本發(fā)明屬于有機(jī)合成化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種用于制備雞骨草甲素及其異構(gòu)體的合成方法。

背景技術(shù)：

雞骨草為我國特有南藥品種，基源為豆科植物相思子屬廣州相思子(aburscantoniensishance)和毛相思子(abrusmollishance)，以全草入藥，具有清熱解毒、疏肝止痛作用，臨床用于治療急慢性肝炎、脂肪肝等疾病，肝炎防治療效顯著。前期我們從(毛)雞骨草葉發(fā)現(xiàn)了新的雞骨草甲素abrusamidea等吐昔酸衍生物成分[xujiangyuan,lilin,xuqianzhang,shaodongdeng.abrusamideaandb,twohepatoprotectiveisomericcompoundsfromabrusmollishance[j].phytochemistryletters,2014,7(1):137-142.]，獲得了中國發(fā)明專利(專利號(hào)201210421480.x)。研究表明，吐昔酸(truxillicacid)和吐星酸(truxinicacid)及其衍生物均表現(xiàn)出較強(qiáng)的抗炎和鎮(zhèn)痛活性，且毒性非常小，如4,4′-二羥基-α-吐昔酸(4,4′-dihydroxy-α-truxillicacid)具有良好的抗炎活性，作用強(qiáng)于洛索洛芬鈉和雙氯芬酸鈉，其衍生物角蒿酯堿(incarvillateine)抗炎鎮(zhèn)痛活性更強(qiáng)，且福爾馬林試驗(yàn)中鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)于嗎啡。有人預(yù)測(cè)α-吐昔酸衍生物將是一類極富潛力和希望的m2machr受體抑制劑。吐昔酸衍生物及其異構(gòu)體還具有降壓、抑制2型糖尿病3t3-l1前脂肪細(xì)胞分化、抑制脂多糖誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞釋放no等作用，可望成為一種新型的降脂保肝抗炎鎮(zhèn)痛藥物，用于脂肪肝、肝炎等疾病的防治。

公開號(hào)為cn106588690a中國專利申請(qǐng)“毛雞骨草甲素abrusamide的制備方法”以對(duì)羥基肉桂酸為原料，通過可見光催化下環(huán)合反應(yīng)得到化合物4,4’-二羥基-α-組絲酸，然后將化合物4,4’-二羥基-α-組絲酸和酪氨酸進(jìn)行酰胺化反應(yīng)即可得到毛雞骨草甲素abrusamide。但該發(fā)明未將各反應(yīng)物中酚羥基進(jìn)行保護(hù)，酪氨酸直接參與反應(yīng)，其在有機(jī)溶劑溶解度極低，難以獲得高純度和高產(chǎn)率的反應(yīng)產(chǎn)物，且該發(fā)明需要在隔氧條件下進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，對(duì)反應(yīng)的條件要求較高。

為解決從藥材分離提取雞骨草甲素等成分產(chǎn)量低及日后臨床需求大等問題，本發(fā)明提供了一種更加優(yōu)良的雞骨草甲素及其異構(gòu)體的合成方法，產(chǎn)物得率高，副反應(yīng)少，步驟簡(jiǎn)便，可操作性強(qiáng)，安全穩(wěn)定，生產(chǎn)成本低，低毒環(huán)保，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

為解決現(xiàn)有制備雞骨草甲素技術(shù)中存在的問題，本發(fā)明目的在于提供一種制備雞骨草甲素及其異構(gòu)體的合成方法，特別是合成過程中通過酚羥基的保護(hù)，促使合成反應(yīng)得以順利進(jìn)行且產(chǎn)率較高，該方法產(chǎn)物得率高，副反應(yīng)少，步驟簡(jiǎn)便，可操作性強(qiáng)，安全穩(wěn)定，生產(chǎn)成本低，低毒環(huán)保，可用于工業(yè)化生產(chǎn)。

為實(shí)現(xiàn)以上的目的，本發(fā)明的技術(shù)方案為如下：

一種用于制備雞骨草甲素及其異構(gòu)體的合成方法，包括以下步驟：以4,4'-二羥基吐昔酸或4,4'-二羥基吐星酸為原料，進(jìn)行酚羥基保護(hù)反應(yīng)，得到酚羥基保護(hù)的合成產(chǎn)物，然后與同樣酚羥基保護(hù)的酪氨酸甲酯衍生物進(jìn)行酰胺化合成反應(yīng)，得到酚羥基保護(hù)的雞骨草甲素及異雞骨草甲素，再將合成產(chǎn)物進(jìn)行羥基去保護(hù)，分別得到雞骨草甲素或異雞骨草甲素。

