽的方法，有三乙胺鹽超標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)，且引入了新的鹽，使得質(zhì)量控制更加復(fù)雜。

另一個(gè)技術(shù)也提供了一種亮丙瑞林的純化工藝，該工藝中使用磷酸二氫鈉作為緩沖鹽，使用醋酸銨除去磷酸鹽，此工藝中可以避免三乙胺的殘留，但醋酸銨的脫鹽能力有限，對(duì)于亮丙瑞林這種含堿性基團(tuán)較多的多肽存在陰離子超標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的主要目的在于提供一種醋酸亮丙瑞林粗產(chǎn)品的純化方法，以解決現(xiàn)有醋酸亮丙瑞林粗產(chǎn)品的純化方法存在雜質(zhì)超標(biāo)的問(wèn)題。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種醋酸亮丙瑞林粗產(chǎn)品的純化方法，該純化方法包括：第一洗脫，采用反相色譜柱對(duì)醋酸亮丙瑞林粗產(chǎn)品進(jìn)行第一洗脫步驟，得到第一洗脫產(chǎn)物；其中第一洗脫步驟的洗脫條件包括：第一流動(dòng)相為三氟乙酸水溶液，第二流動(dòng)相為三氟乙酸乙腈溶液；及將第一洗脫產(chǎn)物依次經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)鹽、脫鹽過(guò)程，得到醋酸亮丙瑞林產(chǎn)品。

進(jìn)一步地，第一洗脫步驟為梯度洗脫，且在梯度洗脫過(guò)程中，第二流動(dòng)相的濃度在18～28wt％之間進(jìn)行正向變化，洗脫時(shí)間為60～80min。

進(jìn)一步地，第一洗脫步驟中，反相色譜柱的固定相為十八烷基硅烷鍵合硅膠，第一流動(dòng)相中三氟乙酸的濃度為0.02～0.10wt％，第二流動(dòng)相中三氟乙酸的濃度為0.02～0.10wt％，檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm；優(yōu)選地，反相色譜柱為動(dòng)態(tài)軸向加壓柱，型號(hào)為ymc-ods-aq，柱子直徑和長(zhǎng)度為150×250mm。

進(jìn)一步地，轉(zhuǎn)鹽步驟包括：采用醋酸銨對(duì)第一洗脫產(chǎn)物進(jìn)行沖洗，得到中間產(chǎn)物；及對(duì)中間產(chǎn)物進(jìn)行第二洗脫過(guò)程，得到轉(zhuǎn)鹽產(chǎn)物；優(yōu)選，醋酸銨的濃度為40～60mmol/l。

進(jìn)一步地，沖洗過(guò)程中，醋酸銨的體積用量為3～5倍柱體積，沖洗時(shí)間為30～50min。

進(jìn)一步地，第二洗脫過(guò)程包括：使用第二洗脫劑對(duì)中間產(chǎn)物進(jìn)行第二洗脫過(guò)程，且第二洗脫劑選自含醋酸的乙腈水溶液，優(yōu)選含醋酸的乙腈水溶液中，醋酸的濃度為0.5～1.5wt％，乙腈的濃度為60～70wt％。

進(jìn)一步地，脫鹽步驟包括：將轉(zhuǎn)鹽產(chǎn)物與堿性陰離子交換樹(shù)脂進(jìn)行離子交換，得到醋酸亮丙瑞林產(chǎn)品。

進(jìn)一步地，堿性陰離子樹(shù)脂選自amberlitira-93和/或大孔弱堿性苯乙烯陰離子交換樹(shù)脂。

進(jìn)一步地，離子交換過(guò)程中，轉(zhuǎn)鹽產(chǎn)物的空間流速為5～10床體積/h。

進(jìn)一步地，進(jìn)行第一洗脫步驟之前，純化方法還包括：將醋酸亮丙瑞林粗產(chǎn)品與溶劑混合后進(jìn)行過(guò)濾，得到濾液；將濾液進(jìn)行第一洗脫步驟，得到第一洗脫產(chǎn)物；優(yōu)選溶劑為乙腈、醋酸和水的混合液，優(yōu)選混合液中乙腈、醋酸和水的體積比為8～12:1～2.:1～2。

