本申請是原案申請日為2013年5月22日、原案申請?zhí)枮?01380038180.6(國際申請?zhí)枮閜ct/gb2013/051335)、發(fā)明名稱為“新的化合物”的專利申請的分案申請。本發(fā)明涉及螺環(huán)衍生物、所述衍生物在治療通過調(diào)節(jié)電壓門控鈉通道介導(dǎo)的疾病和狀況中的用途、含有所述衍生物的組合物以及它們的制備方法。
背景技術(shù)：
：：電壓門控鈉通道是動作電位(其為電去極化的波)初始階段的成因，該電位通常在神經(jīng)元的軀體處引發(fā)，并且沿著軸突向末端傳播。在末端處，動作電位觸發(fā)鈣的流入并且釋放神經(jīng)遞質(zhì)。阻斷電壓門控鈉通道的藥物(例如利多卡因)用作局部麻醉劑。其它鈉通道阻斷劑(例如拉莫三嗪和卡馬西平)用于治療癲癇。在后一種情況下，部分抑制電壓門控鈉通道降低神經(jīng)元興奮性并且降低病發(fā)傳播。在局部麻醉劑的情況下，對感覺神經(jīng)元區(qū)域性阻斷鈉通道防止傳導(dǎo)疼痛刺激。這些藥物的關(guān)鍵的特征是它們的狀態(tài)依賴性作用機(jī)理。認(rèn)為藥物使在通道打開后迅速采取的通道不活動構(gòu)造穩(wěn)定。在通道返回至其休眠(封閉)狀態(tài)準(zhǔn)備好再活動之前，該不活動狀態(tài)帶來難治的階段。結(jié)果是，狀態(tài)依賴性鈉通道阻斷劑抑制神經(jīng)元以高頻率發(fā)射，例如響應(yīng)疼痛刺激，并且將有助于在可能發(fā)生的延長的神經(jīng)元去極化期間(例如，在病發(fā)期間)防止重復(fù)發(fā)射。在較低頻率下觸發(fā)的動作電位，例如在心臟中，不會受到這些藥物的顯著影響，但是在每一種情況下安全限度不同，由于在足夠高的濃度下，這些藥物中的每一種能阻斷通道的休眠或打開狀態(tài)。電壓門控鈉通道族由9個(gè)亞型組成，其中的四個(gè)(nav1.1、1.2、1.3和1.6)在腦中發(fā)現(xiàn)。在其它亞型中，nav1.4僅在骨骼肌中發(fā)現(xiàn)，nav1.5對于心肌具有特異性，而nav1.7、1.8和1.9主要在感覺神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)。用于狀態(tài)依賴性鈉通道阻斷劑的假定結(jié)合部位為在結(jié)構(gòu)域iv的跨膜s6上的孔的內(nèi)前庭中的局部麻醉(la)結(jié)合部位。關(guān)鍵的殘基位于不同的亞型中高度保守的區(qū)域內(nèi)，因此帶來新的亞型選擇性藥物的設(shè)計(jì)挑戰(zhàn)。藥物(例如利多卡因、拉莫三嗪和卡馬西平)在亞型之間沒有區(qū)分。然而，可實(shí)現(xiàn)選擇性，并且可進(jìn)一步在功能上增強(qiáng)，作為通道操作所處的不同頻率的結(jié)果。以狀態(tài)依賴性方式阻斷電壓門控鈉通道的藥物還用于治療兩極病癥，用于降低狂躁或抑郁的癥狀，或作為情緒穩(wěn)定劑用于防止出現(xiàn)情緒發(fā)作。臨床和臨床前證據(jù)還表明狀態(tài)依賴性鈉通道阻斷劑可有助于降低精神分裂癥的癥狀。例如，在健康的人志愿者中，拉莫三嗪已顯示降低氯胺酮誘導(dǎo)的精神病的癥狀，此外，對患者的研究表明藥物可增大一些非典型抗精神病藥物(例如氯氮平或奧氮平)的抗精神病效力。假定在這些精神病學(xué)病癥中的效力可部分由降低過度谷氨酸鹽釋放而引起。認(rèn)為降低谷氨酸鹽釋放是在關(guān)鍵的腦區(qū)域(例如前皮層)中的鈉通道抑制的結(jié)果。然而，與電壓門控鈣通道相互作用也可有助于這些藥物的效力。wo2007/042240(glaxogrouplimited)描述了一系列季α-氨基甲酰胺衍生物作為電壓門控鈉通道的調(diào)節(jié)劑。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是鑒定調(diào)節(jié)電壓門控鈉通道的備選化合物。根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供了一種式(i)的化合物，其為7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮：或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。具體實(shí)施方式提及式(i)的化合物及其亞組還包括離子形式、鹽、溶劑合物、異構(gòu)體(包括幾何和立體化學(xué)異構(gòu)體)、互變異構(gòu)體、n-氧化物、酯、前藥、同位素和它們的受保護(hù)形式，例如，如以下討論的；優(yōu)選，其鹽或互變異構(gòu)體或異構(gòu)體或n-氧化物或溶劑合物；更優(yōu)選其鹽或互變異構(gòu)體或n-氧化物或溶劑合物，甚至更優(yōu)選其鹽或互變異構(gòu)體或溶劑合物。下文中，在本發(fā)明的任何方面定義的化合物和它們的離子形式、鹽、溶劑合物、異構(gòu)體(包括幾何和立體化學(xué)異構(gòu)體)、互變異構(gòu)體、n-氧化物、酯、前藥、同位素和它們的受保護(hù)形式(除了在化學(xué)方過程中的中間體化合物以外)稱為"本發(fā)明的化合物"。式(i)的化合物可以鹽形式存在，例如酸加成鹽，或者在某些情況下，有機(jī)和無機(jī)堿的鹽，例如羧酸鹽、磺酸鹽和磷酸鹽。所有的這樣的鹽在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且提及式(i)的化合物包括化合物的鹽形式。本發(fā)明的鹽可通過常規(guī)的化學(xué)方法由含有堿性或酸性部分的母體化合物合成，例如在pharmaceuticalsalts:properties,selection,anduse(藥物鹽：性質(zhì)、選擇和應(yīng)用)，p.heinrichstahl(編輯)，camilleg.wermuth(編輯)，isbn:3-90639-026-8，hardcover，第388頁，2002年8月中描述的方法。通常，這樣的鹽可通過使這些化合物的游離酸或堿形式與適當(dāng)?shù)膲A或酸在水中或在有機(jī)溶劑中或者在二者的混合物中反應(yīng)而制備；通常，使用非含水介質(zhì)，例如二氯甲烷、1,4-二氧雜環(huán)乙烷、醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。酸加成鹽(單-或二-鹽)可使用各種各樣的酸(無機(jī)和有機(jī)二者)形成。酸加成鹽的實(shí)例包括使用選自以下的酸形成的單-或二-鹽：乙酸、2,2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸(例如，l-抗壞血酸)、l-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、丁酸、(+)樟腦酸、樟腦-磺酸、(+)-(1s)-樟腦-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、檸檬酸、環(huán)己烷氨基磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羥基乙磺酸、甲酸、富馬酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚糖酸、d-葡糖酸、葡糖醛酸(例如，d-葡糖醛酸)、谷氨酸(例如，l-谷氨酸)、α-氧代戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫鹵酸(例如，氫溴酸、鹽酸、氫碘酸)、羥乙磺酸、乳酸(例如，(+)-l-乳酸、(±)-dl-乳酸)、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、(-)-l-蘋果酸、丙二酸、(±)-dl-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、煙酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、丙酸、丙酮酸、l-焦谷氨酸、水楊酸、4-氨基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹寧酸、(+)-l-酒石酸、硫氰酸、對甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸，以及酰基化的氨基酸和陽離子交換樹脂。特別的一組鹽包括由以下形成的鹽：乙酸、鹽酸、氫碘酸、磷酸、硝酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、蘋果酸、羥乙磺酸、富馬酸、苯磺酸、甲苯磺酸、硫酸、甲磺酸(甲磺酸鹽)、乙磺酸、萘磺酸、戊酸、乙酸、丙酸、丁酸、丙二酸、葡糖醛酸和乳糖酸。一種特別的鹽為鹽酸鹽。另一種特別的鹽為硫酸氫鹽。當(dāng)式(i)的化合物含有胺官能時(shí)，這些可形成季銨鹽，例如根據(jù)技術(shù)人員公知的方法，通過與烷基化劑反應(yīng)。這樣的季銨化合物在式(i)的范圍內(nèi)。本發(fā)明的化合物可作為單-或二-鹽存在，取決于形成鹽的酸的pka。本發(fā)明的化合物的鹽形式通常為藥學(xué)上可接受的鹽，并且藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例在berge等人，1977，"pharmaceuticallyacceptablesalts(藥學(xué)上可接受的鹽)"j.pharm.sci.，第66卷，第1-19頁中討論。然而，也可制備不是藥學(xué)上可接受的鹽作為中間體形式，其可隨后轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽。例如可用于純化或分離本發(fā)明的化合物的這樣的非藥學(xué)上可接受的鹽形式也形成本發(fā)明的一部分。在一種實(shí)施方案中，式(i)的化合物為(2r,5s)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮鹽酸鹽(e1)。在一種備選的實(shí)施方案中，式(i)的化合物為(2r,5s)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮硫酸鹽(e2)。有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識到，許多有機(jī)化合物可與在其中反應(yīng)或從中沉淀或結(jié)晶的溶劑形成復(fù)合物。這些復(fù)合物稱為“溶劑合物”。例如，與水的復(fù)合物稱為“水合物”。本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物的藥學(xué)上可接受的溶劑合物包括其水合物。在另一實(shí)施方案中，式(i)的化合物為(2r,5s)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮硫酸鹽水合物(e3)。含有胺官能的式(i)的化合物還可形成n-氧化物。本文提及含有胺官能的式(i)的化合物也包括n-氧化物。當(dāng)化合物含有若干個(gè)胺官能時(shí)，一個(gè)或多于一個(gè)氮原子可被氧化以形成n-氧化物。n-氧化物的具體實(shí)例為含氮雜環(huán)的叔胺或氮原子的n-氧化物。n-氧化物可通過用氧化劑例如過氧化氫或過酸(例如，過氧羧酸)處理相應(yīng)的胺而形成，參見例如advancedorganicchemistry(高等有機(jī)化學(xué))，jerrymarch，第4版，wileyinterscience，頁。更特別是，n-氧化物可通過l.w.deady的程序制備(syn.comm.1977，7，509-514)，其中胺化合物與間氯過氧苯甲酸(mcpba)例如在惰性溶劑(例如二氯甲烷)中反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識到，式(i)的化合物的某些受保護(hù)的衍生物(其可在最終的脫保護(hù)階段之前制備)可能不具有那樣的藥理學(xué)活性，但是，在某些情況下，可口服或腸胃外給予，隨后在身體中代謝，以形成有藥理學(xué)活性的本發(fā)明的化合物。這樣的衍生物因此可描述為“前藥”。本發(fā)明的化合物的所有這樣的前藥包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。適用于本發(fā)明的化合物的前藥官能團(tuán)的實(shí)例描述于drugsoftoday(當(dāng)今藥物)，第19卷，第9期，1983，第499-538頁和topicsinchemistry(化學(xué)論文)，第31章，第306-316頁和“designofprodrugs(前藥的設(shè)計(jì))”，h.bundgaard，elsevier，1985，第1章(這些文件的公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中)。本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)一步認(rèn)識到，本領(lǐng)域技術(shù)人員稱為“前-部分”的某些部分，例如由h.bundgaard在“designofprodrugs(前藥的設(shè)計(jì))”(這些文件的公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中)中描述的，可放置在適當(dāng)?shù)墓倌苌?當(dāng)這樣的官能度存在于本發(fā)明的化合物內(nèi)時(shí))。