具體地，所述的酚羥基保護(hù)反應(yīng)為：取4,4'-二羥基吐昔酸或4,4'-二羥基吐星酸，加入乙酸酐、吡啶，室溫反應(yīng)8～80小時(shí)，得到酚羥基保護(hù)的合成產(chǎn)物；其中所述的4,4'-二羥基吐昔酸或4,4'-二羥基吐星酸、乙酸酐、吡啶的摩爾比為1:2～2.5:25～100。

或，所述的酚羥基保護(hù)反應(yīng)為：取4,4'-二羥基吐昔酸或4,4'-二羥基吐星酸，加入氯乙酰、三乙胺、4-二甲氨基苯酚、二氯甲烷，室溫反應(yīng)1～10小時(shí)，得到酚羥基保護(hù)的合成產(chǎn)物；其中所述的4,4'-二羥基吐昔酸或4,4'-二羥基吐星酸、氯乙酰、三乙胺、4-二甲氨基苯酚、二氯甲烷的摩爾比為1:2～2.5:2～5:2～5:25～100。

或，所述的酚羥基保護(hù)反應(yīng)為：取4,4'-二羥基吐昔酸或4,4'-二羥基吐星酸，加入三氟甲磺酸叔丁基二甲硅烷酯、三乙胺、二氯甲烷，室溫反應(yīng)36～96小時(shí)，在0.5～2mol/l的鹽酸條件下繼續(xù)攪拌10～30小時(shí)，得到酚羥基保護(hù)的合成產(chǎn)物；其中所述的4,4'-二羥基吐昔酸或4,4'-二羥基吐星酸、三氟甲磺酸叔丁基二甲硅烷酯、三乙胺、二氯甲烷的摩爾比為1:2～2.5:1～5:25～100。

具體地，所述的酰胺化合成反應(yīng)為：取酚羥基保護(hù)的合成產(chǎn)物，加入同樣酚羥基保護(hù)的酪氨酸甲酯衍生物、碳二亞胺、1-羥基苯并三唑、二氯甲烷或二甲基甲酰胺，室溫反應(yīng)5-72小時(shí)，得到酚羥基保護(hù)的雞骨草甲素及異雞骨草甲素；其中所述的酚羥基保護(hù)的合成產(chǎn)物、酚羥基保護(hù)的酪氨酸甲酯衍生物、碳二亞胺、1-羥基苯并三唑、二氯甲烷或二甲基甲酰胺的摩爾比為1:2～3:2～3:1～5:25～100。

具體地，所述的同樣酚羥基保護(hù)的酪氨酸甲酯衍生物為：4-乙酰氧基-酪氨酸甲酯及其鹽酸鹽或硫酸鹽、4-叔丁基二甲基硅烷氧基-酪氨酸甲酯及其鹽酸鹽或硫酸鹽。

具體地，所述的羥基去保護(hù)反應(yīng)為：取酚羥基保護(hù)的雞骨草甲素及異雞骨草甲素，加入其5～50倍當(dāng)量的1mol/l的氫氧化鈉或氫氧化鉀或氫氧化鋰的甲醇水溶液，甲醇-水的體積比為10:1～20，室溫或加熱反應(yīng)1～48小時(shí)，得到雞骨草甲素粗品，再進(jìn)行柱分離和重結(jié)晶，得到高純度的雞骨草甲素及異雞骨草甲素。

或，所述的羥基去保護(hù)反應(yīng)為：取酚羥基保護(hù)的雞骨草甲素及異雞骨草甲素，加入其5～50倍當(dāng)量的1mol/l的四丁基氟化銨的四氫呋喃乙酸溶液，四氫呋喃-乙酸的體積比為40:1～20，室溫或加熱反應(yīng)1～200小時(shí)，得到雞骨草甲素粗品，再進(jìn)行柱分離和重結(jié)晶，得到高純度的雞骨草甲素及異雞骨草甲素。

本發(fā)明中用于制備雞骨草甲素的原料是4,4'-二羥基吐昔酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

