本發(fā)明涉及藥物中間體合成領(lǐng)域，特別涉及一種塞拉菌素中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
塞拉菌素(selamectin)，也叫西拉菌素，化學(xué)名稱為(5z,25s)-25-環(huán)己基-4’-o-脫(2,6-二脫氧-3-o-甲基-α-l-阿拉伯己吡喃糖基)-5-脫甲氧基-25-脫(1-甲基丙基)-22,23-二氫-5-羥基亞氨基阿維菌素a1a，分子式為c43h63no11，結(jié)構(gòu)式為
塞拉菌素是由阿維鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生的新一代阿維菌素類抗寄生蟲藥物，該藥物由美國輝瑞公司研發(fā)生產(chǎn)，并于1999年12月25日和2000年6月13日分別經(jīng)歐洲藥品評價委員會(emea)和美國食品藥品委員會(fda)批準(zhǔn)上市。
臨床上塞拉菌素主要用于治療犬和貓櫛頭蚤屬外寄生蟲感染，用于輔助治療跳蚤引起的變態(tài)反應(yīng)性皮炎，犬和貓因犬惡絲蟲引起的犬惡絲蟲病，貓的耳螨病、疥螨?。荒c道中的線蟲、蛔蟲、十二指腸鉤蟲感染以及嚙毛虱和貓羽虱。fda推薦將其用于6周齡以上的犬和貓。另外，塞拉菌素還可以用于兔、豚鼠、雪貂、倉鼠、沙鼠及刺猬等動物的驅(qū)蟲，并且其療效好、安全性高。
現(xiàn)有技術(shù)中制備塞拉菌素，大多以朵拉克汀為起始原料，經(jīng)過氫化反應(yīng)、脫糖反應(yīng)、氧化反應(yīng)、肟化制備得到終產(chǎn)物，或者是經(jīng)過氫化反應(yīng)、氧化反應(yīng)、肟化、脫糖制備得到終產(chǎn)物。在上述方法中，氧化反應(yīng)使用活性二氧化錳做氧化劑，而且氧化劑用量很大，后處理困難，工業(yè)生產(chǎn)中給環(huán)境帶來巨大壓力?，F(xiàn)有技術(shù)中還有以二甲基亞砜或dess-martin試劑為氧化劑的報道，但是二甲基亞砜在氧化反應(yīng)中會產(chǎn)生強烈的刺激性味道，損害身體健康，也不利于環(huán)保，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；dess-martin試劑價格昂貴且有致癌風(fēng)險，對空氣及水敏感，與可燃物料接觸可能引起火災(zāi)，不宜保存。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種塞拉菌素中間體的制備方法，本發(fā)明提供的制備方法環(huán)境友好、生產(chǎn)成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明提供了一種塞拉菌素中間體的制備方法，包括以下步驟：
在氧化劑和銅配合物催化體系作用下，將具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到塞拉菌素中間體，所述塞拉菌素中間體具有式ii所示結(jié)構(gòu)：
所述氧化劑包括氧氣或含有過氧鍵的化合物。
優(yōu)選的，所述含有過氧鍵的化合物包括過氧化氫、過氧化鈉或過氧叔丁醇。
優(yōu)選的，所述過氧化氫以雙氧水形式使用，所述雙氧水的質(zhì)量百分濃度為25％～35％。
優(yōu)選的，所述過氧叔丁醇以過氧叔丁醇水溶液形式使用，所述過氧叔丁醇水溶液的質(zhì)量百分濃度為65％～75％。
優(yōu)選的，所述具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物與氧化劑的摩爾比為1：(5～20)。
優(yōu)選的，所述銅配合物催化體系是由銅催化劑和配體絡(luò)合得到，所述銅催化劑和配體的摩爾比為(1～2)：1。
優(yōu)選的，所述銅催化劑包括氯化銅或六氟磷酸四乙腈銅。
優(yōu)選的，所述配體包括
中的一種或幾種。
優(yōu)選的，所述氧化反應(yīng)的溫度為20～28℃。
優(yōu)選的，所述氧化反應(yīng)的時間為0.5～6h。
本發(fā)明提供了一種塞拉菌素中間體的制備方法，在氧化劑和銅配合物催化體系作用下，將具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到塞拉菌素中間體，所述塞拉菌素中間體具有式ii所示結(jié)構(gòu)；所述氧化劑包括氧氣或含有過氧鍵的化合物。本發(fā)明提供的制備方法環(huán)境友好、生產(chǎn)成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)；制備得到的塞拉菌素中間體的產(chǎn)率可達(dá)92.3％，純度可達(dá)95％。
具體實施方式