還包括在本發(fā)明的化合物和各種鹽的范圍內(nèi)的是它們的多晶型。式(i)的化合物可以多種不同的幾何異構(gòu)和互變異構(gòu)形式存在，提及式(i)的化合物包括所有的這些形式。為了避免疑惑，當(dāng)化合物可以若干個(gè)幾何異構(gòu)或互變異構(gòu)形式中的一種存在時(shí)，僅具體描述或顯示一種，然而，所有其它的包括在式(i)內(nèi)。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(ia)-(id)中任一個(gè)的化合物：。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(ia)的化合物。式(ia)的化合物的代表性實(shí)例包括本文描述的實(shí)施例1-3。本發(fā)明包括所有藥學(xué)上可接受的同位素-標(biāo)記的本發(fā)明的化合物，即，式(i)的化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子被具有相同的原子數(shù)、但是原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于在自然界中通常發(fā)現(xiàn)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所替代。適用于包括在本發(fā)明的化合物中的同位素的實(shí)例包括以下的同位素：氫，例如2h(d)和3h(t)；碳，例如11c、13c和14c；氯，例如36cl；氟，例如18f；碘，例如123i、125i和131i；氮，例如13n和15n；氧，例如15o、17o和18o；磷，例如32p；和硫，例如35s。某些同位素-標(biāo)記的式(i)的化合物(例如，摻入放射性同位素的那些)可用于藥物和/或底物組織分布研究。式(i)的化合物還可具有有價(jià)值的診斷性質(zhì)，在于它們可用于檢測或鑒定在標(biāo)記的化合物和其它分子、肽、蛋白質(zhì)、酶或受體之間形成復(fù)合物。檢測或鑒定方法可使用用標(biāo)記劑例如放射性同位素、酶、熒光物質(zhì)、發(fā)光物質(zhì)(例如，魯米諾、魯米諾衍生物、熒光素、水母蛋白和熒光素酶)等標(biāo)記的化合物。鑒于放射性同位素氚(即，3h(t))和碳-14(即，14c)容易摻入和容易的檢測方式，其特別可用于該目的。用較重同位素(例如氘，即，2h(d))取代可得到由更大代謝穩(wěn)定性得到的某些治療優(yōu)點(diǎn)，例如，提高的體內(nèi)半衰期或降低的劑量要求，因此在一些情況下可為優(yōu)選的。用發(fā)出正電子的同位素(例如11c、18f、15o和13n)取代可用于正電子發(fā)射層析法(pet)研究，用于檢查目標(biāo)占有率。使用適當(dāng)?shù)耐凰?標(biāo)記的試劑代替先前采用的非標(biāo)記的試劑，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)或通過與在伴隨的實(shí)施例和制備中描述的那些類似的方法，通?？芍苽渫凰?標(biāo)記的式(i)的化合物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種用于制備本文定義的式(i)的化合物的方法，所述方法包括：(a)通過實(shí)施式(ii)的化合物的閉環(huán)反應(yīng)接著還原所得到的亞胺(iia)，形成式(i)的化合物：(b)使式(i)的化合物的受保護(hù)衍生物脫保護(hù)；(c)任選形成式(i)的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。方法(a)通常包括用合適的試劑例如三氟甲磺酸銀(agotf)處理式(ii)的化合物，在合適的溫度(例如40℃)下攪拌合適的時(shí)間段(例如3-7天)，接著通過氫化物還原劑(例如三乙酰氧基硼氫化鈉)在溶劑系統(tǒng)(例如鹽酸水溶液和二氯甲烷)中，或者通過使用硼烷或改性硼烷(例如叔丁基胺:硼烷復(fù)合物)，或者在合適的催化劑(例如鉑)上氫化，還原所得到的亞胺(iia)。式(ii)的化合物可根據(jù)流程1制備：流程1其中l(wèi)1表示合適的離去基團(tuán)，例如鹵素原子(即，溴)，l2表示合適的離去基團(tuán)，例如鹵素原子(即，碘)，p1表示合適的保護(hù)基團(tuán)，例如boc。步驟(i)通常包括在合適的溶劑(例如二氯乙烷(dce))存在下，式(iii)的化合物與式(iv)的化合物反應(yīng)。步驟(ii)通常包括在合適的堿(例如叔丁醇鉀)和合適的溶劑(例如四氫呋喃(thf))存在下，式(v)的化合物與式(vi)的化合物反應(yīng)。步驟(iii)通常包括使用合適的酸性試劑(例如檸檬酸)使式(vii)的化合物脫保護(hù)。步驟(iv)包括手性拆分，其中(viii)的一種手性非對映異構(gòu)鹽形式結(jié)晶，并且與更加可溶的差向異構(gòu)體分離，例如通過用手性酸(例如扁桃酸或2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸)在合適的溶劑(例如thf、乙腈或異丙醇)中使(viii)分級結(jié)晶。可通過用堿(例如樹脂-結(jié)合的堿)在合適的溶劑(例如甲醇)中處理，釋放手性形式(viii)a。步驟(v)通常包括在合適的溶劑(例如二氯甲烷(dcm))存在下，用合適的胺保護(hù)試劑(例如boc2o)處理式(viii)的化合物。步驟(vi)通常包括在合適的試劑(例如碘化銅)、合適的催化劑(例如pdcl2(ph3p)2)、合適的堿(例如二乙基胺(et2nh)或二異丙基胺)和合適的溶劑(例如四氫呋喃或叔丁基甲基醚)存在下，式(ix)或(viii)的末端炔與式(x)的化合物反應(yīng)。步驟(vii)通常包括在合適的溶劑(例如二氯甲烷(dcm))存在下或者通過在溶劑(例如1,4-二氧雜環(huán)乙烷)中使用硫酸，使用合適的酸性試劑(例如三氟乙酸(tfa))使式(xi)的化合物脫保護(hù)。式(x)的化合物可根據(jù)流程2制備：流程2其中l(wèi)2表示合適的離去基團(tuán)，例如鹵素原子(即，碘)，l3表示合適的離去基團(tuán)，例如鹵素原子(即，氯)，l4表示合適的離去基團(tuán)，例如鹵素原子(即，氯)。步驟(i)通常包括在合適的試劑(例如碳酸鈉)、合適的催化劑(例如pdcl2(ph3p)2)和合適的溶劑(例如二甲氧基乙烷/水)存在下，式(xx)的化合物與式(xxi)的化合物反應(yīng)。當(dāng)l3表示氯并且l2表示碘時(shí)，步驟(ii)通常包括式(xxii)的化合物與碘化氫反應(yīng)。式(iia)的化合物可根據(jù)流程3制備：流程3步驟(i)通常包括在脫水劑(例如硫酸鎂或分子篩)存在下，在溶劑(例如二氯甲烷)中，式(iii)的化合物與羧甲醛化合物包括例如式(xxvii)的化合物(其制備以下在流程4中描述)縮合。步驟(ii)通常包括在堿和任選的手性膦配體存在下，被過渡金屬鹽(例如銀或銅鹽)催化的與苯基乙烯基砜的[3+2]環(huán)加成反應(yīng)。步驟(iii)通常包括用強(qiáng)堿(例如叔丁醇鉀)消除苯基乙烯基砜。適用于在流程3中與式(iii)的化合物反應(yīng)的式(xxvii)的羧甲醛化合物可市售可得，但是還可根據(jù)流程4制備：流程4步驟(i)通常包括2-氰基嘧啶與例如甲醇的酸催化的(例如鹽酸)醇解(alkoholysis)。步驟(ii)包括使用位阻氫化物還原劑(例如二異丁基氫化鋁)在合適的溶劑(例如甲苯或二氯甲烷)中還原為醛。式(iii)、(iv)、(vi)、(xx)、(xxi)和(xxv)的化合物為已知的或者可根據(jù)已知的方法制備。有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識到，在以上流程中，兩個(gè)或更多個(gè)化學(xué)步驟可連續(xù)進(jìn)行，不分離中間體物質(zhì)。還可認(rèn)識到，異構(gòu)體分離可在合成順序中在任何合適的階段發(fā)生。應(yīng)強(qiáng)調(diào)的是，這樣的手性分離形成本發(fā)明的關(guān)鍵方面，并且這樣的分離可根據(jù)本文描述的方法進(jìn)行或者可根據(jù)已知的方法進(jìn)行。還認(rèn)識到，在合成中可臨時(shí)形成中間體的受保護(hù)衍生物是有益的，例如，boc-保護(hù)的胺，以促進(jìn)層析分離、手性拆分或在特定的步驟中得到改進(jìn)的溶解度或收率。如以上討論的，認(rèn)為本發(fā)明的化合物可用于治療通過調(diào)節(jié)電壓門控鈉通道介導(dǎo)的疾病和狀況。在一種實(shí)施方案中，化合物為狀態(tài)依賴性鈉通道抑制劑。在另一實(shí)施方案中，化合物為亞型nav1.7鈉通道狀態(tài)依賴性抑制劑。在另一實(shí)施方案中，化合物為狀態(tài)依賴性鈉通道抑制劑，其在口服給予時(shí)具有合適的發(fā)展特性，例如關(guān)于暴露(cmax)和/或生物利用度。在一種實(shí)施方案中，化合物為鈉通道抑制劑。在另一實(shí)施方案中，化合物為亞型nav1.7鈉通道抑制劑。在另一實(shí)施方案中，化合物為鈉通道抑制劑，其在口服給予時(shí)具有合適的發(fā)展特性，例如關(guān)于暴露(cmax)和/或生物利用度。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了本發(fā)明的化合物用作藥物，優(yōu)選人藥物。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的化合物在制造用于治療或預(yù)防通過調(diào)節(jié)電壓門控鈉通道介導(dǎo)的疾病或狀況的藥物中的用途。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用作止痛劑。例如它們可用于治療慢性炎性疼痛(例如，與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和幼年關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛)；肌肉骨骼疼痛；下背部和頸疼痛；扭傷和勞損；神經(jīng)性疼痛；交感持續(xù)疼痛；肌炎；與癌癥和纖維肌痛相關(guān)的疼痛；與偏頭痛相關(guān)的疼痛；與流感或其它病毒感染例如普通感冒相關(guān)的疼痛；風(fēng)濕熱；與功能性腸病癥相關(guān)的疼痛，例如非潰瘍性消化不良、非心胸疼痛和過敏性腸綜合征；與心肌局部缺血相關(guān)的疼痛；術(shù)后疼痛；頭疼；牙疼；和痛經(jīng)。本發(fā)明的化合物可用于治療神經(jīng)性疼痛。神經(jīng)性疼痛綜合征可在神經(jīng)元損傷后發(fā)展，并且所得到的疼痛可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年，即使在初始損傷已治愈后。神經(jīng)元損傷可在外周神經(jīng)、背根、脊髓或在腦中的某些區(qū)域中發(fā)生。神經(jīng)性疼痛綜合征在傳統(tǒng)上根據(jù)使它們發(fā)生的疾病或事件來分類。神經(jīng)性疼痛綜合征包括：糖尿病性神經(jīng)病；坐骨神經(jīng)痛；非特異性下背部疼痛；多發(fā)性硬化癥疼痛；纖維肌痛；hiv-相關(guān)的神經(jīng)??；皰疹后神經(jīng)痛；三叉神經(jīng)痛；和由身體外傷、截肢、癌癥、毒物或慢性炎性狀況引起的疼痛。這些狀況難以治療，并且雖然已知若干藥物具有有限的效力，但很少實(shí)現(xiàn)完全疼痛控制。神經(jīng)性疼痛的癥狀難以置信地為多相的，并且通常描述為自發(fā)刺激和刺痛疼痛，或者持續(xù)的灼痛。此外，存在與通常非痛感相關(guān)的疼痛，例如"釘和針"(感覺異常和觸物感痛)、對觸覺提高的敏感度(感覺過敏)、在無害刺激后的疼痛感覺(動態(tài)、靜態(tài)或熱異常性疼痛)、對有害刺激提高的敏感度(熱、冷、機(jī)械痛覺過敏)、在除去刺激后持續(xù)疼痛感覺(痛覺過敏)或不存在或缺乏選擇性感覺路徑(痛覺減退)。本發(fā)明的化合物還可用于改善炎性病癥，例如用于治療皮膚狀況(例如，曬傷、燒傷、濕疹、皮炎、牛皮癬)；眼??；肺病癥(例如，哮喘、支氣管炎、氣腫、過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、咳嗽、呼吸急促綜合征、鴿友病、農(nóng)夫肺、慢性梗阻性肺疾病、(copd)；胃腸道病癥(例如，克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、腹腔疾病、區(qū)域性回腸炎、過敏性腸綜合征、炎性腸疾病、胃食管反流疾病)；具有炎性組分的其它狀況，例如偏頭痛、多發(fā)性硬化癥、心肌局部缺血。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可用于治療本文描述的神經(jīng)性疼痛或炎性疼痛。