用于制備異雞骨草甲素的原料是4,4'-二羥基吐星酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：

具體地，所述的雞骨草甲素abrusamidea的結(jié)構(gòu)式為：

所述的異雞骨草甲素isoabrusamidea的結(jié)構(gòu)式為：

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的優(yōu)勢(shì)在于：

(1)本發(fā)明利用酚羥基得到保護(hù)的環(huán)境下，促進(jìn)合成反應(yīng)順利進(jìn)行，酚羥基不受反應(yīng)過程破壞，且副產(chǎn)物少，再通過酚羥基的解保護(hù)，最終實(shí)現(xiàn)雞骨草甲素合成，且產(chǎn)率高。

(2)本發(fā)明方法步驟簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，可操作性強(qiáng)，穩(wěn)定性好。

(3)本發(fā)明提供的方法原料易得，來源豐富，成本低，效率高，低毒環(huán)保，可應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為雞骨草甲素及其異構(gòu)體的合成路線圖。

具體實(shí)施方式

以下通過具體實(shí)施方式進(jìn)一步描述本發(fā)明，但本發(fā)明不僅僅限于以下實(shí)施例。

實(shí)施例1雞骨草甲素合成

(1)取4,4'-二羥基吐昔酸、乙酸酐、吡啶，按摩爾比例1:2.2:50混合，室溫反應(yīng)16小時(shí)，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)柱分離和重結(jié)晶，得到酚羥基乙?；Ｗo(hù)的合成產(chǎn)物，得率為90％。白色粉末，分子式c22h21o8，分子量：413.39，[m+h]⁺.¹h-nmr(500mhz，dmso-d6):δ2.12(6h,s),3.64(2h,m),4.12(2h,m),6.69(4h,d),7.12(4h,d)，9.27(2h,s),11.97(2h,br,s)。(2)取步驟(1)得到的合成產(chǎn)物，加入4-乙酰氧基-酪氨酸甲酯、碳二亞胺、1-羥基苯并三唑、二氯甲烷，按摩爾比例1:2.2:2.2:3:50混合，室溫反應(yīng)24小時(shí)，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)柱分離和重結(jié)晶，得到酚羥基乙酰化保護(hù)的雞骨草甲素，得率為85％。白色粉末，分子式c46h47n2o14，分子量：851.31，[m+h]⁺.¹hnmr(500mhz,meod):δ7.00(4h,d,j＝8.5hz)，6.96(4h,d,j＝8.5hz),6.70(4h,d,j＝8.5hz),6.61(4h,d,j＝8.5hz),4.55(2h,dd,j＝4,9hz),3.48(2h,dd,j＝5.5,9hz),3.30(6h,s),3.10(2h,dd,j＝4,14hz),3.07(2h,dd,j＝5.5,9hz),2.84(2h,dd,j＝9,14hz),2.12(6h,s)。

(3)取步驟(2)得到的酚羥基乙?；Ｗo(hù)的雞骨草甲素，加入其7倍當(dāng)量的1mol/l的氫氧化鈉甲醇水溶液，甲醇-水的體積比為3:1，室溫反應(yīng)10小時(shí)，得到雞骨草甲素粗品，經(jīng)柱分離和重結(jié)晶，得到雞骨草甲素，得率為88％。類白色粉末，分子式c36h35n2o10，positivefab-msm/z:655.22[m+h]⁺,677.21[m+na]⁺.¹hnmr(500mhz,meod):δ7.00(4h,d,j＝8.5hz)，6.96(4h,d,j＝8.5hz),6.70(4h,d,j＝8.5hz),6.61(4h,d,j＝8.5hz),4.55(2h,dd,j＝4,9hz),3.48(2h,dd,j＝5.5,9hz),3.10(2h,dd,j＝4,14hz),3.07(2h,dd,j＝5.5,9hz),2.84(2h,dd,j＝9,14hz)；¹³cnmr(125mhz,meod):δ177.00(c-9″,9″′),174.41(c-9,9′),157.27(c-4,4′),157.02(c-4″,4″′),134.01(c-1,1′),131.37(c-2″,6″,2″′,6″′),129.89(c-1″,1″′),129.14(c-2,6,2′,6′),116.33(c-3,5,3′,5′),116.15(c-3″,5″,3″′,5″′),57.00(c-8″,8″′),48.19(c-8,8′),46.84(c-7,7′),37.61(c-7″,7″′)。

