本申請是以下申請的分案申請：申請日2013年10月29日；申請?zhí)枺?01310520848.2；發(fā)明名稱：“一種泊利度胺的純化方法”。

本發(fā)明涉及一種泊利度胺的純化方法。

背景技術(shù)：

泊利度胺，英文名稱為pomalidomide，化學(xué)名為4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)異吲哚啉-1,3-二酮，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：

泊利度胺最初由celgene公司研發(fā)的新型免疫調(diào)節(jié)劑，泊利度胺是沙利度胺(thalidomide)的衍生物，可調(diào)節(jié)t細胞并抑制其增殖，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用；通過激活自然殺傷(naturalkiller)細胞，促進腫瘤細胞的凋亡，臨床主要用于治療多發(fā)性骨髓瘤。

cn101253163提供了一種高純度的泊利度胺的制備方法，將泊利度胺粗產(chǎn)品和dmso的混合物裝入到反應(yīng)器中，得到的漿狀物加熱至45～50℃攪拌溶解至澄清，接著用dmso(400ml)沖洗，溶液在約75～80℃時加到純化水(7.2l)中，得到的懸浮液冷卻到15～20℃，攪拌1.5～2小時，過濾，固體用純化水(2×2l純化水，參見中華人民共和國藥典2010年版二部第411頁(2005年版二部第303頁))洗滌，純化產(chǎn)物干燥至恒重。該方法溶劑消耗量大，且重結(jié)晶效果不明顯，雜質(zhì)除出不明顯，純度提升不大，不利于工業(yè)化實施。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的主要問題是克服了現(xiàn)有的純化方法中泊利度胺的純度不夠高的缺陷而提供了一種泊利度胺的純化方法。本發(fā)明的純化方法操作簡單、收率高、純度高，適合藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(gmp)規(guī)定的工業(yè)化生產(chǎn)的要求。

本發(fā)明提供了一種泊利度胺的純化方法，其包括下列步驟：將高效液相(hplc)純度為80～99％的泊利度胺粗品與混合溶劑混合后，析晶；其中，所述的混合溶劑為有機溶劑與水的混合溶劑；所述的有機溶劑為酰胺類溶劑或酮類溶劑；當(dāng)有機溶劑為酰胺類溶劑時，酰胺類溶劑與水的體積比為4:1～8:1；當(dāng)有機溶劑為酮類溶劑時，酮類溶劑與水的體積比為3:1～1:3。

其中，所述的純化方法，較佳地，包括下列步驟：將泊利度胺粗品與混合溶劑混合后，于60～70℃下再與活性炭混合，熱過濾，析晶。

其中，所述的酰胺類溶劑與水的體積比較佳地為6:1～8:1；所述的酮類溶劑與水的體積比較佳地為1:1～1:2。

所述的酰胺類溶劑較佳的為n,n-二甲基乙酰胺。所述的酮類溶劑較佳地為n-甲基吡咯烷酮。

所述的混合的溫度可為本領(lǐng)域混合常規(guī)的溫度，較佳地為60～80℃，更佳地為60～70℃。所述的混合的時間可為本領(lǐng)域混合常規(guī)的時間，得到均一澄清的溶液即可，較佳地為0.5h～2h，更佳地為1h～2h。所述的析晶的溫度可為本領(lǐng)域析晶常規(guī)的溫度，較佳地為-10～30℃，更佳地為-10～0℃。所述的析晶的時間可為本領(lǐng)域析晶常規(guī)的時間，較佳地為1h～12h，更佳地為2h～6h。

所述的酰胺類溶劑與水的混合溶劑的用量與所述的泊利度胺粗品的體積質(zhì)量比較佳地為20～30ml/g，較佳地為22～28ml/g。所述的酮類溶劑與水的混合溶劑用量與所述的泊利度胺粗品的體積質(zhì)量比較佳地為15～25ml/g，較佳地為17～22ml/g。

所述的活性炭可為本領(lǐng)域本領(lǐng)域中常規(guī)市售活性炭試劑，較佳地為氣相色譜gc26～35目的活性炭。所述的活性炭的用量可為本領(lǐng)域重結(jié)晶脫色常規(guī)的用量，較佳地為所述的泊利度胺粗品質(zhì)量的3％～10％，更佳地為5％～8％。

所述的析晶結(jié)束后，較佳地，抽濾，得濾餅，水洗，干燥，即得泊利度胺純品。

所述的熱過濾較佳地為重結(jié)晶結(jié)束后，在以重結(jié)晶體系不析出泊利度胺固體的情況下進行過濾。

通過大量的實驗證實，n,n-二甲基乙酰胺和水混合溶液對泊利度胺粗品的重結(jié)晶效果較好，并且經(jīng)過大量的實驗證實，當(dāng)n,n-二甲基乙酰胺和水的體積比為4:1～8:1時，重結(jié)晶的效果最佳。