不希望束縛于理論，可通過調(diào)節(jié)電壓門控鈉通道介導(dǎo)的其它疾病或狀況選自以下列舉[在以下列舉的疾病后面括號中的數(shù)字指在diagnosticandstatisticalmanualofmentaldisorders(精神病癥的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊)，第4版，由americanpsychiatricassociation(dsm-iv)出版和/或theinternationalclassificationofdiseases(疾病的國際分類)，第10版(icd-10)中的分類編碼]：i)抑郁和情緒病癥，包括重性抑郁發(fā)作、躁狂發(fā)作、混合發(fā)作和輕躁狂發(fā)作；抑郁病癥，包括嚴(yán)重的抑郁病癥、心情惡劣的病癥(300.4)、未另外指定的抑郁病癥(311)；兩極病癥，包括兩極i病癥、兩極ii病癥(具有輕躁狂發(fā)作的復(fù)發(fā)性嚴(yán)重的抑郁發(fā)作)(296.89)、循環(huán)性精神病病癥(301.13)和未另外指定的兩極病癥(296.80)；其它情緒病癥，包括由于一般的醫(yī)療狀況的情緒病癥(293.83)，包括具有抑郁特征、具有嚴(yán)重的抑郁-樣發(fā)作、具有躁狂特征和具有混合特征的亞型)、物質(zhì)-誘導(dǎo)的情緒病癥(包括具有抑郁特征、具有躁狂特征和具有混合特征的亞型)和未另外指定的情緒病癥(296.90)；ii)精神分裂癥，包括亞型偏執(zhí)狂類型(295.30)、打亂類型(295.10)、緊張癥類型(295.20)、未分化的類型(295.90)和殘余類型(295.60)；精神分裂癥樣病癥(295.40)；分裂情感性病癥(295.70)，包括亞型兩極類型和抑郁類型；妄想病癥(297.1)，包括亞型色情狂類型、夸大類型、嫉妒類型、persecutory類型、軀體類型、混合類型和未指定的類型；簡短的精神病病癥(298.8)；分享精神病病癥(297.3)；由于一般的醫(yī)療狀況的精神病病癥，包括具有錯(cuò)覺的亞型和具有幻覺的亞型；物質(zhì)-誘導(dǎo)的精神病病癥，包括具有錯(cuò)覺的亞型(293.81)和具有幻覺的亞型(293.82)；和未另外指定的精神病病癥(298.9)；iii)焦慮病癥，包括恐慌發(fā)?。豢只挪“Y，包括不具有廣場恐怖癥的恐慌病癥(300.01)和具有廣場恐怖癥的恐慌病癥(300.21)；廣場恐怖癥；不具有恐慌病癥史的廣場恐怖癥(300.22)、特異性恐怖癥(300.29，從前為簡單的恐怖癥)，包括亞型動物類型、自然環(huán)境類型、血液注射-損傷類型、位置類型和其它類型)、社交恐怖癥(社交焦慮病癥、300.23)、強(qiáng)迫性病癥(300.3)、外傷后緊張病癥(309.81)、急性緊張病癥(308.3)、全身焦慮病癥(300.02)、由于一般的醫(yī)療狀況的焦慮病癥(293.84)、物質(zhì)-誘導(dǎo)的焦慮病癥、分離焦慮病癥(309.21)、具有焦慮的調(diào)節(jié)病癥(309.24)和未另外指定的焦慮病癥(300.00)；iv)物質(zhì)-相關(guān)的病癥，包括物質(zhì)使用病癥，例如物質(zhì)依賴性、物質(zhì)渴望和物質(zhì)濫用；物質(zhì)-誘導(dǎo)的病癥，例如物質(zhì)中毒、物質(zhì)戒除、物質(zhì)-誘導(dǎo)的發(fā)狂、物質(zhì)-誘導(dǎo)的持續(xù)癡呆、物質(zhì)-誘導(dǎo)的持續(xù)遺忘病癥、物質(zhì)-誘導(dǎo)的精神病病癥、物質(zhì)-誘導(dǎo)的情緒病癥、物質(zhì)-誘導(dǎo)的焦慮病癥、物質(zhì)-誘導(dǎo)的性機(jī)能障礙、物質(zhì)-誘導(dǎo)的睡眠病癥和致幻劑持續(xù)感覺病癥(閃回)；醇-相關(guān)的病癥，例如醇依賴性(303.90)、醇濫用(305.00)、醇中毒(303.00)、醇戒除(291.81)、醇中毒發(fā)狂、醇戒除發(fā)狂、醇-誘導(dǎo)的持續(xù)癡呆、醇-誘導(dǎo)的持續(xù)遺忘病癥、醇-誘導(dǎo)的精神病病癥、醇-誘導(dǎo)的情緒病癥、醇-誘導(dǎo)的焦慮病癥、醇-誘導(dǎo)的性機(jī)能障礙、醇-誘導(dǎo)的睡眠病癥和未另外指定的醇-相關(guān)的病癥(291.9)；苯丙胺(或苯丙胺-樣)-相關(guān)的病癥，例如苯丙胺依賴性(304.40)、苯丙胺濫用(305.70)、苯丙胺中毒(292.89)、苯丙胺戒除(292.0)、苯丙胺中毒發(fā)狂、苯丙胺誘導(dǎo)的精神病病癥、苯丙胺-誘導(dǎo)的情緒病癥、苯丙胺-誘導(dǎo)的焦慮病癥、苯丙胺-誘導(dǎo)的性機(jī)能障礙、苯丙胺-誘導(dǎo)的睡眠病癥和未另外指定的苯丙胺-相關(guān)的病癥(292.9)；咖啡因相關(guān)的病癥，例如咖啡因中毒(305.90)、咖啡因-誘導(dǎo)的焦慮病癥、咖啡因-誘導(dǎo)的睡眠病癥和未另外指定的咖啡因-相關(guān)的病癥(292.9)；大麻-相關(guān)的病癥，例如大麻依賴性(304.30)、大麻濫用(305.20)、大麻中毒(292.89)、大麻中毒發(fā)狂、大麻-誘導(dǎo)的精神病病癥、大麻-誘導(dǎo)的焦慮病癥和未另外指定的大麻-相關(guān)的病癥(292.9)；可卡因-相關(guān)的病癥，例如可卡因依賴性(304.20)、可卡因?yàn)E用(305.60)、可卡因中毒(292.89)、可卡因戒除(292.0)、可卡因中毒發(fā)狂、可卡因-誘導(dǎo)的精神病病癥、可卡因-誘導(dǎo)的情緒病癥、可卡因-誘導(dǎo)的焦慮病癥、可卡因-誘導(dǎo)的性機(jī)能障礙、可卡因-誘導(dǎo)的睡眠病癥和未另外指定的可卡因-相關(guān)的病癥(292.9)；致幻劑-相關(guān)的病癥，例如致幻劑依賴性(304.50)、致幻劑濫用(305.30)、致幻劑中毒(292.89)、致幻劑持續(xù)感覺病癥(閃回)(292.89)、致幻劑中毒發(fā)狂、致幻劑-誘導(dǎo)的精神病病癥、致幻劑-誘導(dǎo)的情緒病癥、致幻劑-誘導(dǎo)的焦慮病癥和未另外指定的致幻劑-相關(guān)的病癥(292.9)；吸入劑-相關(guān)的病癥，例如吸入劑依賴性(304.60)、吸入劑濫用(305.90)、吸入劑中毒(292.89)、吸入劑中毒發(fā)狂、吸入劑-誘導(dǎo)的持續(xù)癡呆、吸入劑-誘導(dǎo)的精神病病癥、吸入劑-誘導(dǎo)的情緒病癥、吸入劑-誘導(dǎo)的焦慮病癥和未另外指定的吸入劑-相關(guān)的病癥(292.9)；煙堿-相關(guān)的病癥，例如煙堿依賴性(305.1)、煙堿戒除(292.0)和未另外指定的煙堿-相關(guān)的病癥(292.9)；阿片樣物質(zhì)-相關(guān)的病癥，例如阿片樣物質(zhì)依賴性(304.00)、阿片樣物質(zhì)濫用(305.50)、阿片樣物質(zhì)中毒(292.89)、阿片樣物質(zhì)戒除(292.0)、阿片樣物質(zhì)中毒發(fā)狂、阿片樣物質(zhì)-誘導(dǎo)的精神病病癥、阿片樣物質(zhì)-誘導(dǎo)的情緒病癥、阿片樣物質(zhì)-誘導(dǎo)的性機(jī)能障礙、阿片樣物質(zhì)-誘導(dǎo)的睡眠病癥和未另外指定的阿片樣物質(zhì)-相關(guān)的病癥(292.9)；苯環(huán)利定(或苯環(huán)利定-樣)-相關(guān)的病癥，例如苯環(huán)利定依賴性(304.60)、苯環(huán)利定濫用(305.90)、苯環(huán)利定中毒(292.89)、苯環(huán)利定中毒發(fā)狂、苯環(huán)利定-誘導(dǎo)的精神病病癥、苯環(huán)利定-誘導(dǎo)的情緒病癥、苯環(huán)利定-誘導(dǎo)的焦慮病癥和未另外指定的苯環(huán)利定-相關(guān)的病癥(292.9)；鎮(zhèn)靜劑-、安眠藥-或抗焦慮藥-相關(guān)的病癥，例如鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥依賴性(304.10)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥濫用(305.40)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥中毒(292.89)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥戒除(292.0)、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥中毒發(fā)狂、鎮(zhèn)靜劑、安眠藥或抗焦慮藥戒除發(fā)狂、鎮(zhèn)靜劑-、安眠藥-或抗焦慮藥-持續(xù)癡呆、鎮(zhèn)靜劑-、安眠藥-或抗焦慮藥-持續(xù)遺忘病癥、鎮(zhèn)靜劑-、安眠藥-或抗焦慮藥-誘導(dǎo)的精神病病癥、鎮(zhèn)靜劑-、安眠藥-或抗焦慮藥-誘導(dǎo)的情緒病癥、鎮(zhèn)靜劑-、安眠藥-或抗焦慮藥-誘導(dǎo)的焦慮病癥鎮(zhèn)靜劑-、安眠藥-或抗焦慮藥-誘導(dǎo)的性機(jī)能障礙、鎮(zhèn)靜劑-、安眠藥-或抗焦慮藥-誘導(dǎo)的睡眠病癥和未另外指定的鎮(zhèn)靜劑-、安眠藥-或抗焦慮藥-相關(guān)的病癥(292.9)；多種物質(zhì)-相關(guān)的病癥，例如多種物質(zhì)依賴性(304.80)；和其它(或未知)物質(zhì)-相關(guān)的病癥，例如合成代謝類固醇、硝酸鹽吸入劑和氮氧化物；v)增強(qiáng)認(rèn)知，包括在其它疾病中治療認(rèn)知削弱，所述其它疾病例如精神分裂癥、兩極病癥、抑郁、與認(rèn)識削弱相關(guān)的其它精神病學(xué)病癥和精神病狀況，例如，阿爾茨海默??；vi)睡眠病癥，包括原發(fā)的睡眠病癥，例如睡眠障礙例如原發(fā)的不眠癥(307.42)、原發(fā)的睡眠過度(307.44)、發(fā)作性睡病(347)、呼吸-相關(guān)的睡眠病癥(780.59)、晝夜節(jié)律睡眠病癥(307.45)和未另外指定的睡眠障礙(307.47)；原發(fā)的睡眠病癥，例如深眠狀態(tài)例如惡夢病癥(307.47)、睡眠驚悸病癥(307.46)、夢游病癥(307.46)和未另外指定的深眠狀態(tài)(307.47)；與另一種精神病癥相關(guān)的睡眠病癥，例如與另一種精神病癥相關(guān)的不眠癥(307.42)和與另一種精神病癥相關(guān)的睡眠過度(307.44)；由于一般的醫(yī)療狀況的睡眠病癥，特別是與例如神經(jīng)病學(xué)病癥、神經(jīng)性疼痛、多動腿綜合征、心肺疾病的疾病相關(guān)的睡眠擾亂；和物質(zhì)-誘導(dǎo)的睡眠病癥，包括亞型不眠癥類型、睡眠過度類型、深眠狀態(tài)類型和混合類型；睡眠呼吸暫停和時(shí)差綜合征；vi)進(jìn)食病癥，例如厭食nervosa(307.1)，包括亞型限制類型和狂歡-進(jìn)食/催瀉類型；貪食癥nervosa(307.51)，包括亞型催瀉類型和非催瀉類型；肥胖；強(qiáng)迫性進(jìn)食病癥；狂歡進(jìn)食病癥；和未另外指定的進(jìn)食病癥(307.50)；vii)孤獨(dú)癥波普病癥，包括孤獨(dú)癥病癥(299.00)、阿斯伯格病癥(299.80)、雷特病癥(299.80)、幼年期分裂病癥(299.10)和未另外指定的蔓延的病癥(299.80，包括非典型孤獨(dú)癥)；viii)注意力缺乏/功能亢進(jìn)病癥，包括亞型注意力缺乏/功能亢進(jìn)病癥合并的類型(314.01)、注意力缺乏/功能亢進(jìn)病癥主要不注意類型(314.00)、注意力缺乏/功能亢進(jìn)病癥功能亢進(jìn)-沖動類型(314.01)和未另外指定的注意力缺乏/功能亢進(jìn)病癥(314.9)；運(yùn)動機(jī)能亢進(jìn)病癥；分裂行為病癥，例如行為病癥，包括亞型幼年時(shí)代-發(fā)病類型(321.81)、青少年-發(fā)病類型(312.82)和未指定的發(fā)病(312.89)、對抗挑釁病癥(313.81)和未另外指定的分裂行為病癥；和抽搐病癥，例如圖雷特病癥(307.23)；ix)個(gè)性病癥，包括亞型偏執(zhí)狂個(gè)性病癥(301.0)、精神分裂癥個(gè)性病癥(301.20)、精神分裂癥型個(gè)性病癥(301,22)、厭惡社交個(gè)性病癥(301.7)、邊界個(gè)性病癥(301,83)、演員個(gè)性病癥(301.50)、自戀個(gè)性病癥(301,81)、回避反應(yīng)個(gè)性病癥(301.82)、依賴性個(gè)性病癥(301.6)、強(qiáng)迫性個(gè)性病癥(301.4)和未另外指定的個(gè)性病癥(301.9)；和x)性機(jī)能障礙，包括性欲病癥，例如性欲減少病癥(302.71)和性厭惡病癥(302.79)；性喚起病癥，例如女性喚起病癥(302.72)和男性勃起病癥(302.72)；極度興奮病癥，例如女性極度興奮病癥(302.73)、男性極度興奮病癥(302.74)和早泄(302.75)；性疼痛病癥，例如性交困難(302.76)和陰道痙攣(306.51)；未另外指定的性機(jī)能障礙(302.70)；性欲錯(cuò)亂癥，例如陰部暴露癖(302.4)、戀物癖(302.81)、摩擦淫(302.89)、戀童癖(302.2)、性受虐狂(302.83)、性施虐狂(302.84)、異裝癖戀物癖(302.3)、窺陰癖(302.82)和未另外指定的性欲倒錯(cuò)(302.9)；性別鑒定病癥，例如兒童性別鑒定病癥(302.6)和青少年或成人性別鑒定病癥(302.85)；和未另外指定的性病癥(302.9)；xi)沖動控制病癥，包括：間歇性暴躁病癥(312.34)、偷窺狂(312.32)、病理學(xué)賭博(312.31)、焦狂躁(312.33)、拔毛癖(312.39)、未另外指定的沖動-控制病癥(312.3)、狂歡進(jìn)食、強(qiáng)迫性購買、強(qiáng)迫性性行為和強(qiáng)迫性貯藏。在另一實(shí)施方案中，可通過調(diào)節(jié)電壓門控鈉通道介導(dǎo)的疾病或狀況為抑郁或情緒病癥。在另一實(shí)施方案中，可通過調(diào)節(jié)電壓門控鈉通道介導(dǎo)的疾病或狀況為物質(zhì)相關(guān)的病癥。