實(shí)施例2異雞骨草甲素合成

(1)取4,4'-二羥基吐星酸，加入乙酸酐、吡啶，按摩爾比例1:2.2:50混合，室溫反應(yīng)18小時(shí)，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)柱分離和重結(jié)晶，得到高純度產(chǎn)物酚羥基乙?；Ｗo(hù)的合成產(chǎn)物，得率90％。白色結(jié)晶，分子式c22h21o8，分子量：413.39，[m+h]⁺.¹h-nmr(500mhz，dmso-d6):δ2.12(6h,s),3.59(2h,m),4.05(2h,m),6.69(4h,d),7.12(4h,d),9.27(2h,s),11.97(2h,br,s)。

(2)取步驟(1)得到的合成產(chǎn)物，加入4-乙酰氧基-酪氨酸甲酯鹽酸鹽、碳二亞胺、1-羥基苯并三唑、二氯甲烷，按摩爾比例1:2.2:2.2:2.2:60混合，室溫反應(yīng)24小時(shí)，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)柱分離和重結(jié)晶，得到酚羥基乙?；Ｗo(hù)的異雞骨草甲素，得率85％。白色粉末，分子式c46h47n2o14，分子量：851.31，[m+h]⁺.¹hnmr(500mhz,meod):δ7.02(4h,d,j＝8.5hz),6.97(4h,d,j＝8.5hz),6.71(4h,d,j＝8.5hz),6.62(4h,d,j＝8.5hz),4.56(2h,dd,j＝4,9hz),4.25(2h,dd,j＝9,10hz),3.98(2h,dd,j＝9,10hz),3.31(6h,s),3.11(2h,dd,j＝4,14hz),2.85(2h,dd,j＝9,14hz),2.11(6h,s)。

(3)取步驟(2)得到的酚羥基乙?；Ｗo(hù)的異雞骨草甲素，加入其7倍當(dāng)量的1mol/l的氫氧化鈉甲醇水溶液，甲醇-水的體積比為3:1，室溫反應(yīng)10小時(shí)，得到粗品，經(jīng)柱分離和重結(jié)晶，得到異雞骨草甲素，得率85％。類白色粉末，分子式c36h35n2o10，positivefab-msm/z:655.22[m+h]⁺,677.21[m+na]⁺.¹hnmr(500mhz,meod):δ7.02(4h,d,j＝8.5hz)，6.97(4h,d,j＝8.5hz),6.71(4h,d,j＝8.5hz),6.62(4h,d,j＝8.5hz),4.56(2h,dd,j＝4,9hz),4.25(2h,dd,j＝9,10hz)，3.98(2h,dd,j＝9,10hz),3.11(2h,dd,j＝4,14hz),2.85(2h,dd,j＝9,14hz)；¹³cnmr(125mhz,meod):δ177.05(c-9″,9″′),174.40(c-9,9′),157.28(c-4,4′),157.03(c-4″,4″′),134.02(c-1,1′),131.38(c-2″,6″,2″′,6″′),129.88(c-1″,1″′),129.15(c-2,6,2′,6′),116.35(c-3,5,3′,5′),116.16(c-3″,5″,3″′,5″′),57.05(c-8″,8″′),46.1(c-7,7′),44.8(c-8,8′),37.62(c-7″,7″′)。

實(shí)施例3雞骨草甲素合成

(1)取4,4'-二羥基吐昔酸、氯乙酰、三乙胺、4-二甲氨基苯酚、二氯甲烷，按摩爾比例1:2.2:2.5:2.5:60混合，室溫反應(yīng)3小時(shí)，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)柱分離和重結(jié)晶，得到酚羥基乙酰化保護(hù)的合成產(chǎn)物，得率為87％。白色結(jié)晶，分子式c22h21o8，分子量：413.39，[m+h]⁺.¹h-nmr(500mhz，dmso-d6):δ2.12(6h,s),3.64(2h,m),4.12(2h,m),6.69(4h,d),7.12(4h,d),9.27(2h,s),11.97(2h,br,s)。