本發(fā)明中，可按照本領(lǐng)域常規(guī)的泊利度胺粗品制備方法制得泊利度胺粗品，且該粗品hplc純度為80～99％，即適用于上述純化方法進行純化。經(jīng)上述純化方法制得的泊利度胺hplc純度可達到99.9％。

本發(fā)明中，所述的泊利度胺粗品的制備方法，較佳地，其包括下列步驟：n,n-二甲基乙酰胺，或n,n-二甲基乙酰胺與其他類溶劑的混合溶劑中，在鈀碳的催化下，將如式ⅱ所示的化合物與氫氣進行如下所示的還原反應(yīng)；

其中，所述的其他類溶劑為醇類溶劑、酮類溶劑或水。

所述的n,n-二甲基乙酰胺與所述的其他類溶劑的體積比較佳地為1:1～100:1，更佳地為1:1～20:1，最佳地為1:1～10:1。

所述的醇類溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)所述，較佳地為碳鏈長度為c1～c4的烷基醇(優(yōu)選一元醇)。所述的碳鏈長度為c1～c4的烷基醇較佳地為甲醇、乙醇、丙醇或2-丙醇，更佳地為乙醇。所述的酮類溶劑可為本領(lǐng)域常規(guī)所述，較佳地為丙酮、甲基乙基酮或n-甲基吡咯烷酮，更佳地為丙酮。

所述的n,n-二甲基乙酰胺與所述的式ⅱ所示化合物的體積質(zhì)量比較佳地為10～30ml/g，更佳地為15～25ml/g。n,n-二甲基乙酰胺與醇類溶劑的混合溶劑，或n,n-二甲基乙酰胺與水的混合溶劑的用量與所述的式ⅱ所示化合物的體積質(zhì)量比較佳地為20～30ml/g，更佳地為21～24ml/g。n,n-二甲基乙酰胺與酮類溶劑的混合溶劑的用量與所述的式ⅱ所示化合物的體積質(zhì)量比較佳地為15～30ml/g，更佳地為20～28ml/g。

所述的鈀碳可以為本領(lǐng)域中常規(guī)市售鈀碳試劑，較佳地為質(zhì)量百分比為5％～10％的鈀碳試劑，所述的質(zhì)量百分比是指鈀的質(zhì)量占鈀碳試劑總質(zhì)量的百分比。所述鈀碳的用量較佳地為所述的式ⅱ所示化合物質(zhì)量的2％～8％。

所述還原反應(yīng)的壓力可為本領(lǐng)域此類還原反應(yīng)常規(guī)的壓力，較佳地0.35mpa～0.45mpa。所述的還原反應(yīng)的溫度可為本領(lǐng)域此類還原反應(yīng)常規(guī)的溫度，較佳地30～50℃。所述的還原反應(yīng)的進程可以采用本領(lǐng)域中的常規(guī)測試方法(如tlc、hplc或nmr)進行監(jiān)控，一般以式ⅱ所示化合物消失時為反應(yīng)終點，反應(yīng)時間較佳地為5～7小時，更佳地為6～7小時。

所述的還原反應(yīng)結(jié)束后，較佳地，還包括下列步驟：將還原反應(yīng)的反應(yīng)液過濾，得濾液；將所得的濾液濃縮，得濃縮物；濃縮物用水打漿過夜，制得泊利度胺粗品。

在不違背本領(lǐng)域常識的基礎(chǔ)上，上述各優(yōu)選條件，可任意組合，即得本發(fā)明各較佳實例。

本發(fā)明所用試劑和原料均市售可得。

本發(fā)明的積極進步效果在于：

本發(fā)明的純化方法，操作簡便、收率高、純度高，hplc純度可達到99.9％，滿足藥品gmp工業(yè)化生產(chǎn)的要求；同時，本發(fā)明的純化方法對環(huán)境友好。

具體實施方式

下面通過實施例的方式進一步說明本發(fā)明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實施例范圍之中。下列實施例中未注明具體條件的實驗方法，按照常規(guī)方法和條件，或按照商品說明書選擇。

實施例1泊利度胺粗品的制備

將1,3-二氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-硝基異二氫吲哚5g和10％的鈀碳0.4g混合入70ml的n,n-二甲基乙酰胺中，然后在0.4mpa下進行加氫反應(yīng)，反應(yīng)溫度為30℃，歷時6小時，過濾掉催化劑，真空濃縮濾液，將殘渣用40ml水于40℃打漿過夜，獲得3.7g黃綠色固體的泊利度胺粗品。hplc測得純度為99.0％。

實施例2泊利度胺粗品的制備

將1,3-二氧-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5-硝基異二氫吲哚5g和5％的鈀碳0.1g混合入70ml的n,n-二甲基乙酰胺中，然后在0.4mpa下進行加氫反應(yīng)，反應(yīng)溫度為40℃，歷時6小時，過濾掉催化劑，真空濃縮濾液，將殘渣用40ml水于40℃打漿過夜，獲得3.7g黃綠色固體的泊利度胺粗品。hplc測得純度為95.3％。