在另一實(shí)施方案中，可通過調(diào)節(jié)電壓門控鈉通道介導(dǎo)的疾病或狀況為兩極病癥(包括兩極i型病癥、兩極ii型病癥(即，具有輕躁狂發(fā)作的復(fù)發(fā)性嚴(yán)重抑郁發(fā)作)(296.89)、循環(huán)性精神病病癥(301.13)或未另外指定的兩極病癥(296.80))。在再一個(gè)實(shí)施方案中，可通過調(diào)節(jié)電壓門控鈉通道介導(dǎo)的疾病或狀況為煙堿-相關(guān)的病癥，例如煙堿依賴性(305.1)、煙堿戒除(292.0)或未另外指定的煙堿-相關(guān)的病癥(292.9)。本發(fā)明的化合物還可用于治療和/或預(yù)防可使用抗抽搐劑治療和/或預(yù)防的病癥，例如癲癇，包括外傷后癲癇、強(qiáng)迫性病癥(ocd)、睡眠病癥(包括晝夜節(jié)律病癥、不眠癥和發(fā)作性睡病)、痙攣(例如，圖雷特綜合征)、運(yùn)動失調(diào)、肌強(qiáng)直(僵直)和顳頜關(guān)節(jié)機(jī)能障礙。本發(fā)明的化合物還可用于治療在膀胱炎癥后的膀胱反射亢進(jìn)。本發(fā)明的化合物還可用于治療神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)退行，例如癡呆，特別是退行性癡呆(包括老年癡呆、阿爾茨海默病、皮克病、亨廷頓舞蹈癥、帕金森病和克羅伊茨費(fèi)爾特-雅各布病、運(yùn)動原神經(jīng)元疾病)；所述化合物還可用于治療肌萎縮側(cè)向硬化癥(als)和神經(jīng)發(fā)炎。本發(fā)明的化合物還可用于神經(jīng)保護(hù)和治療中風(fēng)、心搏停、肺分流術(shù)、外傷腦損傷、脊髓損傷等之后的神經(jīng)退行。本發(fā)明的化合物還可用于治療耳鳴和作為局部麻醉劑。本發(fā)明的化合物還可與其它治療劑組合使用。因此，在另一方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及另一治療劑的組合。當(dāng)本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與針對相同疾病狀態(tài)的第二治療劑活性劑組合使用時(shí)，每一種化合物的劑量可不同于當(dāng)化合物單獨(dú)使用時(shí)的劑量。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易認(rèn)識適當(dāng)?shù)膭┝?。認(rèn)識到，用于治療所需的本發(fā)明的化合物的量隨著待治療狀況的性質(zhì)和患者的年齡和狀況而變，最終由當(dāng)值醫(yī)師或獸醫(yī)決定。以上提及的組合可方便地呈現(xiàn)，以藥物制劑形式使用，因此，包含如上定義的組合以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物制劑包含本發(fā)明的另一方面。這樣的組合的單個(gè)組分可通過任何方便的路線在單獨(dú)的或組合的藥物制劑中連續(xù)或同時(shí)給予。當(dāng)連續(xù)給予時(shí)，可首先給予本發(fā)明的化合物或第二治療劑。當(dāng)同時(shí)給予時(shí)，該組合可在相同的或不同的藥物組合物中給予。當(dāng)在相同的制劑中組合時(shí)，認(rèn)識到，兩種化合物必須穩(wěn)定和彼此相容且與制劑的其它組分相容。當(dāng)單獨(dú)配制時(shí)，它們可在任何方便的制劑中提供，方便地采用本領(lǐng)域?qū)τ谠摶衔镆阎姆绞?。?dāng)用于治療或預(yù)防疼痛時(shí)，式(i)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可與指示可用于治療或預(yù)防神經(jīng)性起源的疼痛(包括神經(jīng)痛、神經(jīng)炎和背疼)和炎性疼痛(包括骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性炎性疼痛、背疼和偏頭痛)的其它藥物組合使用。這樣的治療劑包括例如cox-2(環(huán)氧合酶-2)抑制劑，例如塞來考昔、deracoxib、羅非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔、cox-189或2-(4-乙氧基-苯基)-3-(4-甲烷磺酰基-苯基)-吡唑并[1,5-b]噠嗪(wo99/012930)；5-脂肪氧合酶抑制劑；nsaid(非甾族抗炎藥物)，例如雙氯芬酸、吲哚美辛、萘丁美酮或布洛芬；二膦酸鹽、白細(xì)胞三烯受體拮抗劑；dmard(疾病調(diào)節(jié)的抗風(fēng)濕藥物)，例如氨甲蝶呤；腺苷a1受體激動劑；鈉通道阻斷劑，例如拉莫三嗪；nmda(n-甲基-d-天冬氨酸鹽)受體調(diào)節(jié)劑，例如甘氨酸受體拮抗劑或美金剛；用于電壓門鈣通道的α2δ-亞單位的配體，例如加巴噴丁、普瑞巴林和solzira；三環(huán)抗抑郁劑，例如阿米替林；神經(jīng)元穩(wěn)定抗癲病藥物；膽堿酯酶抑制劑，例如加蘭他敏；單胺能吸收抑制劑，例如文拉法辛；阿片樣物質(zhì)止痛劑；局部麻醉劑；5ht1激動劑，例如triptans，例如舒馬普坦、那拉曲坦、佐米曲普坦、依來曲普坦、夫羅曲普坦、阿莫曲普坦或利扎曲普坦；煙酸乙酰膽堿(nach)受體調(diào)節(jié)劑；谷氨酸鹽受體調(diào)節(jié)劑，例如nr2b亞型的調(diào)節(jié)劑；ep4受體配體；ep2受體配體；ep3受體配體；ep4激動劑和ep2激動劑；ep4拮抗劑；ep2拮抗劑和ep3拮抗劑；大麻素受體配體；舒緩激肽受體配體；vanilloid受體或瞬變受體電位(trp)配體；和嘌呤能受體配體，包括在p2x3、p2x2/3、p2x4、p2x7或p2x4/7的拮抗劑；kcnq/kv7通道打開劑，例如瑞替加濱；如在美國專利號5,474,995、us5,633,272、us5,466,823、us6,310,099和us6,291,523；和在wo96/25405、wo97/38986、wo98/03484、wo97/14691、wo99/12930、wo00/26216、wo00/52008、wo00/38311、wo01/58881和wo02/18374中公開的另外的cox-2抑制劑。本發(fā)明的化合物可與以下劑組合使用，以治療或預(yù)防精神病癥：i)抗精神病藥；ii)對錐體束外的副作用的藥物，例如抗膽堿能藥(例如苯扎托品、比哌立登、丙環(huán)定和苯海索)、抗組胺藥(例如二苯基羥基胺)和多巴胺能藥(例如金剛烷胺)；iii)抗抑郁劑；iv)抗焦慮藥；和v)認(rèn)知增強(qiáng)劑，例如膽堿酯酶抑制劑(例如他克林、多奈哌齊、利凡斯的明和加蘭他敏)。本發(fā)明的化合物可與以下劑組合使用，以治療或預(yù)防精神病癥：i)抗精神病藥；ii)對錐體束外的副作用的藥物，例如抗膽堿能藥(例如苯扎托品、比哌立登、丙環(huán)定和苯海索)、抗組胺藥(例如二苯基羥基胺)和多巴胺能藥(例如金剛烷胺)；iii)抗抑郁劑；iv)抗焦慮藥；和v)認(rèn)知增強(qiáng)劑，例如膽堿酯酶抑制劑(例如他克林、多奈哌齊、利凡斯的明和加蘭他敏)。本發(fā)明的化合物可與抗抑郁劑組合使用，以治療或預(yù)防抑郁和情緒病癥。本發(fā)明的化合物可與以下劑組合使用，以治療或預(yù)防兩極疾?。篿)情緒穩(wěn)定劑；ii)抗精神病藥；和iii)抗抑郁劑。本發(fā)明的化合物可與以下劑組合使用，以治療或預(yù)防焦慮病癥：i)抗焦慮藥；和ii)抗抑郁劑。本發(fā)明的化合物可與以下劑組合使用，以改進(jìn)煙堿戒除和降低煙堿渴望：i)煙堿替代治療，例如煙堿β-環(huán)糊精的舌下制劑和煙堿貼；和ii)丁氨苯丙酮。本發(fā)明的化合物可與以下劑組合使用，以改進(jìn)醇戒除和降低醇渴望：i)nmda受體拮抗劑，例如阿坎酸；ii)gaba受體激動劑，例如tetrabamate；和iii)阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑，例如納曲酮。本發(fā)明的化合物可與以下劑組合使用，以改進(jìn)阿片劑戒除和降低阿片劑渴望：i)阿片樣物質(zhì)mu受體激動劑/阿片樣物質(zhì)κ受體拮抗劑，例如丁丙諾啡；ii)阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑，例如納曲酮；和iii)血管舒張抗高血壓藥，例如洛非西定。本發(fā)明的化合物可與以下劑組合使用，以治療或預(yù)防睡眠病癥：i)苯二氮卓類，例如替馬西泮、氯甲西泮、艾司唑侖和三唑侖；ii)非地西泮催眠藥，例如唑吡坦、佐匹克隆、扎來普隆和indiplon；iii)巴比妥酸鹽，例如阿普比妥、仲丁巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥和苯巴比妥；iv)抗抑郁劑；v)其它鎮(zhèn)靜劑-催眠藥，例如氯醛水合物和氯美噻唑。本發(fā)明的化合物可與以下劑組合使用，以治療厭食：i)食欲刺激物，例如cyproheptidine；ii)抗抑郁劑；iii)抗精神病藥；iv)鋅；和v)premenstral劑，例如維生素b6和黃體酮。本發(fā)明的化合物可與以下劑組合使用，以治療或預(yù)防貪食癥：i)抗抑郁劑；ii)阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑；iii)止吐藥，例如昂丹司瓊；iv)睪酮受體拮抗劑，例如氟他胺；v)情緒穩(wěn)定劑；vi)鋅；和vii)premenstral劑。本發(fā)明的化合物可與以下劑組合使用，以治療或預(yù)防孤獨(dú)癥：i)抗精神病藥；ii)抗抑郁劑；iii)抗焦慮藥；和iv)刺激物，例如哌甲酯，苯丙胺制劑和匹莫林。本發(fā)明的化合物可與以下劑組合使用，以治療或預(yù)防adhd：i)刺激物，例如哌甲酯、苯丙胺制劑和匹莫林；和ii)非刺激物，例如去甲腎上腺素再吸收抑制劑(例如阿托西汀)、α2腎上腺素受體激動劑(例如可樂定)、抗抑郁劑、莫達(dá)非尼和膽堿酯酶抑制劑(例如加蘭他敏和donezepil)。本發(fā)明的化合物可與以下劑組合使用，以治療個(gè)性病癥：i)抗精神病藥；ii)抗抑郁劑；iii)情緒穩(wěn)定劑；和iv)抗焦慮藥。本發(fā)明的化合物可與以下劑組合使用，以治療或預(yù)防男性性機(jī)能障礙：i)磷酸二酯酶v抑制劑，例如伐地那非和西地那非；ii)多巴胺激動劑/多巴胺運(yùn)輸抑制劑，例如阿撲嗎啡和安非他酮；iii)α腎上腺素受體拮抗劑，例如酚妥拉明；iv)前列腺素激動劑，例如前列地爾；v)睪酮激動劑，例如睪酮；vi)5-羥色胺運(yùn)輸抑制劑，例如5-羥色胺再吸收抑制劑；v)去甲腎上腺素運(yùn)輸抑制劑，例如瑞波西??；和vii)5-ht1a激動劑，例如氟班色林。本發(fā)明的化合物可與指定用于男性性機(jī)能障礙的相同的劑組合使用，以治療或預(yù)防女性性機(jī)能障礙，此外，可與雌激素激動劑例如雌二醇組合使用?？咕癫∷幬锇ǖ湫偷目咕癫∷?例如氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、美索達(dá)嗪、氟奮乃靜、奮乃靜、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、替沃噻噸、氟哌啶醇、嗎茚酮和洛沙平)；和非典型抗精神病藥(例如氯氮平、奧氮平、利培酮、喹硫平、阿立哌唑、齊拉西酮和氨磺必利)?？挂钟魟┧幬锇?-羥色胺再吸收抑制劑(例如西酞普蘭、依他普侖、氟西汀、帕羅西汀和舍曲林)；雙重5-羥色胺/去甲腎上腺素再吸收抑制劑(例如文拉法辛、度洛西汀和米那普侖)；去甲腎上腺素再吸收抑制劑(例如瑞波西汀)；三環(huán)抗抑郁劑(例如阿米替林、氯米帕明、丙米嗪、馬普替林、去甲替林和曲米帕明)；單胺氧化酶抑制劑(例如異卡波肼、嗎氯貝胺、苯乙肼和反苯環(huán)丙胺)；和其它(例如丁氨苯丙酮、米安色林、米氮平、奈法唑酮和曲唑酮)。情緒穩(wěn)定劑藥物包括丙戊酸鋰/丙戊酸/雙丙戊酸鋰、丙戊酸鈉/丙戊酸/雙丙戊酸鈉、卡馬西平、拉莫三嗪、加巴噴丁、托吡酯和噻加賓?？菇箲]藥包括苯二氮類，例如阿普唑侖和勞拉西泮。認(rèn)識到，本文中提及“治療”延伸到預(yù)防、預(yù)防復(fù)發(fā)和抑制或改善癥狀(無論輕的、中等或嚴(yán)重的)以及治療確定的狀況。本發(fā)明的化合物可作為原料化學(xué)品給予，但是活性成分優(yōu)選作為藥物制劑呈現(xiàn)。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供包含本發(fā)明的化合物連同一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑和/或賦形劑的藥物組合物。所述載體、稀釋劑和/或賦形劑必須為“可接受的”，其含義為與組合物的其它成分相容并且不會對其接受者有害。本發(fā)明的化合物可采用根據(jù)本領(lǐng)域公知的常規(guī)的程序，通過將本發(fā)明的化合物與標(biāo)準(zhǔn)藥物載體或稀釋劑組合制備的常規(guī)劑型來給予。這些程序可包括適當(dāng)?shù)鼗旌?、?；蛪嚎s或溶解成分，成為期望的制備物。本發(fā)明的藥物組合物可配制用于通過任何路線給予，并且包括適于口服、局部或腸胃外給予哺乳動物(包括人)的那些形式。組合物可為片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、錠劑、膏霜或液體制備物，例如口服或無菌腸胃外溶液劑或混懸劑形式。