(2)取步驟(1)得到的合成產(chǎn)物，加入4-乙酰氧基-酪氨酸甲酯、碳二亞胺、1-羥基苯并三唑、二氯甲烷，按摩爾比例1:2.2:2.2:2.2:50混合，室溫反應(yīng)24小時(shí)，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)柱分離和重結(jié)晶，得到酚羥基乙?；Ｗo(hù)的雞骨草甲素，得率為88％。白色粉末，分子式c46h47n2o14，分子量：851.31，[m+h]⁺.¹hnmr(500mhz,meod):δ7.00(4h,d,j＝8.5hz)，6.96(4h,d,j＝8.5hz),6.70(4h,d,j＝8.5hz),6.61(4h,d,j＝8.5hz),4.55(2h,dd,j＝4,9hz),3.48(2h,dd,j＝5.5,9hz),3.30(6h,s),3.10(2h,dd,j＝4,14hz),3.07(2h,dd,j＝5.5,9hz),2.84(2h,dd,j＝9,14hz),2.12(6h,s)。

(3)取步驟(2)得到的酚羥基乙?；Ｗo(hù)的雞骨草甲素，加入其7倍當(dāng)量的1mol/l的氫氧化鈉甲醇水溶液，甲醇-水的體積比為3:1，室溫反應(yīng)10小時(shí)，得到雞骨草甲素粗品，經(jīng)柱分離和重結(jié)晶，得到雞骨草甲素，得率為85％。類白色粉末，分子式c36h35n2o10，positivefab-msm/z:655.22[m+h]⁺,677.21[m+na]⁺.¹hnmr(500mhz,meod):δ7.00(4h,d,j＝8.5hz)，6.96(4h,d,j＝8.5hz),6.70(4h,d,j＝8.5hz),6.61(4h,d,j＝8.5hz),4.55(2h,dd,j＝4,9hz),3.48(2h,dd,j＝5.5,9hz),3.10(2h,dd,j＝4,14hz),3.07(2h,dd,j＝5.5,9hz),2.84(2h,dd,j＝9,14hz)；¹³cnmr(125mhz,meod):δ177.00(c-9″,9″′),174.41(c-9,9′),157.27(c-4,4′),157.02(c-4″,4″′),134.01(c-1,1′),131.37(c-2″,6″,2″′,6″′),129.89(c-1″,1″′),129.14(c-2,6,2′,6′),116.33(c-3,5,3′,5′),116.15(c-3″,5″,3″′,5″′),57.00(c-8″,8″′),48.19(c-8,8′),46.84(c-7,7′),37.61(c-7″,7″′)。

實(shí)施例4異雞骨草甲素合成

(1)取4,4'-二羥基吐星酸，加入氯乙酰、三乙胺、4-二甲氨基苯酚、二氯甲烷，按摩爾比例1:2.1:2.2:2.2:60混合，室溫反應(yīng)3小時(shí)，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)柱分離和重結(jié)晶，得到酚羥基乙?；Ｗo(hù)的合成產(chǎn)物，得率93％。白色結(jié)晶，分子式c22h21o8，分子量：413.39，[m+h]⁺.¹h-nmr(500mhz，dmso-d6):δ2.12(6h,s),3.59(2h,m),4.05(2h,m),6.69(4h,d),7.12(4h,d)，9.27(2h,s),11.97(2h,br,s)。

(2)取步驟(1)得到的合成產(chǎn)物，加入4-乙酰氧基-酪氨酸甲酯鹽酸鹽、碳二亞胺、1-羥基苯并三唑、二氯甲烷，按摩爾比例1:2.2:2.5:2.5:80混合，室溫反應(yīng)24小時(shí)，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)柱分離和重結(jié)晶，得到酚羥基乙?；Ｗo(hù)的異雞骨草甲素，得率82％。白色粉末，分子式c46h47n2o14，分子量：851.31，[m+h]⁺.¹hnmr(500mhz,meod)δ：7.02(4h,d,j＝8.5hz)，6.97(4h,d,j＝8.5hz),6.71(4h,d,j＝8.5hz),6.62(4h,d,j＝8.5hz),4.56(2h,dd,j＝4,9hz),4.25(2h,dd,j＝9,10hz)，3.98(2h,dd,j＝9,10hz),3.31(6h,s),3.11(2h,dd,j＝4,14hz),2.85(2h,dd,j＝9,14hz),2.11(6h,s)。