本發(fā)明提供了一種塞拉菌素中間體的制備方法，包括以下步驟：
在氧化劑和銅配合物催化體系作用下，將具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行氧化反應(yīng)，得到塞拉菌素中間體，所述塞拉菌素中間體具有式ii所示結(jié)構(gòu)：
所述氧化劑包括氧氣或含有過氧鍵的化合物。
本發(fā)明采用氧氣或含有過氧鍵的化合物作為氧化劑對具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物進(jìn)行氧化反應(yīng)，避免使用生產(chǎn)成本高、對環(huán)境污染嚴(yán)重的金屬或非金屬氧化劑，環(huán)境友好、生產(chǎn)成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
在本發(fā)明中，所述具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物與氧化劑的摩爾比優(yōu)選為1：(5～20)，更優(yōu)選為1：(7～15)，最優(yōu)選為1：(9～12)。本發(fā)明對所述具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物的來源沒有特殊的限定，采用具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物的市售產(chǎn)品或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備得到的具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物均可。
在本發(fā)明中，所述含有過氧鍵的化合物優(yōu)選包括過氧化氫、過氧化鈉或過氧叔丁醇。
在本發(fā)明中，所述過氧化氫優(yōu)選以雙氧水形式使用，所述雙氧水的質(zhì)量百分濃度優(yōu)選為25％～35％，更優(yōu)選為28％～32％，最優(yōu)選為30％。
在本發(fā)明中，所述過氧叔丁醇優(yōu)選以過氧叔丁醇水溶液形式使用，所述過氧叔丁醇水溶液的質(zhì)量百分濃度優(yōu)選為65％～75％，更優(yōu)選為68％～72％，最優(yōu)選為70％。
本發(fā)明對于所述銅配合物催化體系的添加量沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的添加量即可。
在本發(fā)明中，所述銅配合物催化體系優(yōu)選是由銅催化劑和配體絡(luò)合得到，所述銅催化劑和配體的摩爾比優(yōu)選為(1～2)：1，更優(yōu)選為(1.2～1.8)：1。本發(fā)明對于所述絡(luò)合沒有特殊的限定，在本發(fā)明的實施例中，具體是在氧化劑作用下，將所述銅催化劑和配體與剩余的反應(yīng)原料混合，直接進(jìn)行氧化反應(yīng)即可。
本發(fā)明對于所述銅催化劑的種類沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的銅催化劑即可。在本發(fā)明中，所述銅催化劑優(yōu)選包括氯化銅或六氟磷酸四乙腈銅。
本發(fā)明對于所述配體的種類沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的能夠作為所述銅催化劑的配體即可。在本發(fā)明中，所述配體優(yōu)選包括
中的一種或幾種。
本發(fā)明優(yōu)選根據(jù)所采用的氧化劑，來選擇進(jìn)行所述氧化反應(yīng)時是否需要添加溶劑。在本發(fā)明中，具體的：
當(dāng)采用氧氣為氧化劑時，在進(jìn)行所述氧化反應(yīng)時優(yōu)選需要加入溶劑。本發(fā)明對于所述溶劑的種類沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的溶劑即可。在本發(fā)明的實施例中，具體采用二氯乙烷作為溶劑。本發(fā)明對于所述溶劑的加入量沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的添加量即可。
當(dāng)采用雙氧水為氧化劑時，在進(jìn)行所述氧化反應(yīng)時優(yōu)選不需要加入溶劑。
當(dāng)采用過氧叔丁醇水溶液為氧化劑時，在進(jìn)行所述氧化反應(yīng)時優(yōu)選不需要加入溶劑。