本發(fā)明的局部制劑可作為例如軟膏、膏霜或洗劑、眼用軟膏和眼或耳滴劑、浸漬的敷料和氣溶膠而呈現(xiàn)，并且可含有適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)的添加劑(例如防腐劑)、輔助藥物滲透的溶劑和在軟膏和膏霜中的軟化劑。制劑還可含有相容的常規(guī)載體，例如膏霜或軟膏基料和乙醇或油醇用于洗劑。這樣的載體可作為制劑的約1%至約98%存在。更通常它們形成制劑的最多約80%。用于口服給藥的片劑和膠囊劑可為單位劑量呈現(xiàn)形式，并且可含有常規(guī)的賦形劑，例如結(jié)合劑，例如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠或聚乙烯基吡咯烷酮；填料，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或甘氨酸；壓片潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解劑，例如馬鈴薯淀粉；或可接受的濕潤劑，例如十二烷基硫酸鈉。片劑可根據(jù)正常的藥物實(shí)踐公知的方法包衣。口服液體制備物可為例如含水或油性混懸劑、溶液劑、乳劑、糖漿劑或酏劑形式，或者可作為干產(chǎn)物呈現(xiàn)，在使用前使用水或其它合適的媒介物再組成。這樣的液體制備物可含有常規(guī)的添加劑，例如懸浮劑，例如山梨糖醇、甲基纖維素、葡萄糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化可食用脂肪、乳化劑例如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠；非含水媒介物(其可包括可食用油)，例如杏仁油、油性酯，例如甘油、丙二醇或乙醇；防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯或山梨酸，如果期望，常規(guī)的矯味劑或著色劑。栓劑含有常規(guī)的栓劑基料，例如，可可脂或其它甘油酯。對于腸胃外給藥，利用化合物和無菌媒介物(優(yōu)選水)制備流體單位劑型。取決于媒介物和使用的濃度，化合物可懸浮或溶解于媒介物中。在制備溶液劑時(shí)，化合物可溶解于注射用水中，經(jīng)無菌過濾，隨后填充至合適的小瓶或安瓿瓶，密封。有利地，劑(例如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑)可溶解于媒介物中。為了增強(qiáng)穩(wěn)定性，在填充至小瓶中之后，可將組合物冷凍，真空除去水。隨后將干燥的凍干粉末密封在小瓶中，可供應(yīng)注射用水的伴隨小瓶，用于在使用前再組成液體。腸胃外混懸劑采用基本上相同的方式制備，不同之處在于，化合物懸浮于媒介物中而不是溶解，并且不能通過過濾實(shí)現(xiàn)滅菌。通過暴露于環(huán)氧乙烷，可將化合物滅菌，隨后懸浮于無菌媒介物中。有利地，表面活性劑或濕潤劑包括在組合物中，以促進(jìn)化合物的均勻分布。組合物可含有0.1%重量，例如10-60%重量的活性材料，取決于給藥方法。當(dāng)組合物包含劑量單位時(shí)，每一個(gè)單位將例如含有5-1000mg的活性成分。用于成人治療的劑量可在10-3000mg/天的范圍，取決于給藥路線和頻率。對于口服給藥，典型的劑量可在50-1500mg/天范圍，例如120-1000mg/天。本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識到，本發(fā)明的化合物的單個(gè)劑量的優(yōu)化量和間隔由待治療的狀況的性質(zhì)和程度、給藥的形式、路線和部位以及待治療的具體哺乳動物來確定，并且該優(yōu)化可通過常規(guī)的技術(shù)來確定。本領(lǐng)域技術(shù)人員還認(rèn)識到，優(yōu)化的治療過程，即，對于限定的天數(shù)，每天給予的本發(fā)明的化合物的劑量的數(shù)量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員使用常規(guī)的治療測定測試過程來確定。在本說明書中引用的所有出版物(包括但不限于專利和專利申請)通過引用結(jié)合到本文中，如同具體并且單獨(dú)地指示每一個(gè)單獨(dú)出版物通過引用與完全描述一樣結(jié)合到本文中。認(rèn)識到，本發(fā)明包括以下其它方面。對于第一方面所描述的實(shí)施方案類似地適用于這些其它方面。適當(dāng)?shù)?，以上描述的疾病和狀況延伸至這些其它方面：i)用于治療或預(yù)防通過調(diào)節(jié)電壓門控鈉通道介導(dǎo)的疾病或狀況的本發(fā)明的化合物。ii)治療或預(yù)防哺乳動物中通過調(diào)節(jié)電壓門控鈉通道介導(dǎo)的疾病或狀況的方法，所述方法包括給予有效量的本發(fā)明的化合物。iii)本發(fā)明的化合物在制造用于治療或預(yù)防通過調(diào)節(jié)電壓門控鈉通道介導(dǎo)的疾病或狀況的藥物中的用途。iv)本發(fā)明的化合物用于治療或預(yù)防通過調(diào)節(jié)電壓門控鈉通道介導(dǎo)的疾病或狀況中的用途。實(shí)施例通過以下描述的實(shí)施來說明本發(fā)明。在以下程序中，在每一種原料之后，通常提供帶有數(shù)字提及描述或?qū)嵤├Ｌ峁┻@一點(diǎn)僅用于幫助專業(yè)化學(xué)工作者。原料可不必然由提及的批料制備。當(dāng)提及使用“類似的”程序時(shí)，如本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)識到的，這樣的程序可包括少量變化，例如反應(yīng)溫度、試劑/溶劑量、反應(yīng)時(shí)間、后處理?xiàng)l件或?qū)游黾兓瘲l件。通過使用旋光度和nmr譜(用于確定相鄰的立體中心的相對立體化學(xué))的組合，并且將這些與具有通過單晶x-射線結(jié)晶學(xué)確定的其絕對構(gòu)型的手性中間體和最終化合物相關(guān)聯(lián)，已指定由手性原料制備和通過使用手性層析法拆分的在螺環(huán)稠合化合物內(nèi)的立體中心的絕對構(gòu)型。認(rèn)識到，關(guān)于主要基于推斷的構(gòu)型提及的絕對構(gòu)型，存在一些不確定性。對技術(shù)人員顯而易見的是，絕對構(gòu)型僅可通過特定的分析測定(例如x-射線結(jié)晶學(xué))決定性表征。使用acd/namepro6.02化學(xué)命名軟件(advancedchemistrydevelopmentinc.，toronto，ontario，m5h2l3，加拿大)或者使用lexichem自動化化學(xué)命名軟件2.0.1版本(openeyescientificsoftwareinc.santafe，newmexico，usa)對化合物命名。通常以300、400或500mhz，在bruker儀器上記錄質(zhì)子磁共振(nmr)譜。使用殘余的溶劑線作為內(nèi)標(biāo)，化學(xué)位移以ppm(δ)記錄。分裂圖案指定為s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重逢；br，寬。在25-90℃溫度下記錄nmr譜。當(dāng)檢測到多于一個(gè)構(gòu)象異構(gòu)體時(shí)，記錄最高豐度的那一個(gè)的化學(xué)位移。lc-ms數(shù)據(jù)(lc-ms)通常在waterszq質(zhì)譜儀上產(chǎn)生，以轉(zhuǎn)換的es+和es-電離模式操作，與agilent1100系列hplc系統(tǒng)聯(lián)用，具有在線aglient1100uv-dad和sederesedex75elsd檢測。儀器控制和數(shù)據(jù)獲得通過watersmasslynx-openlynx軟件套裝為媒介。在waterssunfirec18(30x4.6mm，3.5mm)柱上實(shí)施分離。流速：3.0ml/分鐘。柱溫30℃。注射體積：5.0μl。流動相[a]：3:97:0.05(v/v/v)乙腈:水:甲酸。流動相[b]：97:3:0.05(v/v/v)乙腈:水:甲酸。梯度：97%[a]3%[b]0.1分鐘。在4.0分鐘時(shí)坡道變化為3%[a]97%[b]。在97%[b]下保持至5分鐘。在6分鐘時(shí)返回至97%[a]。檢測器參數(shù)：uv-dad：范圍190-450nm，間隔2nm，閾值0.1mau。elsd:溫度40℃，范圍8。質(zhì)譜儀：es+：質(zhì)量范圍125-625，0.50秒。中間掃描延遲0.25秒。毛細(xì)管4.0kv。es-：質(zhì)量范圍125-625，0.50秒。中間掃描延遲0.25秒。毛細(xì)管3.0kv。在質(zhì)譜中，通常報(bào)道分子離子簇中僅一個(gè)峰。手性層析法通常使用得自daicel?的chiralpaktmad-h或ia柱實(shí)施，使用庚烷/乙醇或庚烷/乙醇/甲醇混合物作為洗脫液。在agilent1100系列hplc系統(tǒng)或在gilsonhplc系統(tǒng)上進(jìn)行分析手性hplc，使用250×4.6mm柱和1ml/分鐘的流速。使用gilson制備型hplc系統(tǒng)，在250×19mm半制備柱上進(jìn)行制備手性hplc，流速為18ml/分鐘。在230-400目硅膠(供應(yīng)自merckagdarmstadt，德國)上或經(jīng)預(yù)填充的biotage二氧化硅或nh二氧化硅柱進(jìn)行快速硅膠層析法。除非另外說明，否則使用opticalactivityltdaa-10自動化旋光計(jì)(cambridge，uk)測量旋光度，使用10cm路徑長度的池，和在氯仿溶液中。scx柱為離子交換固相萃取柱，由varian供應(yīng)。scx柱使用的洗脫液為甲醇，接著為甲醇中0.2-2.0m氨溶液。在大多數(shù)制備物中，使用biotage自動化快速層析法(sp4或isolera)系統(tǒng)實(shí)施純化。本文使用以下縮寫：。制備中間體描述13-(二苯亞甲基-氨基)-1-甲基-吡咯烷-2-酮(d1)方法1：在n2下，將二苯甲酮亞胺[cas：1013-88-3](16.67g，91.98mmol)逐滴加入到3-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮[cas119329-48-5](10g，87.60mmol)在dce(100ml)中的溶液，將反應(yīng)物加熱回流18小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，以得到琥珀色油。使用快速二氧化硅在大的燒結(jié)漏斗中純化，用4:1-3:7異己烷:etoac洗脫。實(shí)現(xiàn)不完全分離。分離3-(二苯亞甲基-氨基)-1-甲基-吡咯烷-2-酮(d1)(25g)，其中存在約11%的雜質(zhì)，但是不進(jìn)一步純化用于下一步；300mhznmrδh(cdcl3)2.15-2.49(2h，m)，2.90(3h，s)，3.26-3.34(1h，abq)，3.52(1h，dt)，4.23(1h，t)，7.30-7.49(8h，m)，7.63-7.67(2h，m)。方法2：在環(huán)境溫度下，在氮?dú)庀拢谂鋫浯帕嚢璋舻?l燒瓶中，經(jīng)20分鐘，向3-氨基-1-甲基吡咯烷-2-酮(120g，1051.2mmol)在dce(1000ml)中的攪動溶液中逐滴加入二苯甲酮亞胺(200.04g,1103.8mmol)。試劑用另外的dce(100ml)洗滌。將攪動的溶液在臺溫度為95℃的加熱臺上加熱回流7小時(shí)，使用n2鼓泡器，將放出的氣體經(jīng)過安全阱，隨后經(jīng)由翻轉(zhuǎn)的漏斗進(jìn)入2l水中(用于洗滌nh3氣體，估計(jì)為約23l)。在n2下，讓反應(yīng)在環(huán)境溫度下靜置過夜。將混合物蒸發(fā)至稠厚的米白色油。向其中加入et2o(700ml)，并且當(dāng)其開始結(jié)晶時(shí)，經(jīng)2分鐘向該攪動的溶液中加入異己烷(700ml)。將混合物攪拌1小時(shí)，隨后抽吸過濾，用et2o/異己烷(1:1)(500ml)洗滌。將白色固體在35℃下真空干燥3小時(shí)，以得到3-(二苯亞甲基-氨基)-1-甲基-吡咯烷-2-酮(d1)(259.4g，88.6%)。nmr與純物質(zhì)一致。描述23-(二苯亞甲基-氨基)-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(d2)方法1：在0℃下，在氮?dú)庀?，?jīng)80分鐘時(shí)間段(通過注射泵)，向3-(二苯亞甲基-氨基)-1-甲基-吡咯烷-2-酮(14.11g，50.692mmol)(其可如在描述1中描述的制備)和炔丙基溴(6.78ml，60.83mmol)在thf(250ml)中的溶液中逐滴加入thf中的1.7m叔丁醇鉀(32.8ml，55.76mmol)。將反應(yīng)物攪拌2小時(shí)。逐滴加入另外的kotbu(5ml)，繼續(xù)攪拌15分鐘。通過加入飽和nahco3水溶液猝滅反應(yīng)，用etoac稀釋。將各相分離，將有機(jī)層干燥(na2so4)，將溶劑蒸發(fā)，以得到粗品褐色油，靜置后固化。將該蠟狀固體懸浮于ipa(約30ml)中，攪拌1小時(shí)。將固體濾除，用少量ipa洗滌，以得到淺褐色固體狀的3-(二苯亞甲基-氨基)-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(d2)(6.26g)；300mhznmrδh(cdcl3)1.95(1h，t)，2.14-2.24(1h，m)，2.44(3h，s)，2.45-2.64(2h，m)，2.94(2h，t)，3.11(1h，dt)，7.23-7.48(8h，m)，7.55-7.59(2h，m)。