(3)取步驟(2)得到的酚羥基乙?；Ｗo(hù)的異雞骨草甲素，加入其8倍當(dāng)量的1mol/l的氫氧化鈉甲醇水溶液，甲醇-水的體積比為3:1，室溫反應(yīng)16小時(shí)，得到粗品，經(jīng)柱分離和重結(jié)晶，得到異雞骨草甲素，得率80％。類白色粉末，分子式c36h35n2o10，positivefab-msm/z:655.22[m+h]⁺,677.21[m+na]⁺.¹hnmr(500mhz,meod):δ7.02(4h,d,j＝8.5hz)，6.97(4h,d,j＝8.5hz),6.71(4h,d,j＝8.5hz),6.62(4h,d,j＝8.5hz),4.56(2h,dd,j＝4,9hz),4.25(2h,dd,j＝9,10hz)，3.98(2h,dd,j＝9,10hz),3.11(2h,dd,j＝4,14hz),2.85(2h,dd,j＝9,14hz)；¹³cnmr(125mhz,meod):δ177.05(c-9″,9″′),174.40(c-9,9′),157.28(c-4,4′),157.03(c-4″,4″′),134.02(c-1,1′),131.38(c-2″,6″,2″′,6″′),129.88(c-1″,1″′),129.15(c-2,6,2′,6′),116.35(c-3,5,3′,5′),116.16(c-3″,5″,3″′,5″′),57.05(c-8″,8″′),46.1(c-7,7′),44.8(c-8,8′),37.62(c-7″,7″′)。

實(shí)施例5雞骨草甲素合成

(1)取4,4'-二羥基吐昔酸、三氟甲磺酸叔丁基二甲硅烷酯、三乙胺、二氯甲烷，按摩爾比例1:2.2:2.5:70混合，室溫反應(yīng)48小時(shí)，反應(yīng)完后，在1nhcl條件下繼續(xù)攪拌12小時(shí)，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)柱分離和重結(jié)晶，得到酚羥基硅醚化保護(hù)的合成產(chǎn)物，得率為86％。白色粉末，分子式c30h44nao6si2，分子量579.26，[m+na]⁺.¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ0.18(12h,s),0.95(18h,s),3.69(2h,dd),4.17(2h,dd),6.78(4h,d),7.21(4h,d),12.03(2h,br,s)。

(2)取步驟(1)得到的合成產(chǎn)物，加入4-叔丁基二甲基硅烷氧基-酪氨酸甲酯、碳二亞胺、1-羥基苯并三唑、二氯甲烷，按摩爾比例1:2.2:2.1:2.5:80混合，室溫反應(yīng)24小時(shí)，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)柱分離和重結(jié)晶，得到酚羥基硅醚化保護(hù)的雞骨草甲素，得率為90％。類白色固體，分子式c62h94n2nao10si4，分子量:1161.56，[m+na]⁺.¹hnmr(500mhz,meod):δ7.00(4h,d,j＝8.5hz)，6.96(4h,d,j＝8.5hz),6.70(4h,d,j＝8.5hz),6.61(4h,d,j＝8.5hz),4.55(2h,dd,j＝4,9hz),3.48(2h,dd,j＝5.5,9hz),3.30(6h,s),3.10(2h,dd,j＝4,14hz),3.07(2h,dd,j＝5.5,9hz),2.84(2h,dd,j＝9,14hz),0.95(36h,s),0.18(24h,s)。

(3)取步驟(2)得到的酚羥基硅醚化保護(hù)的雞骨草甲素，加入8倍當(dāng)量的1mol/l的四丁基氟化銨的四氫呋喃乙酸溶液，四氫呋喃-乙酸的體積比為20:1，室溫反應(yīng)96小時(shí)，得到雞骨草甲素粗品，再進(jìn)行柱分離和重結(jié)晶，得到雞骨草甲素。類白色粉末，分子式c36h35n2o10，positivefab-msm/z:655.22[m+h]⁺,677.21[m+na]⁺.¹hnmr(500mhz,meod):δ7.00(4h,d,j＝8.5hz)，6.96(4h,d,j＝8.5hz),6.70(4h,d,j＝8.5hz),6.61(4h,d,j＝8.5hz),4.55(2h,dd,j＝4,9hz),3.48(2h,dd,j＝5.5,9hz),3.10(2h,dd,j＝4,14hz),3.07(2h,dd,j＝5.5,9hz),2.84(2h,dd,j＝9,14hz)；¹³cnmr(125mhz,meod):δ177.00(c-9″,9″′),174.41(c-9,9′),157.27(c-4,4′),157.02(c-4″,4″′),134.01(c-1,1′),131.37(c-2″,6″,2″′,6″′),129.89(c-1″,1″′),129.14(c-2,6,2′,6′),116.33(c-3,5,3′,5′),116.15(c-3″,5″,3″′,5″′),57.00(c-8″,8″′),48.19(c-8,8′),46.84(c-7,7′),37.61(c-7″,7″′)。