應(yīng)用本發(fā)明的技術(shù)方案，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N醋酸亮丙瑞林粗產(chǎn)品的純化方法。采用反相色譜柱對(duì)醋酸亮丙瑞林粗產(chǎn)品進(jìn)行初步純化時(shí)，選用三氟乙酸作為流動(dòng)相一方面能夠不引入新的反離子，從而有利于提高亮丙瑞林產(chǎn)品的純度；另一方面由于醋酸亮丙瑞林粗產(chǎn)品中還含有一部分與三氟乙酸形成的三氟乙酸鹽，在流動(dòng)相中加入三氟乙酸還能起到緩沖鹽的作用，將第一流動(dòng)相和第二流動(dòng)相的ph限定在一個(gè)較為穩(wěn)定的范圍內(nèi)，這有利于減少色譜峰型拖尾，改善峰型。然后通過(guò)轉(zhuǎn)鹽和脫鹽過(guò)程得到醋酸亮丙瑞林產(chǎn)品。綜上所述，本申請(qǐng)?zhí)峁┑募兓椒ú灰胄碌姆措x子，且具有產(chǎn)品純度高、品質(zhì)可控、成本低及操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。

具體實(shí)施方式

需要說(shuō)明的是，在不沖突的情況下，本申請(qǐng)中的實(shí)施例及實(shí)施例中的特征可以相互組合。下面將結(jié)合實(shí)施例來(lái)詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。

正如背景技術(shù)所描述的，現(xiàn)有的醋酸亮丙瑞林的純化方法存在雜質(zhì)超標(biāo)的問(wèn)題。為了更好的解決上述技術(shù)問(wèn)題，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N醋酸亮丙瑞林粗產(chǎn)品的純化方法，該純化方法包括：第一洗脫，采用反相色譜柱對(duì)醋酸亮丙瑞林粗產(chǎn)品進(jìn)行第一洗脫步驟，得到第一洗脫產(chǎn)物，其中第一洗脫步驟的洗脫條件包括：第一流動(dòng)相為三氟乙酸水溶液，第二流動(dòng)相為三氟乙酸乙腈溶液；及將第一洗脫產(chǎn)物依次經(jīng)過(guò)轉(zhuǎn)鹽、脫鹽過(guò)程，得到醋酸亮丙瑞林產(chǎn)品。

第一洗脫步驟中，采用反相色譜柱對(duì)醋酸亮丙瑞林粗產(chǎn)品進(jìn)行初步純化時(shí)，選用三氟乙酸作為流動(dòng)相一方面能夠不引入新的反離子，從而有利于提高亮丙瑞林產(chǎn)品的純度；另一方面由于醋酸亮丙瑞林粗產(chǎn)品中還含有一部分與三氟乙酸形成的三氟乙酸鹽，在流動(dòng)相中加入三氟乙酸還能起到緩沖鹽的作用，將第一流動(dòng)相和第二流動(dòng)相的ph限定在一個(gè)較為穩(wěn)定的范圍內(nèi)，這有利于減少色譜峰型拖尾，改善峰型。然后通過(guò)轉(zhuǎn)鹽和脫鹽過(guò)程得到醋酸亮丙瑞林產(chǎn)品。綜上所述，本申請(qǐng)?zhí)峁┑募兓椒ú灰胄碌姆措x子，且具有產(chǎn)品純度高、品質(zhì)可控、成本低及操作簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)。

在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，第一洗脫步驟為梯度洗脫，在梯度洗脫過(guò)程中，第二流動(dòng)相的濃度在18～28wt％之間進(jìn)行正向變化，洗脫時(shí)間為60～80min。將第一洗脫步驟限定為梯度洗脫，有利于根據(jù)待洗脫的目標(biāo)物質(zhì)的極性調(diào)整洗脫液的組成，進(jìn)而縮短洗脫時(shí)間。而將洗脫時(shí)間限定在上述范圍內(nèi)有利于將亮丙瑞林粗產(chǎn)品的中雜質(zhì)洗脫完全，進(jìn)而提高產(chǎn)品的純度。

本申請(qǐng)中，“第二流動(dòng)相的濃度在18～28wt％之間進(jìn)行正向變化”是指以第二流動(dòng)相的濃度為18wt％作為起始濃度，隨著時(shí)間的變化第二流動(dòng)相的濃度逐漸增大，且每個(gè)梯度上第二流動(dòng)相的濃度以及梯度的個(gè)數(shù)可以進(jìn)行調(diào)節(jié)?！跋疵摃r(shí)間”是指洗脫過(guò)程的總時(shí)間。