方法2：在-65℃下，在氮?dú)庀?，在配備頂部攪拌器?l燒瓶中，經(jīng)2.5小時(shí)的時(shí)間段，向3-(二苯亞甲基-氨基)-1-甲基-吡咯烷-2-酮(259g，930.48mmol))(其可如在描述1中描述的制備)和炔丙基溴在甲苯中的80%溶液(124.37ml，1116.6mmol)在3a-分子篩干燥的試劑級thf(1900ml)中的攪動的溶液中逐滴加入thf中的1.7m叔丁醇鉀(602.08ml，1023.5mmol)。加入完成后，將混合物在-65℃下攪拌另一個(gè)1小時(shí)。移除冷卻浴，經(jīng)1分鐘(在-60℃下)加入nahco3飽和溶液(140ml)。再過5分鐘后，加入nahco3飽和溶液(1.4l)，接著加入et2o(1.4l)。將混合物攪拌1小時(shí)，隨后轉(zhuǎn)移至分離漏斗，加入水(1.4l)，以溶解所有固體。將各層分離，水層用et2o(2×1l)進(jìn)一步萃取。合并的有機(jī)萃取物用飽和鹽水(700ml)再洗滌，用水(700ml)稀釋。將有機(jī)層干燥(mgso4)，蒸發(fā)至約500-600ml的體積，此時(shí)開始發(fā)生結(jié)晶。隨后向該攪動的混合物中加入異己烷(1.6l)。靜置15分鐘后，抽吸過濾奶油色固體，用異己烷(500ml)洗滌，在50℃下真空干燥5小時(shí)。這樣得到3-(二苯亞甲基-氨基)-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(d2)(274g，93%)。通過nmr，其為純的，但是含有一些另外的水。描述3(3s)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(d3s)和(3r)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(d3r)方法1：向3-(二苯亞甲基-氨基)-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(6.26g，19.79mmol)(其可如在描述2中描述的制備)在thf(150ml)中的溶液中加入一水合檸檬酸(10.39g，49.46mmol)，將反應(yīng)物在室溫下攪拌18小時(shí)。無色固體沉淀出。將溶劑蒸發(fā)，以得到膠狀白色固體。其用et2o研磨，固體用另外的et2o洗滌。將固體懸浮于水/meoh中，通過scx(70g二氧化硅)純化，用水/meoh、meoh和最后meoh中0.5mnh3洗脫。將含有產(chǎn)物的級分蒸發(fā)，以得到淺黃色油狀的3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(3.23g，21.223mmol)；300mhznmrδh(cdcl3)1.65(2h，br.s)，1.94-2.05(2h，m)，2.31-2.39(1h，m)，2.41-2.55(2h，m)，2.89(3h，me)，3.33-3.39(2h，m)。方法2：在配備頂部攪拌器的5l燒瓶中，向3-(二苯亞甲基氨基)-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(274g，865.99mmol)(其可如在描述2中描述的制備)在thf(2.7l)中的攪動的溶液中一次性加入一水合檸檬酸(363.96g，1732mmol)。將溶液在室溫下攪拌18小時(shí)，得到稠厚的白色沉淀，其中一些粘性固體粘附于燒瓶的側(cè)面。使用刮刀使該粘性固體疏松，隨后加入二乙醚(1.3l)，繼續(xù)快速攪拌另一個(gè)1小時(shí)。隨后抽吸過濾固體，用et2o(2×1l)有效洗滌，在50℃下真空干燥3小時(shí)。這樣產(chǎn)生268g物質(zhì)。從熱的meoh(1.9l)重結(jié)晶；抽吸過濾熱溶液，以得到澄清的淺黃色溶液。讓該溶液靜置1小時(shí)，攪拌下加入et2o(3l)。靜置另一個(gè)1小時(shí)后，過濾混合物，用meoh:et2o(1:2)(1l)洗滌，將固體壓干，在50℃下進(jìn)一步真空干燥6小時(shí)，以得到被甲醇污染的312g檸檬酸鹽。在一個(gè)單獨(dú)的容器中，將ambersep900(oh)離子交換樹脂(2.31kg)與meoh(2l)攪拌5分鐘，以預(yù)洗滌樹脂。抽吸過濾懸浮的樹脂，在配備頂部攪拌器的10l容器中，將潮濕的預(yù)洗滌的樹脂加入到事先制備的檸檬酸鹽在甲醇(3l)中的攪動的懸浮液中。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌共1.5小時(shí)，隨后抽吸過濾。過濾的樹脂用meoh(2×1.5l)洗滌。將濾液和洗液真空蒸發(fā)為油，將其再溶解于dcm(1.5l)中，干燥(na2so4)，過濾，蒸發(fā)為淺黃色油，將其在室溫下干燥過夜，以得到3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(106.9g，79.9%)。nmr顯示其為純物質(zhì)，與在描述3，方法1中制備的相同。一部分該物質(zhì)(1.75g，11.5mmol)在使用semi-prepad-h柱的手性hplc上分離，以18ml/分鐘，用20%etoh/庚烷洗脫。鑒定在215nm的峰：(3s)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮d3s549mg，保留時(shí)間=13.7分鐘；旋光度α[d/22]=-81.0(c=0.975，chcl3)。(3r)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮d3r407mg，保留時(shí)間=17.9分鐘；旋光度α[d/22]=+78.8(c=0.965，chcl3)。方法3：具有加熱器/冷卻器夾套和頂置式葉片-攪拌器的受控實(shí)驗(yàn)室反應(yīng)器中裝入ipa(2250ml)，加入(2s)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸(84.72g，367.92mmol)。將懸浮液攪拌，溫?zé)嶂?5℃，得到溶液。隨后經(jīng)1.5小時(shí)逐滴加入3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(其可如在描述3，方法2中描述的制備)(55.99g，367.92mmol)在ipa(1100ml)中的溶液。在冷卻過程中，將反應(yīng)混合物在75℃下攪拌1小時(shí)，隨后經(jīng)1小時(shí)冷卻至55℃。溫度每下降1度，用純(s)異構(gòu)體鹽對反應(yīng)加晶種，直至晶種保留在溶液之外(約71℃)。反應(yīng)混合物結(jié)晶，在55℃下攪拌1小時(shí)。經(jīng)約20分鐘，隨后將混合物冷卻至40℃，經(jīng)快速濾紙，抽吸過濾至事先溫?zé)岬倪^濾漏斗。容器用事先溫?zé)嶂?0℃的ipa(600ml)漂洗，并將其用于洗滌收集的固體。將固體抽吸干燥，直至不再有溶劑出來，隨后在50℃的真空烘箱中干燥，以得到白色固體，59.37g(3s)-1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-基]銨(2s)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸鹽。將一部分該物質(zhì)除去，溶解于甲醇中，向下經(jīng)過scx柱，用甲醇洗滌，隨后用甲醇中0.5m氨洗脫。將氨洗脫液蒸發(fā)為淺黃色膠，其通過手性hplc(20:80etoh:庚烷，ia柱)分析，顯示99.5%的s-異構(gòu)體和0.5%的r-異構(gòu)體。將ambersep900-oh(500g)在甲醇(1000ml)中攪拌5分鐘，隨后在抽吸下過濾和干燥，直至不再有液體出來。向s-異構(gòu)體鹽(59.37g，155.24mmol)在甲醇(1000ml)中的攪動的懸浮液中加入經(jīng)洗滌的樹脂。將混合物攪拌1小時(shí)，隨后過濾。將樹脂再懸浮于甲醇(1000ml)中，攪拌1小時(shí)，隨后過濾。將合并的濾液蒸發(fā)，以得到輕微渾濁的黃色油。將油溶解于二氯甲烷(約200ml)中，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，以得到澄清的黃色油(3s)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(d3s)(22.729g)。該物質(zhì)表征與通過在方法2中的手性層析法制備的相同。方法4：將含有例如91:9比率的(3r)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮及其(3s)對映異構(gòu)體的富集的重結(jié)晶母液(27g)(其可由在描述3，方法3中描述的分級結(jié)晶程序得到)蒸發(fā)，在30±5℃下，溶解于乙腈中。將反應(yīng)物質(zhì)加熱至70±5℃，攪拌10分鐘，隨后緩慢冷卻至40±2℃。引入r-胺-(2s)-2-(6-甲氧基-2-萘基)丙酸的晶種，將反應(yīng)混合物在40±2℃下保持1小時(shí)。將反應(yīng)物質(zhì)冷卻至30±5℃，過濾。分離的鹽用乙腈洗滌，在47.5±2.5℃下真空干燥6±1小時(shí)，以得到18.2g鹽，具有99.8%對映異構(gòu)過量的r異構(gòu)體。隨后如在方法3中對于s-對映異構(gòu)體所描述的，將物質(zhì)轉(zhuǎn)化為游離堿形式，以得到標(biāo)題化合物(d3r)。該物質(zhì)表征與在方法2中通過手性層析法制備的相同。描述4n-[(3s)-1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(d4)方法1：在20℃下，向(3s)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(其可如在描述3中描述的制備)(549mg，3.61mmol)在dcm(20ml)中的溶液中加入boc2o(944.75mg，4.33mmol)，將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，殘余物在具有25gsnap柱的biotageisolera上純化，用0-100%etoac/異己烷洗脫，以得到淺黃色固體狀的n-[(3s)-1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(d4)(849mg，3.365mmol，93.3%收率)。方法2：在20℃下，向(3s)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(其可如在描述3中描述的制備)(1.61g，10.58mmol)在dcm(40ml)中的溶液中加入boc2o(2.77g，12.69mmol)，將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)物溫?zé)嶂?0℃，攪拌另外的3天。將溶劑蒸發(fā)，殘余物使用具有25gsnap柱的biotageisolera純化，用0-80%etoac/異己烷洗脫，以得到淺黃色固體狀的n-[(3s)-1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(d4)(2.52g，9.9877mmol，94.4%收率)；300mhznmrδh(cdcl3)1.45(9h，s)，2.02(1h，t)，2.48-2.59(3h，m)，2.27-2.35(1h，br.m)，2.92(3h，s)，2.38-2.44(2h，m)，5.23(1h，br.s)；旋光度α[d/22]=-2(c=1.01，chcl3)。方法3：向(3s)-3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(其可如在描述3中描述的制備)(72.66g，477.4mmol)在dcm(1000ml)中的溶液中一次性加入boc2o(125.03g，572.88mmol)在dcm(700ml)中的溶液。隨后將反應(yīng)物在40℃(浴溫，不是內(nèi)溫)下攪拌5小時(shí)，隨后在室溫下經(jīng)過周末。將反應(yīng)物真空濃縮，將殘余物懸浮于et2o和異己烷(1:1，250ml)的混合物中，攪拌30分鐘。過濾懸浮液，固體用et2o和異己烷(1:1，250ml)的混合物洗滌，接著用異己烷(3×250ml)洗滌。隨后將固體在真空烘箱(40℃)中干燥2小時(shí)，以得到白色固體，n-[(3s)-1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(d4)(99.25g)；300mhznmrδh(cdcl3)1.43(9h，s)，2.01(1h，app.t)，2.45-2.59(3h，m)，2.78，2.82(1h，2×br.s)，2.81(3h，s)，3.35-3.45(2h，m)，5.23(1h，br.s)。從濾液分離第二批，以得到具有類似純度的5.535g另一批次。描述52-氯-4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(d5)方法1：向2,4-二氯-6-甲基-嘧啶(5g，30.67mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(35ml)和水(25ml)中的溶液中加入碳酸鈉(9.75g，92.03mmol)和4-(三氟甲基)-苯基硼酸(5.53g，29.14mmol)。