實(shí)施例6異雞骨草甲素合成

(1)取4,4'-二羥基吐星酸，加入三氟甲磺酸叔丁基二甲硅烷酯、三乙胺、二氯甲烷，按摩爾比例1:2.2:3:50混合，室溫反應(yīng)48小時(shí)，反應(yīng)完后，在1nhcl條件下繼續(xù)攪拌12小時(shí)，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)柱分離和重結(jié)晶，得到酚羥基硅醚化保護(hù)的合成產(chǎn)物，得率為80％。白色粉末，分子式c30h44nao6si2，分子量579.26，[m+na]⁺.¹hnmr(500mhz,dmso-d6):δ0.18(12h,s),0.95(18h,s),3.59(2h,m),4.05(2h,m),6.78(4h,d),7.21(4h,d),12.03(2h,br,s)。

(2)取步驟(1)得到的合成產(chǎn)物，加入4-叔丁基二甲基硅烷氧基-酪氨酸甲酯鹽酸鹽、碳二亞胺、1-羥基苯并三唑、二氯甲烷或二甲基甲酰胺，按摩爾比例1:2.2:2.2:2.5:80混合，室溫反應(yīng)50小時(shí)，得到粗產(chǎn)物，經(jīng)柱分離和重結(jié)晶，得到酚羥基硅醚化保護(hù)的異雞骨草甲素，得率為83％。類白色固體，分子式c62h94n2nao10si4，分子量1161.56，[m+na]+.1hnmr(500mhz,meod):δ7.00(4h,d,j＝8.5hz)，6.96(4h,d,j＝8.5hz),6.70(4h,d,j＝8.5hz),6.61(4h,d,j＝8.5hz),4.55(2h,dd,j＝4,9hz),4.25(2h,dd,j＝9,10hz)，3.98(2h,dd,j＝9,10hz),3.30(6h,s),3.10(2h,dd,j＝4,14hz),2.84(2h,dd,j＝9,14hz),0.95(36h,s),0.18(24h,s)。

(3)取步驟(2)得到的酚羥基硅醚化保護(hù)的異雞骨草甲素，加入8倍當(dāng)量的1mol/l的四丁基氟化銨的四氫呋喃乙酸溶液，四氫呋喃-乙酸的體積比為20:1，室溫反應(yīng)96小時(shí)，得到雞骨草甲素粗品，再進(jìn)行柱分離和重結(jié)晶，得到異雞骨草甲素，得率81％。類白色粉末，分子式c36h35n2o10，positivefab-msm/z:655.22[m+h]⁺,677.21[m+na]⁺.¹hnmr(500mhz,meod):δ7.02(4h,d,j＝8.5hz)，6.97(4h,d,j＝8.5hz),6.71(4h,d,j＝8.5hz),6.62(4h,d,j＝8.5hz),4.56(2h,dd,j＝4,9hz),4.25(2h,dd,j＝9,10hz)，3.98(2h,dd,j＝9,10hz),3.11(2h,dd,j＝4,14hz),2.85(2h,dd,j＝9,14hz)；¹³cnmr(125mhz,meod):δ177.05(c-9″,9″′),174.40(c-9,9′),157.28(c-4,4′),157.03(c-4″,4″′),134.02(c-1,1′),131.38(c-2″,6″,2″′,6″′),129.88(c-1″,1″′),129.15(c-2,6,2′,6′),116.35(c-3,5,3′,5′),116.16(c-3″,5″,3″′,5″′),57.05(c-8″,8″′),46.1(c-7,7′),44.8(c-8,8′),37.62(c-7″,7″′)。

以上僅是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，應(yīng)當(dāng)指出的是，上述優(yōu)選實(shí)施方式不應(yīng)視為對(duì)本發(fā)明的限制，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)當(dāng)以權(quán)利要求所限定的范圍為準(zhǔn)。對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。