上述純化方法中，采用上述梯度洗脫的方式進(jìn)行第一洗脫步驟，有利于提高產(chǎn)品的純度。在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，第一洗脫步驟中，反相色譜柱的固定相為十八烷基硅烷鍵合硅膠，第一流動(dòng)相中三氟乙酸的濃度為0.02～0.10wt％，第二流動(dòng)相中三氟乙酸的濃度為0.02～0.10wt％，檢測(cè)波長(zhǎng)為220nm，反相色譜柱的固定相為十八烷基硅烷鍵合硅膠為固定相。

將第一流動(dòng)相和第二流動(dòng)相中三氟乙酸的濃度可以相同或不同，但均在0.02～0.15wt％范圍內(nèi)進(jìn)行變化，這有利于進(jìn)一步提高緩沖鹽的緩沖效果，進(jìn)而有利于進(jìn)一步提高雜質(zhì)脫除率和亮丙瑞林產(chǎn)品的純度。

優(yōu)選地，反相色譜柱為動(dòng)態(tài)軸向加壓柱，型號(hào)為ymc-ods-aq，柱子直徑和長(zhǎng)度為150×250mm。上述反相色譜柱具有動(dòng)態(tài)軸向加壓的功能，因而采用上述色譜柱進(jìn)行第一洗脫步驟時(shí)，洗脫過(guò)程能夠在一定的壓力下進(jìn)行，進(jìn)而有利于提高分離效率。

在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，轉(zhuǎn)鹽步驟包括：采用醋酸銨對(duì)第一洗脫產(chǎn)物進(jìn)行沖洗，得到中間產(chǎn)物；及對(duì)中間產(chǎn)物進(jìn)行第二洗脫過(guò)程，得到轉(zhuǎn)鹽產(chǎn)物。

第一洗脫步驟中，通過(guò)醋酸銨對(duì)第一洗脫產(chǎn)物進(jìn)行沖洗，能夠?qū)⒌谝划a(chǎn)物中的部分三氟乙酸根轉(zhuǎn)化為醋酸根，進(jìn)而將第一洗脫產(chǎn)物轉(zhuǎn)化為醋酸鹽(轉(zhuǎn)鹽產(chǎn)物)。優(yōu)選醋酸銨的濃度為40～60mmol/l，這有利于使醋酸根有足夠的結(jié)合位點(diǎn)，進(jìn)而有利于提高三氟乙酸根轉(zhuǎn)化為醋酸根的效率。由于醋酸銨為弱酸弱堿鹽，因而采用醋酸銨作為轉(zhuǎn)鹽步驟的原料，有利于保持轉(zhuǎn)鹽過(guò)程中反應(yīng)環(huán)境中ph的穩(wěn)定性。

在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，沖洗過(guò)程中，醋酸銨的體積用量為3～5倍柱體積，沖洗時(shí)間為30～50min。

在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，第二洗脫過(guò)程包括：使用第二洗脫劑對(duì)中間產(chǎn)物進(jìn)行第二洗脫過(guò)程，且洗脫劑包括但不限于醋酸乙腈的水溶液。第二洗脫過(guò)程中采用含醋酸的乙腈水溶液進(jìn)行第二洗脫過(guò)程，這有利于降低醋酸鹽在洗脫過(guò)程因水解而損失，從而有利于提高醋酸亮丙瑞林產(chǎn)品的純度。同時(shí)由于轉(zhuǎn)鹽產(chǎn)物為極性物質(zhì)，使用乙腈水溶液還能提高轉(zhuǎn)鹽產(chǎn)物的洗脫效率。而將醋酸與乙腈的重量比限定在上述范圍內(nèi)不僅有利于提高第二洗脫過(guò)程的洗脫效果，還有利于進(jìn)一步提高醋酸亮丙瑞林產(chǎn)品的純度。優(yōu)選含醋酸的乙腈水溶液中，醋酸的濃度為0.5～1.5wt％，乙腈的濃度為60～70wt％。優(yōu)選對(duì)轉(zhuǎn)鹽產(chǎn)物進(jìn)行減壓旋蒸至3mg/ml，這有利于減少轉(zhuǎn)鹽產(chǎn)物的體積，從而縮短脫鹽過(guò)程的時(shí)間。

在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，脫鹽步驟包括：將轉(zhuǎn)鹽產(chǎn)物與堿性陰離子交換樹(shù)脂進(jìn)行離子交換，得到醋酸亮丙瑞林產(chǎn)品。將轉(zhuǎn)鹽產(chǎn)物與堿性陰離子樹(shù)脂進(jìn)行離子交換過(guò)程，以去除轉(zhuǎn)鹽產(chǎn)物中剩余的三氟乙酸根。優(yōu)選上述堿性陰離子樹(shù)脂包括但不限于amberlitira-93和/或大孔弱堿性苯乙烯陰離子交換樹(shù)脂(d301r)。