當(dāng)采用過氧化鈉為氧化劑時，在進(jìn)行所述氧化反應(yīng)時優(yōu)選需要加入溶劑。本發(fā)明對于所述溶劑的種類沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的溶劑即可。在本發(fā)明的實施例中，具體采用水作為溶劑。本發(fā)明對于所述溶劑的加入量沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的添加量即可。在本發(fā)明的實施例中，具體是在攪拌條件下將所述過氧化鈉加入到其余反應(yīng)物料中，進(jìn)行所述氧化反應(yīng)。
在本發(fā)明中，所述氧化反應(yīng)的溫度優(yōu)選為20～28℃，更優(yōu)選為22～26℃，最優(yōu)選為24～25℃；所述氧化反應(yīng)的時間優(yōu)選為0.5～6h，更優(yōu)選為1～4h，最優(yōu)選為2～3h。在本發(fā)明中，所述氧化反應(yīng)優(yōu)選在攪拌條件下進(jìn)行；所述攪拌的速率優(yōu)選為400～600rpm，更優(yōu)選為450～550rpm，最優(yōu)選為500rpm。
當(dāng)采用氧氣為氧化劑時，本發(fā)明優(yōu)選在氧氣氛圍中進(jìn)行所述氧化反應(yīng)。在本發(fā)明的實施例中，具體是先在氮氣氛圍中，將具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物、溶劑和銅配合物催化體系混合，于150～250rpm下攪拌4～6min，然后通入氧氣，進(jìn)行氧化反應(yīng)。在本發(fā)明中，將各原料在氮氣氛圍中混合，有利于保證后續(xù)氧化反應(yīng)能夠充分在氧氣氛圍中進(jìn)行。
本發(fā)明優(yōu)選在所述氧化反應(yīng)過程中采用薄層板色譜(tlc)檢測所述氧化反應(yīng)的進(jìn)程，至具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物完全消失，所述氧化反應(yīng)即完成。本發(fā)明對于所述薄層板色譜檢測所采用的板色譜展開劑沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的用于薄層板色譜的板色譜展開劑即可，具體如乙酸乙酯和石油醚的混合物；所述混合物中乙酸乙酯和石油醚的體積比優(yōu)選為(4.5～5.5)：4，更優(yōu)選為5：4。
本發(fā)明優(yōu)選根據(jù)所采用的氧化劑，來選擇完成所述氧化反應(yīng)后是否需要淬滅反應(yīng)。在本發(fā)明中，具體的：
當(dāng)采用氧氣為氧化劑時，在完成所述氧化反應(yīng)后優(yōu)選需要淬滅反應(yīng)。本發(fā)明對于所述淬滅反應(yīng)所采用的試劑沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的用于淬滅反應(yīng)的試劑即可，具體如nahso3水溶液；所述nahso3水溶液的質(zhì)量百分濃度優(yōu)選為5～15％，更優(yōu)選為8～12％，最優(yōu)選為10％。
當(dāng)采用雙氧水為氧化劑時，在完成所述氧化反應(yīng)后優(yōu)選不需要淬滅反應(yīng)。
當(dāng)采用過氧叔丁醇水溶液為氧化劑時，在完成所述氧化反應(yīng)后優(yōu)選需要淬滅反應(yīng)。本發(fā)明對于所述淬滅反應(yīng)所采用的試劑沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的用于淬滅反應(yīng)的試劑即可，具體如nahso3水溶液；所述nahso3水溶液的質(zhì)量百分濃度優(yōu)選為5～15％，更優(yōu)選為8～12％，最優(yōu)選為10％。
當(dāng)采用過氧化鈉為氧化劑時，在完成所述氧化反應(yīng)后優(yōu)選需要淬滅反應(yīng)。本發(fā)明對于所述淬滅反應(yīng)所采用的試劑沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的還原劑用于淬滅反應(yīng)的試劑即可，具體如nahso3水溶液；所述nahso3水溶液的質(zhì)量百分濃度優(yōu)選為5～15％，更優(yōu)選為8～12％，最優(yōu)選為10％。
完成所述氧化反應(yīng)后，本發(fā)明優(yōu)選對得到的氧化反應(yīng)物料進(jìn)行后處理，得到塞拉菌素中間體。本發(fā)明優(yōu)選根據(jù)所采用的氧化劑，來選擇所述后處理步驟。在本發(fā)明中，具體的：
當(dāng)采用雙氧水為氧化劑時，所述后處理優(yōu)選包括以下步驟：
將氧化反應(yīng)物料依次進(jìn)行萃取、分離，得到有機相萃取液；
將所述有機相萃取液依次進(jìn)行洗滌、干燥、濃縮，得到濃縮母液；
將所述濃縮母液與析出劑混合，析出固體后分離，得到固體析出物料；