用氮對其脫氣5分鐘。隨后加入雙(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(1.08g，1.53mmol)，將反應(yīng)物加熱至90℃過夜。將溶劑蒸發(fā)，將殘余物在水(300ml)和etoac(300ml)之間分配。有機(jī)物用鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)mgso4干燥，真空濃縮，以得到黃色油。物質(zhì)使用biotagesp4，0-50%異己烷/etoac純化，收集含有較低(主要)色點(diǎn)(spot)的級分，將溶劑蒸發(fā)，以得到無色固體狀的2-氯-4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶(d5)(4.65g，17.06mmol，55.6%收率)。300mhznmrδh(cdcl3)2.65(3h，s)，7.57(1h，s)，7.79(2h，d)，8.21(2h，d)。方法2：向4-(三氟甲基)苯基硼酸(116.52g，613.5mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(1200ml)中的溶液中加入2,4-二氯-6-甲基嘧啶(100g，613.5mmol)。向該攪動的溶液中加入溶解于水(600ml)中的碳酸鈉(195.07g，1840.5mmol)的溶液，得到一些堿的沉淀，隨后得到雙(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(2.15g，3.07mmol)。經(jīng)約1小時(shí)使混合物達(dá)到50℃，隨后在該溫度下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至約30℃，過濾，用dcm(約500ml)洗滌。將濾液蒸發(fā)，以除去大量的有機(jī)溶劑。向殘余物中加入dcm(250ml)，將各相分離。水相用dcm(2×250ml)萃取，合并的萃取物用鹽水(250ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)至褐色膠狀固體。固體在60℃下在異己烷(150ml)中攪拌，直至固體已溶解。關(guān)閉加熱，讓燒瓶在加熱臺中自然冷卻。當(dāng)溶液為30℃時(shí)，加入晶種晶體，引起立即結(jié)晶。將混合物靜置過夜，隨后碾碎結(jié)晶物質(zhì)，過濾。固體用冷異己烷(2×50ml)洗滌，干燥，以得到輕微粘性褐色固體狀的標(biāo)題化合物(d5)，(96.17g)，由nmr，與通過方法1制備的一致。描述62-碘-4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(d6)方法1：在20℃下，分批向dcm(30ml)中的2-氯-4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(其可如在描述5中描述的制備)(1.38g，5.06mmol)加入氫碘酸(57%在水中，9.68ml，73.41mmol)，將暗色混合物攪拌18小時(shí)。通過加入飽和k2co3水溶液(小心：放出氣體)，猝滅混合物。堿化后，加入飽和偏亞硫酸氫鈉水溶液，繼續(xù)攪拌5分鐘?；旌衔镉昧硗獾膁cm稀釋，將各相分離。將有機(jī)層干燥(na2so4)，將溶劑蒸發(fā)，以得到黃色固體狀的2-碘-4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(d6)(1.58g，4.34mmol，85.7%收率)，其含有約20%的還原的h-化合物。300mhznmrδh(cdcl3)2.59(3h，s)，7.58(1h，s)，7.77(2h，d)，8.17(2h，d)方法2：向2-氯-4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(其可如在描述5中描述的制備)(167.5g，614.34mmol)在dcm(1325ml)中的溶液中逐滴加入hi(57%在水中)(405.23ml，3071.7mmol)。反應(yīng)物隨后在室溫下攪拌過夜。加入另外的dcm(500ml)，過濾反應(yīng)物。將固體干燥，隨后轉(zhuǎn)移至含有水(1l)和etoac(1.25l)的燒杯中。用k2co3將水相堿化至ph10，將各層攪拌，直至所有的固體溶解。加入偏亞硫酸氫鈉(8.75g)，將各層攪拌，直至所有的固體溶解。將各層分離，水層用etoac(200ml)再萃取。合并的有機(jī)物隨后經(jīng)mgso4干燥，過濾，真空濃縮，以得到淺橙色固體狀的標(biāo)題物質(zhì)(d6)(205.68g，564.9mmol，92%收率)。nmr指示其為>95%純。描述7n-[(3s)-1-甲基-3-[3-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]丙-2-炔基]-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(d7)方法1：在n2下，向2-碘-4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(4g，10.99mmol)(其可如在描述6中描述的制備)、n-[(3s)-1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(1.98g，7.85mmol)(其可如在描述4中描述的制備)和et2nh(4.06ml，39.24mmol)在thf(50ml)中的溶液分批加入碘化銅(149.46mg，0.7800mmol)，接著加入pdcl2(ph3p)2(275.41mg，0.3900mmol)，將反應(yīng)物在20℃下攪拌18小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，將殘余物懸浮于etoac中，用水/飽和nahco3水溶液洗滌。收集有機(jī)物，干燥(na2so4)，將溶劑蒸發(fā)，以得到褐色油。使用具有100gsnap柱的biotagesp4純化，用50-100%etoac/異己烷洗脫，以得到淺黃色泡沫狀的n-[(3s)-1-甲基-3-[3-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]丙-2-炔基]-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(d7)(4.09g，8.3726mmol)；300mhznmrδh(cdcl3)1.46(9h，s)，2.5-2.75(2h，m)，2.62(3h，s)，2.79-2.85(1h，br.d)，2.98(3h，s)，3.13-3.19(1h，br.d)，3.40-3.47(1h，br.t)，3.63-3.72(1h，m)，5.35(1h，br.s)，7.53，1h，s)，7.78(2h，d)，8.19(2h，d)。方法2：在具有頂置式葉片攪拌器和氮?dú)馊肟诘?l三頸燒瓶中，將n-[(3s)-1-甲基-2-氧代-3-丙-2-炔基-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(其可如在描述4中描述的制備)(104.79g，415.32mmol)懸浮于叔丁基甲基醚(2100ml)中。加入2-碘-4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶(其可如在描述6中描述的制備)(166.34g，456.85mmol)，接著加入二異丙基胺(174.63ml，1246mmol)，將混合物攪拌20分鐘。向懸浮液中加入碘化銅(1.58g，8.31mmol)，接著加入雙(三苯基-膦)二氯化鈀(ii)(2.92g，4.15mmol)，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。加入水(1000ml)，將混合物攪拌30分鐘。將各相分離，有機(jī)相用水(2×500ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)至褐色泡沫230g。通過柱層析法，在約75g的三個(gè)批次中純化物質(zhì)，使用800g(biotage75l)柱，用丙酮/異己烷的梯度洗脫。這得到良好純度(通過nmr)的標(biāo)題化合物(d7)(179.3g)，并且在譜學(xué)上與通過方法1生產(chǎn)的一致。描述8(3s)-3-氨基-1-甲基-3-[3-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]丙-2-炔基]吡咯烷-2-酮(d8)方法1：在20℃下，向n-[(3s)-1-甲基-3-[3-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]丙-2-炔基]-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(3.83g，7.84mmol)(其可如在描述7中描述的制備)在dcm(50ml)中的溶液中加入三氟乙酸(5ml，67.31mmol)，將反應(yīng)物攪拌過夜。將反應(yīng)物濃縮，加入另一部分三氟乙酸(2ml)。繼續(xù)攪拌3小時(shí)，隨后加入固體k2co3(小心：放出氣體)，混合物用水稀釋。將各相分離，將有機(jī)層干燥(na2so4)。將溶劑蒸發(fā)，以得到黃色油狀的(3s)-3-氨基-1-甲基-3-[3-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]丙-2-炔基]吡咯烷-2-酮(d8)(2.71g，6.9775mmol，89%收率)；300mhznmrδh(cdcl3)1.95(2h，br.s)，2.07-2.17(1h，m)，2.44-2.53(1h，m)，2.63(3h，s)，2.72-2.88(2h，abq)，2.94(3h，s)，3.38-3.53(2h，m)，7.53(1h，s)，7.78(2h，d)，8.20(2h，d)。方法2：經(jīng)約35分鐘，向用冰/水浴冷卻至15℃內(nèi)溫的n-[(3s)-1-甲基-3-[3-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]丙-2-炔基]-2-氧代-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯(其可如在描述7中描述的制備)(99.5g，203.68mmol)在1,4-二氧雜環(huán)己烷(750ml)中的溶液逐滴加入濃硫酸(75ml，1407mmol)，保持內(nèi)溫低于20℃。加入完成后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)物倒入燒杯中，用乙酸乙酯(400ml)和少量水洗滌。將混合物冷卻至15℃，經(jīng)5分鐘加入碳酸鈉溶液(160g在1200ml水中)。經(jīng)硅藻土墊過濾混合物，剩余的固體用乙酸乙酯(400ml)洗滌。將濾液相分離，水相用乙酸乙酯(2×400ml)萃取。合并的有機(jī)物用鹽水(500ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，蒸發(fā)，以得到發(fā)泡的琥珀色油。將其兩次溶解于乙腈(100ml)中，蒸發(fā)，將所得到的黃色泡沫真空干燥，以得到良好純度(通過nmr)的標(biāo)題物質(zhì)(d8)，并且在譜學(xué)上與通過方法1生產(chǎn)的一致。描述8a3-氨基-1-甲基-3-[3-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]丙-2-炔基]吡咯烷-2-酮(d8a)向3-氨基-1-甲基-3-丙-2-炔基-吡咯烷-2-酮(其可如在描述3中描述的制備)(2.3g，15.11mmol)在叔丁基甲基醚(50ml)中的攪動的溶液中加入2-碘-4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶(其可如在描述6中描述的制備)(6.05g，16.62mmol)。隨后加入二異丙基胺(6.35ml，45.34mmol)，接著加入碘化銅(57.56mg，0.300mmol)和雙(三苯基膦)二氯化鈀(ii)(106.07mg，0.1500mmol)。隨后將反應(yīng)物在室溫下攪拌5天。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至分離漏斗，燒瓶用另外量的叔丁基甲基醚(15ml)洗滌。有機(jī)溶液用水(2×50ml)和鹽水(50ml)洗滌。有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾，隨后用二氯甲烷(30ml)洗滌硫酸鎂。將濾液減壓濃縮，以得到黃色泡沫。產(chǎn)物通過硅膠層析法純化，用乙酸乙酯接著提高百分?jǐn)?shù)的10%0.880氨在甲醇中的溶液洗脫，以得到黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(d8a)(4.71g)。由nmr和質(zhì)譜，該外消旋物與在描述8中制備的s異構(gòu)體一致。描述9(5s)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-6-酮(d9)方法1：在50℃下，向(3s)-3-氨基-1-甲基-3-[3-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]丙-2-炔基]吡咯烷-2-酮(2.71g，6.98mmol)(其可如在描述8中描述的制備)在mecn(60ml)中的溶液中加入三氟甲磺酸銀(358.56mg，1.4mmol)，將反應(yīng)物攪拌3天。