上述堿性陰離子樹(shù)脂優(yōu)選弱堿性陰離子交換樹(shù)脂。由于三氟乙酸根的堿性強(qiáng)于醋酸根，因而通過(guò)弱堿性陰離子樹(shù)脂進(jìn)行離子交換有利于將轉(zhuǎn)鹽產(chǎn)物中的三氟乙酸根去除，同時(shí)還保留轉(zhuǎn)鹽產(chǎn)物上的醋酸根，進(jìn)而得到較為純凈的醋酸亮丙瑞林產(chǎn)品。此外由于脫鹽過(guò)程中轉(zhuǎn)鹽產(chǎn)物僅包含少部分的三氟乙酸根，所以?xún)H適用少量的弱堿性陰離子樹(shù)脂就能夠?qū)⑹Ｓ嗟娜宜岣M(jìn)行脫除。因而大大節(jié)省了成本，簡(jiǎn)化了操作，且產(chǎn)品品質(zhì)易于操控。

優(yōu)選在脫鹽過(guò)程中，將離子交換樹(shù)脂置于砂芯漏斗中，用純水沖洗至中性，并收集餾分；然后將上述餾分轉(zhuǎn)移至凍干瓶中凍干以去除水分，得到所需的醋酸亮丙瑞林產(chǎn)品。

在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，上述離子交換過(guò)程中的洗脫速率為5～10床體積/h。將離子交換過(guò)程中床體積限定在上述范圍內(nèi)有利于進(jìn)一步提高離子交換的效率，從而有利于進(jìn)一步提高三氟乙酸根與醋酸根的交換效率。

在一種優(yōu)選的實(shí)施方式中，進(jìn)行第一洗脫步驟之前，上述純化方法還包括：將醋酸亮丙瑞林粗產(chǎn)品與溶劑混合后進(jìn)行過(guò)濾，得到濾液；及將上述濾液進(jìn)行第一洗脫步驟，得到第一洗脫產(chǎn)物。在進(jìn)行第一洗脫步驟之前進(jìn)行過(guò)濾有利于將醋酸亮丙瑞林粗產(chǎn)品中的雜質(zhì)進(jìn)行初步脫除，這有利于防止在后續(xù)的洗脫過(guò)程中雜質(zhì)堵塞色譜柱。

優(yōu)選溶劑包括但不限于乙腈、醋酸和水的混合液或丙醇、醋酸和水的混合液。優(yōu)選為乙腈、醋酸和水的混合液作為溶劑，選用上述溶劑一方面有利于提高醋酸亮丙瑞林粗產(chǎn)品的溶解，同時(shí)由于后續(xù)的純化過(guò)程中也涉及乙腈和醋酸根，因而采用上述溶劑還不會(huì)引入新的雜質(zhì)，進(jìn)而有利于提高醋酸亮丙瑞林的純度。優(yōu)選上述混合液中，乙腈、醋酸和水的體積比為8～10:1～2.:1～2。

以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本申請(qǐng)作進(jìn)一步詳細(xì)描述，這些實(shí)施例不能理解為限制本申請(qǐng)所要求保護(hù)的范圍。

實(shí)施例1

樣品處理：

每克亮丙瑞林粗品溶于20ml溶劑(乙腈：乙酸：水體積比為8：1：1)，使用0.45um濾膜過(guò)濾后得到待測(cè)樣品，備用。

第一洗脫：

色譜條件：色譜柱以十八烷基硅烷健和硅膠為固定相的動(dòng)態(tài)軸向加壓柱型號(hào)為ymc-ods-aq，柱子直徑和長(zhǎng)度為150×250mm；第一流動(dòng)相為0.05wt％三氟乙酸水溶液，第二流動(dòng)相為0.05wt％三氟乙酸乙腈溶液，檢測(cè)波長(zhǎng)220nm。

將上述色譜柱使用起始梯度(第二流動(dòng)相為18wt％)進(jìn)行平衡，注入5g待測(cè)樣品，并在上述色譜條件下進(jìn)行梯度洗脫，且洗脫過(guò)程中第二流動(dòng)相的重量百分含量從18升至28wt％，線(xiàn)性梯度洗脫60min。收集目標(biāo)峰后備用，共收集2l，濃度為1.5mg/ml。