實施例3泊利度胺粗品的純化

將實施例1中的泊利度胺粗品1g，加入30ml的n,n-二甲基乙酰胺和水的混合溶劑(n,n-二甲基乙酰胺和水的體積比為4:1)及0.08g活性炭，加熱至60℃溶解1h～2h，趁熱抽濾，濾液降溫至-10℃，析晶12h，抽濾，用15ml水洗滌濾餅，40℃干燥過夜，得到0.7g泊利度胺純品。hplc測得純度為99.9％。

實施例4泊利度胺粗品的純化

將實施例1中的泊利度胺粗品1g，加入15ml的n-甲基吡咯烷酮和水的混合溶劑中(n-甲基吡咯烷酮和水體積比為1:3)，加熱至60℃完全溶解1h～2h，加入0.08g活性炭趁熱過濾，濾液降溫至-10℃，析晶1h，抽濾，用15ml水洗滌濾餅，40℃干燥過夜，得到0.6g泊利度胺純品。hplc測得純度為99.5％。

實施例5泊利度胺粗品的純化

將實施例2中的泊利度胺粗品1g，加入30ml的n,n-二甲基乙酰胺和水的混合溶劑(n,n-二甲基乙酰胺和水的體積比為7:1)及0.12g活性炭，加熱至70℃溶解1h～2h，趁熱抽濾，濾液降溫至0℃，析晶6h～12h，抽濾，用15ml水洗滌濾餅，40℃干燥過夜，得到0.6g泊利度胺純品。hplc測得純度為99.1％。

實施例6泊利度胺粗品的純化

將實施例1中的泊利度胺粗品1g，加入25ml的n,n-二甲基乙酰胺和水的混合溶劑(n,n-二甲基乙酰胺和水的體積比為8:1)及0.08g活性炭，加熱至60℃溶解1h～2h，趁熱抽濾，濾液降溫至-10℃，析晶12h，抽濾，用15ml水洗滌濾餅，40℃干燥過夜，得到0.7g泊利度胺純品。hplc測得純度為99.9％。

實施例7泊利度胺粗品的純化

將實施例1中的泊利度胺粗品1g，加入35ml的n,n-二甲基乙酰胺和水的混合溶劑(n,n-二甲基乙酰胺和水的體積比為6:1)及0.08g活性炭，加熱至60℃溶解1h～2h，趁熱抽濾，濾液降溫至-10℃，析晶12h，抽濾，用15ml水洗滌濾餅，40℃干燥過夜，得到0.7g泊利度胺純品。hplc測得純度為99.9％。

實施例8泊利度胺粗品的純化

將實施例1中的泊利度胺粗品1g，加入15ml的n-甲基吡咯烷酮和水的混合溶劑中(n-甲基吡咯烷酮和水體積比為1:1)，加熱至60℃完全溶解1h～2h，加入0.08g活性炭趁熱過濾，濾液降溫至-10℃，析晶1h，抽濾，用15ml水洗滌濾餅，40℃干燥過夜，得到0.6g泊利度胺純品。hplc測得純度為99.9％。

實施例9泊利度胺粗品的純化

將實施例1中的泊利度胺粗品1g，加入12ml的n-甲基吡咯烷酮和水的混合溶劑中(n-甲基吡咯烷酮和水體積比為1:2)，加熱至60℃完全溶解1h～2h，加入0.08g活性炭趁熱過濾，濾液降溫至-10℃，析晶1h，抽濾，用15ml水洗滌濾餅，40℃干燥過夜，得到0.6g泊利度胺純品。hplc測得純度為99.9％。

實施例10泊利度胺粗品的純化

按照cn101253163公開的一種高純度的泊利度胺的制備方法得到的泊利度胺粗1g，hplc測得純度為81％，加入12ml的n-甲基吡咯烷酮和水的混合溶劑中(n-甲基吡咯烷酮和水體積比為1:1)，加熱至60℃完全溶解1h～2h，加入0.08g活性炭趁熱過濾，濾液降溫至-10℃，析晶1h，抽濾，用15ml水洗滌濾餅，40℃干燥過夜，得到0.6g泊利度胺純品。hplc測得純度為99.9％。

對比實施例1泊利度胺粗品的純化

將實施例1中的泊利度胺粗品1g，加入40ml的n-甲基吡咯烷酮和水的混合溶劑(n-甲基吡咯烷酮和水體積比為4:1)及0.08g活性炭，加熱至90℃溶解2h，趁熱抽濾，濾液降溫至-10℃，析晶12h，抽濾，用15ml水洗滌濾餅，40℃干燥過夜，得到0.7g泊利度胺純品。hplc測得純度為98.5％。