將所述固體析出物料依次進(jìn)行洗滌、去除溶劑，得到具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體。
本發(fā)明優(yōu)選將所述氧化反應(yīng)物料依次進(jìn)行萃取、分離，得到有機相萃取液。本發(fā)明對于所述萃取所采用的萃取劑沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的萃取劑即可，具體如乙酸乙酯。在本發(fā)明中，所述萃取的次數(shù)優(yōu)選為2～4次，更優(yōu)選為3次。完成所述萃取后，本發(fā)明優(yōu)選將得到的萃取體系進(jìn)行分離，得到有機相萃取液和水相；所述有機相萃取液繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)后處理，所述水相中含有銅配合物催化體系，可直接進(jìn)行回收，重復(fù)多次用于進(jìn)行所述氧化反應(yīng)。本發(fā)明對于所述分離沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的液液分離的技術(shù)方案即可。
得到有機相萃取液后，本發(fā)明優(yōu)選將所述有機相萃取液依次進(jìn)行洗滌、干燥、濃縮，得到濃縮母液。在本發(fā)明中，所述洗滌優(yōu)選依次包括水洗和鹽洗。在本發(fā)明中，所述水洗和鹽洗的次數(shù)優(yōu)選獨立的為2～4次，更優(yōu)選為3次。本發(fā)明對于所述鹽洗沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的鹽洗的技術(shù)方案即可；本發(fā)明優(yōu)選采用飽和食鹽水進(jìn)行所述鹽洗。本發(fā)明對于所述干燥所采用的干燥劑沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的干燥劑即可，具體如無水硫酸鈉或無水硫酸鎂。本發(fā)明對于所述濃縮沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的濃縮的技術(shù)方案即可。本發(fā)明采用的濃縮方式優(yōu)選為旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。本發(fā)明優(yōu)選通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)將干燥后得到的干燥母液濃縮至所述干燥母液原體積的13～23％，得到濃縮母液；更優(yōu)選為15～20％。
得到濃縮母液后，本發(fā)明優(yōu)選將所述濃縮母液與析出劑混合，析出固體后分離，得到固體析出物料。本發(fā)明對于所述析出劑的種類沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的能夠使目標(biāo)產(chǎn)物析出的析出劑即可，具體如石油醚。本發(fā)明優(yōu)選將所述濃縮母液與析出劑混合后進(jìn)行攪拌，以使固體充分析出；所述攪拌的速率優(yōu)選為100～200rpm；所述攪拌的時間優(yōu)選為5～10min。本發(fā)明對于所述分離沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的固液分離的技術(shù)方案即可，具體如過濾。
得到固體析出物料后，本發(fā)明優(yōu)選將所述固體析出物料依次進(jìn)行洗滌、去除溶劑，得到具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體。在本發(fā)明中，所述洗滌優(yōu)選為有機溶劑洗滌。本發(fā)明對于所述洗滌所采用的有機溶劑沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的有機溶劑即可。本發(fā)明優(yōu)選采用乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑進(jìn)行所述洗滌；所述混合溶劑中，乙酸乙酯和石油醚的體積比優(yōu)選為(0.8～1.2)：1，更優(yōu)選為1：1。本發(fā)明對于所述去除溶劑所采用的方法沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的去除溶劑的技術(shù)方案即可，具體如減壓抽濾。
當(dāng)采用氧氣為氧化劑時，所述后處理優(yōu)選包括以下步驟：
將氧化反應(yīng)物料進(jìn)行分離，得到水相；
將所述水相依次進(jìn)行萃取、分離，得到有機相萃取液；
將所述有機相萃取液依次進(jìn)行干燥、去除溶劑、重結(jié)晶，得到具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體。