轉(zhuǎn)鹽：

將上述色譜柱使用純水平衡后，使用50mmol醋酸銨水溶液對(duì)其進(jìn)行沖洗，沖洗量為3個(gè)柱體積(每個(gè)柱體積約10分鐘)，最后用乙腈占60％的醋酸乙腈水溶液(醋酸的重量百分含量為0.5wt％)進(jìn)行第二洗脫過(guò)程，收集洗脫液得到轉(zhuǎn)鹽產(chǎn)物，然后對(duì)上述轉(zhuǎn)鹽產(chǎn)物進(jìn)行減壓旋蒸至3mg/ml。

脫鹽：

將3g陰離子交換樹(shù)脂(amberlitira-93)置于砂芯漏斗中，用純水沖洗至中性。然后將轉(zhuǎn)鹽產(chǎn)物置于上述砂芯漏斗中進(jìn)行離子交換，得到脫鹽產(chǎn)物。然后將上述脫鹽產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到凍干瓶中凍干，即可得到純度大于99.75％符合歐洲藥典的亮丙瑞林產(chǎn)品，收率70wt％。

實(shí)施例2

與實(shí)施例1的區(qū)別是第一洗脫步驟中第二流動(dòng)相的重量百分含量在10～20wt％之間進(jìn)行正向變化。產(chǎn)物為純度是99.66wt％的亮丙瑞林產(chǎn)品，收率為61wt％。

實(shí)施例3

與實(shí)施例1的區(qū)別是第一流動(dòng)相和所述第二流動(dòng)相中三氟乙酸的濃度0.02wt％。產(chǎn)物為純度是99.46wt％的亮丙瑞林產(chǎn)品，收率為68wt％。

實(shí)施例4

與實(shí)施例1的區(qū)別是第一流動(dòng)相中三氟乙酸的濃度0.01wt％，第二流動(dòng)相中三氟乙酸的濃度0.01wt％。產(chǎn)物為純度是99.22wt％的亮丙瑞林產(chǎn)品，收率為65wt％。

實(shí)施例5

與實(shí)施例1的區(qū)別是沖洗過(guò)程中，醋酸銨的用量為1柱體積，沖洗時(shí)間為30min。產(chǎn)物為純度是99.34wt％的亮丙瑞林產(chǎn)品，收率為66wt％。

實(shí)施例6

與實(shí)施例1的區(qū)別是脫鹽過(guò)程，陰離子交換樹(shù)脂為強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂(大孔強(qiáng)堿性苯乙烯陰離子交換樹(shù)脂)。產(chǎn)物為純度是99.73wt％的亮丙瑞林產(chǎn)品，收率為62wt％。

實(shí)施例7

與實(shí)施例1的區(qū)別是脫鹽過(guò)程，在進(jìn)行第一洗脫步驟之前的過(guò)濾過(guò)程中，溶劑為乙腈、醋酸和水的混合液，且乙腈、醋酸和水的體積比為3:1:1。產(chǎn)物為純度是99.47wt％的亮丙瑞林產(chǎn)品，收率為60wt％。

實(shí)施例8

與實(shí)施例1的區(qū)別是色譜柱的固定相為辛烷基硅烷鍵合硅膠。產(chǎn)物為純度是99.10wt％的亮丙瑞林產(chǎn)品，收率為60wt％。

對(duì)比例1

與實(shí)施例1的區(qū)別是第一流動(dòng)相為磷酸三乙胺水溶液，第二流動(dòng)相為磷酸三乙胺乙腈溶液。產(chǎn)物為純度為98.87wt％的亮丙瑞林產(chǎn)品，收率為58wt％。

對(duì)比例2

與實(shí)施例1的區(qū)別是第一流動(dòng)相為磷酸二氫鈉水溶液，第二流動(dòng)相為磷酸二氫鈉乙腈溶液。產(chǎn)物為純度為97.65wt％的亮丙瑞林產(chǎn)品，收率為45wt％。

從以上的描述中，可以看出，本發(fā)明上述的實(shí)施例實(shí)現(xiàn)了如下技術(shù)效果：采用本申請(qǐng)方法對(duì)醋酸亮丙瑞林粗產(chǎn)品進(jìn)行純化時(shí)，純化過(guò)程中不引入新的鹽，質(zhì)量控制簡(jiǎn)單，且除鹽徹底，從根本上降低了鹽超標(biāo)的風(fēng)險(xiǎn)；同時(shí)純化過(guò)程化中使用的溶劑較少，降低了廢液的排放量；更為重要的是，經(jīng)上述方法純化后，醋酸亮丙瑞林產(chǎn)品不僅純度高，而且還具有較高的收率。

以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。