加入另外的agotf(10mol%)，繼續(xù)攪拌24小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，將殘余物懸浮于etoac中。有機(jī)物用水洗滌，干燥(na2so4)，將溶劑蒸發(fā)，以得到淺褐色油。使用具有100gsnap柱的biotageisolera將其純化，用etoac中0-100%(1%的2mnh3在meoh中；9%meoh；90%etoac的混合物)洗脫，得到淺褐色固體狀的(5s)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-6-酮(d9)(2.51g，6.4626mmol，92.6%收率)；300mhznmrδh(cdcl3)1.89-2.00(1h，m)，2.16-2.25(1h，m)，2.59-2.72(2h，m)，2.72(3h，s)，2.92(3h，s)，3.30-3.45(2h，m)，3.55-3.78(2h，m)，7.64(1h，s)，7.79(2h,d)，8.26(2h，d)。方法2：在單一批次中，向(3s)-3-氨基-1-甲基-3-[3-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]-嘧啶-2-基]丙-2-炔基]吡咯烷-2-酮(其可如在描述8中描述的制備)(71g，182.81mmol)在mecn(1000ml)中的溶液中加入三氟甲磺酸銀(9.39g，36.56mmol)，將反應(yīng)物在80℃下加熱22小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，將殘余物溶解于dcm(1000ml)中。加入飽和nahco3(500ml)和水(500ml)，將混合物振動。將各相分離，有機(jī)層用半胱氨酸(100g，825.35mmol)在水(1500ml)中的溶液處理。將該混合物劇烈攪拌30分鐘。通過硅藻土墊過濾混合物，硅藻土用dcm(2×100ml)洗滌。將各相分離，將有機(jī)層放置在大燒杯中。向其中加入半胱氨酸(50g，412.68mmol)在水(500ml)中的溶液，將混合物攪拌另外的30分鐘。將各相分離，有機(jī)層用飽和鹽水(500ml)和水(500ml)的混合物洗滌。將有機(jī)層干燥(mgso4)，將溶劑蒸發(fā)，以得到暗色褐色泡沫。向泡沫中加入丙酮(50ml)，幾乎立即形成稠厚的沉淀物。將其渦旋約5分鐘，隨后經(jīng)約10分鐘緩慢加入et2o(150ml)。加入后，讓懸浮液靜置30分鐘。將固體濾除，用乙醚(3×30ml)洗滌，以得到淺褐色固體狀的標(biāo)題物質(zhì)(d9)(49.24g)，為純的(通過nmr)，并且與通過方法1生產(chǎn)的一致；旋光度α[d/20]=-141.5(c=1.12，在chcl3中)。將母液蒸發(fā)，以得到暗色泡沫。將其溶解于丙酮(20ml)中，帶有晶種晶體靜置約15分鐘。發(fā)生緩慢結(jié)晶?；旌衔镉胑t2o(40ml)小心稀釋，在冰箱中放置18小時(shí)。傾析上清液，結(jié)晶固體用et2o(3×6ml)洗滌，以得到淺橙色固體狀的另一批(d9)(5.31g)，在譜學(xué)上與較早的批次一致。制備實(shí)施例實(shí)施例1(2r,5s)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮鹽酸鹽(e1)在0℃下，向(5s)-8-甲基-3-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]-4,8-二氮雜螺[4.4]壬-3-烯-9-酮(2.51g，6.46mmol)(其可如在描述9中描述的制備)在dcm(60ml)中的溶液中加入濃hcl水溶液(554.67μl，6.46mmol)。最后，一份加入三乙酰氧基硼氫化鈉(4.11g，19.39mmol)，將所得到的混合物攪拌90分鐘。通過加入飽和na2co3水溶液猝滅反應(yīng)，繼續(xù)攪拌5分鐘。將各相分離，將有機(jī)層干燥(na2so4)，將溶劑蒸發(fā)，以得到琥珀色油(2.15g)。將其溶解于dce(60ml)中，加入boc2o(2.4g，11.01mmol)，將反應(yīng)物在50℃下攪拌18小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，以得到粗品褐色油。使用具有100gsnap柱的biotagesp4將其純化，用etoac(8cv)洗脫，以洗脫較快的順式異構(gòu)體a，接著用0-10%meoh/etoac，以洗脫較慢的反式異構(gòu)體b。得到泡沫狀的順式異構(gòu)體a：(2s,5s)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]-6-氧代-1,7-二氮雜螺[4.4]-壬烷-1-甲酸叔丁酯(0.6580g，1.3414mmol，24.4%收率)；m/z491(m+h+)。得到泡沫狀的反式異構(gòu)體b：(2r,5s)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-6-氧代-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯(1.9g，3.8734mmol，70.3%收率)；m/z491(m+h+)。在20℃下，向反式異構(gòu)體b(2r,5s)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]-6-氧代-1,7-二氮雜螺[4.4]壬烷-1-甲酸叔丁酯(1.9g，3.87mmol)在dcm(20ml)中的溶液中加入二氧雜環(huán)己烷中的4mhcl(9.68ml，38.73mmol)，將反應(yīng)物攪拌18小時(shí)。將溶劑蒸發(fā)，將殘余物懸浮于etoac中。用飽和nahco3對其處理，將各相分離。將有機(jī)層干燥(na2so4)，將溶劑蒸發(fā)，以得到淺褐色油(1.47g)。將該物質(zhì)溶解于meoh中，施用于scx(10g)柱。柱用meoh洗脫，接著2mnh3在meoh中，以得到淺褐色油狀的(2r,5s)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮(1.2g，3.0738mmol，79.4%收率)；300mhznmrδh(cdcl3)1.86-1.97(1h，m)，2.10-2.31(4h，m)，2.59-2.68(1h，m)，2.62(3h，s)，2.92(3h，s)，3.10(1hbr.s)，3.27-3.43(2h，m)，4.85(1h，t)，7.46(1h，s)，7.77(2h，d)，8.21(2h，d)。在20℃下，向(2r,5s)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮(1.2g，3.07mmol)在dcm(20ml)中的溶液中加入et2o中1mhcl(3.07ml，3.07mmol)，將反應(yīng)物攪拌5分鐘。將溶劑蒸發(fā)，殘余物用et2o研磨，在40℃下真空干燥，以得到米白色固體狀的(2r,5s)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮鹽酸鹽(e1)(1.07g，2.7408mmol，89.2%收率)，其中存在5mol%醚；300mhznmrδh(meod)2.26-2.57(4h，m)，2.61-1.71(1h，m)，2.69(3h，s)，2.87-2.98(1h，s)，2.98(3h，s)，3.53-3.59(2h，m)，5.84(1h，t)，7.88(2h，d)，8.02(1h，s)，8.95(2h，d)；m/z391(m+h+)；旋光度α[d/20]=+12.1(c=0.995，meoh)。實(shí)施例2(2r,5s)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮硫酸鹽(e2)向含有頂置式攪拌器、具有氮?dú)馊肟诘?00ml等壓滴液漏斗和溫度計(jì)的5l三頸圓底燒瓶中加入(5s)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-1-烯-6-酮(其可如在描述9中描述的制備)(78.34g，201.7mmol)。向其中加入dcm(1000ml)，將攪動的混合物冷卻至約-70℃。在滴液漏斗裝入事先超聲處理的硼烷叔丁基胺(19.3g，221.87mmol)在dcm(200ml)中的溶液。經(jīng)約30分鐘，緩慢加入硼烷復(fù)合物，保持溫度低于-70℃。加入后，將反應(yīng)物在低于-70℃下攪拌90分鐘。在滴液漏斗裝入6mhcl(400ml)，經(jīng)約15分鐘逐滴加入。在加入期間，反應(yīng)溫度溫?zé)嶂?50℃。加入完成后，移除丙酮/干冰浴，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，隨后攪拌另外的30分鐘。在單獨(dú)的10l燒瓶中加入碳酸鈉(200g)和水(1l)。向該燒瓶中加入頂部攪拌器。向碳酸鈉溶液中小心加入反應(yīng)混合物(注意：放出氣體)，保持?jǐn)噭?，直至氣體放出停止。將混合物轉(zhuǎn)移至6l分離漏斗，將各相分離。水層用dcm(2×200ml)洗滌，將合并的有機(jī)物干燥(mgso4)。將溶劑蒸發(fā)，以得到琥珀色油狀的7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮(77.8g)，為96:4比率的(2r,5s)和(2s,5s)異構(gòu)體。類似制備的樣品由二乙醚和異己烷重結(jié)晶，以得到無色固體狀的標(biāo)題物質(zhì)的游離堿形式，熔點(diǎn)為66-67℃。將類似制備的在mecn(700ml)中具有約92%非對映異構(gòu)過量的7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮(49g，125.51mmol)抽吸過濾通過薄的hyflo墊，以得到澄清的黃色溶液。在50℃下，經(jīng)5秒，向該快速攪動的溶液中加入7.5m硫酸(17.6ml，132mmol)，以得到快速結(jié)晶的溶液。讓混合物在環(huán)境溫度下靜置2小時(shí)，隨后過濾，用乙腈/et2o(1:1)(200ml)洗滌，隨后用et2o(150ml)洗滌，在50℃下干燥，以得到標(biāo)題物質(zhì)(e2)，通過nmr確定為82:1比率的(2r,5s)和(2s,5s)異構(gòu)體(50.6g)。300mhznmrδh(meod)2.26-2.56(4h，m)，2.64-2.74(1h，m)，2.69(3h，s)，2.88-2.98(1h，m)，2.98(3h，s)，3.53-3.59(2h，m)，5.35(1h，t)，7.78(2h，d)，8.02(1h，s)，8.46(2h，d)；m/z391(m+h+)。類似制備的樣品由乙腈重結(jié)晶，以得到奶油色固體狀的標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為227-228℃。實(shí)施例3(2r,5s)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮硫酸鹽水合物(e3)通過在dewer燒瓶中由熱的丙酮(2ml)緩慢冷卻，使(2r,5s)-7-甲基-2-[4-甲基-6-[4-(三氟甲基)-苯基]嘧啶-2-基]-1,7-二氮雜螺[4.4]壬-6-酮硫酸鹽(其可如在實(shí)施例2中描述的形成)(10mg)重結(jié)晶，其中加入足夠的水，以引起溶解，以形成標(biāo)題化合物(e3)，為結(jié)晶單水合物。通過單晶x-射線結(jié)晶學(xué)，顯示其具有(2r,5s)-構(gòu)型。生物學(xué)測定在qpatchnav1.7測定中測試本發(fā)明的化合物。qpatchnav1.7測定在37℃下，hek293-hnav1.7細(xì)胞在dmem-f12+10%fbs培養(yǎng)基中生長。以50-70%的匯合，細(xì)胞與培養(yǎng)燒瓶分離，并且研磨，以確保單細(xì)胞的細(xì)胞懸?。粶y量細(xì)胞密度并且調(diào)節(jié)至2-3×106個(gè)細(xì)胞/ml。使用qpatch16x得到記錄。外部溶液為(以mm計(jì))：nacl，128；kcl，5；mgcl2，2；cacl2，2；葡萄糖，30；hepes，15；ph7.3，305-315mosm。形成密封并且使用內(nèi)部溶液(以mm計(jì)含有：csf，135；egta/csoh，1/5；hepes10；nacl，10；ph7.3，310-320mosm)全細(xì)胞進(jìn)入(whole-cellaccess)后，施加電壓脈沖方案。開始時(shí)，穩(wěn)態(tài)失活電壓方案用于測定穩(wěn)態(tài)失活的半最大電壓(v1/2ssi)。兩個(gè)保持電壓用于測定測試藥物抑制：-90mv，其中大多數(shù)通道為關(guān)閉狀態(tài)；和v1/2ssi，其中一半通道失活。每10秒引出電流，步進(jìn)至0mv的膜電位經(jīng)20ms。經(jīng)120秒施加，通過測定在每一種濃度的測試藥物的峰值電流幅度，產(chǎn)生四點(diǎn)累積濃度響應(yīng)。曲線與hill方程擬合，得到在-90mv下的pic50值和v1/2ssi保持電位。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12