在本發(fā)明中，以氧氣為氧化劑，在完成所述氧化反應(yīng)并淬滅反應(yīng)后，得到的氧化反應(yīng)物料分為有機相和水相。本發(fā)明優(yōu)選將所述氧化反應(yīng)物料進(jìn)行分離，得到水相。本發(fā)明對于所述分離沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的液液分離的技術(shù)方案即可。
得到水相后，本發(fā)明優(yōu)選將所述水相依次進(jìn)行萃取、分離，得到有機相萃取液。本發(fā)明對于所述萃取所采用的萃取劑沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的萃取劑即可，具體如二氯乙烷。在本發(fā)明中，所述萃取的次數(shù)優(yōu)選為2～4次，更優(yōu)選為3次。完成所述萃取后，本發(fā)明優(yōu)選將得到的萃取體系進(jìn)行分離，得到有機相萃取液和水相；所述有機相萃取液繼續(xù)進(jìn)行后續(xù)后處理，所述水相中含有銅配合物催化體系，可直接進(jìn)行回收，重復(fù)多次用于進(jìn)行所述氧化反應(yīng)。本發(fā)明對于所述分離沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的液液分離的技術(shù)方案即可。
得到有機相萃取液后，本發(fā)明優(yōu)選將所述有機相萃取液依次進(jìn)行干燥、去除溶劑、重結(jié)晶，得到具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體。本發(fā)明對于所述干燥所采用的干燥劑沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的干燥劑即可，具體如無水硫酸鈉或無水硫酸鎂。本發(fā)明對于所述去除溶劑所采用的方式?jīng)]有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的去除溶劑的技術(shù)方案即可。本發(fā)明優(yōu)選通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除溶劑。本發(fā)明對于所述重結(jié)晶所采用的試劑沒有特殊的限定，采用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的能夠?qū)⒛繕?biāo)產(chǎn)物重結(jié)晶的試劑即可。本發(fā)明優(yōu)選采用丙酮和石油醚的混合溶劑進(jìn)行所述重結(jié)晶；所述混合溶劑中丙酮和石油醚的體積比優(yōu)選為(3.5～4.5)：1，更優(yōu)選為4：1。
當(dāng)采用過氧叔丁醇水溶液為氧化劑時，所述后處理的方法優(yōu)選與采用氧氣為氧化劑時的后處理方法一致，在此不再贅述。
當(dāng)采用過氧化鈉為氧化劑時，所述后處理的方法優(yōu)選與采用雙氧水為氧化劑時的后處理方法一致，在此不再贅述。
下面將結(jié)合本發(fā)明中的實施例，對本發(fā)明中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述。顯然，所描述的實施例僅僅是本發(fā)明一部分實施例，而不是全部的實施例?；诒景l(fā)明中的實施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。
實施例1
(1)將具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物18g(20mmol)、質(zhì)量百分濃度為30％的雙氧水40ml、cucl28mg(0.06mmol)和1-甲基-3-(3-((2-(1-甲基-1-咪唑-3-鎓-3-基)乙基)氨基-3-氧代丙基)-1h-咪唑-3-鎓溴化物17mg(bil，0.04mmol)混合，在500rpm的攪拌速率下，于20℃下進(jìn)行氧化反應(yīng)；氧化反應(yīng)過程中用薄層板色譜檢測所述氧化反應(yīng)進(jìn)程(板色譜展開劑為體積比為5：4的乙酸乙酯和石油醚的混合物)，至具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物完全消失，所述氧化反應(yīng)完成，得到氧化反應(yīng)物料；
(2)采用乙酸乙酯對所述步驟(1)中氧化反應(yīng)物料進(jìn)行萃取(40ml×3)，分離，得到有機相萃取液和水相；將所述有機相萃取液依次進(jìn)行水洗(20ml×3)和飽和食鹽水洗(30ml×3)，洗滌后的有機相萃取液用10g無水硫酸鈉除水，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸出乙酸乙酯100ml；將得到的濃縮母液與10ml石油醚混合，在200rpm下攪拌5min，使固體析出，過濾；采用乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑(乙酸乙酯和石油醚體積比1︰1)對得到的固體析出物料進(jìn)行洗滌，減壓抽濾去除溶劑，得到具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體。
所述具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體的質(zhì)量為16.0g，產(chǎn)率為88.9％，純度為95％。
所述步驟(2)中水相中含有銅配合物催化體系，可直接進(jìn)行回收，用于進(jìn)行所述氧化反應(yīng)；按照步驟(1)和步驟(2)進(jìn)行所述氧化反應(yīng)，得到具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體的質(zhì)量為15.8g，產(chǎn)率為88.2％，純度為94％；至第5次重復(fù)反應(yīng)，最后得到具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體的質(zhì)量為15.4g，產(chǎn)率為85.7％，純度為91.6％。
實施例2
(1)將具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物18g(20mmol)、質(zhì)量百分濃度為30％的雙氧水40ml、六氟磷酸四乙腈銅373mg(1mmol)、1,10-菲咯啉90mg(phen，0.5mmol)和和2,2'-聯(lián)吡啶78mg(bpy，0.5mmol)混合，在400rpm的攪拌速率下，于28℃下進(jìn)行氧化反應(yīng)；氧化反應(yīng)過程中用薄層板色譜檢測所述氧化反應(yīng)進(jìn)程(板色譜展開劑為體積比為5：4的乙酸乙酯和石油醚的混合物)，至具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物完全消失，所述氧化反應(yīng)完成，得到氧化反應(yīng)物料；
(2)采用乙酸乙酯對所述步驟(1)中氧化反應(yīng)物料進(jìn)行萃取(40ml×3)，分離，得到有機相萃取液和水相；將所述有機相萃取液依次進(jìn)行水洗(20ml×3)和飽和食鹽水洗(30ml×3)，洗滌后的有機相萃取液用10g無水硫酸鎂除水，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸出乙酸乙酯100ml；將得到的濃縮母液與10ml石油醚混合，在150rpm下攪拌8min，使固體析出，過濾；采用乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑(乙酸乙酯和石油醚體積比1︰1)對得到的固體析出物料進(jìn)行洗滌，減壓抽濾去除溶劑，得到具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體。
所述具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體的質(zhì)量為16.4g，產(chǎn)率為91.3％，純度為96％。
所述步驟(2)中水相中含有銅配合物催化體系，可直接進(jìn)行回收，用于進(jìn)行所述氧化反應(yīng)；按照步驟(1)和步驟(2)進(jìn)行所述氧化反應(yīng)，得到具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體的質(zhì)量為15.8g，產(chǎn)率為87.9％，純度為94％。
實施例3
(1)將具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物18g(20mmol)、質(zhì)量百分濃度為30％的雙氧水40ml、cucl28mg(0.06mmol)和四甲基乙二胺4.65mg(tmeda，0.04mmol)混合，在600rpm的攪拌速率下，于25℃下進(jìn)行氧化反應(yīng)；氧化反應(yīng)過程中用薄層板色譜檢測所述氧化反應(yīng)進(jìn)程(板色譜展開劑為體積比為5：4的乙酸乙酯和石油醚的混合物)，至具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物完全消失，所述氧化反應(yīng)完成，得到氧化反應(yīng)物料；
(2)采用乙酸乙酯對所述步驟(1)中氧化反應(yīng)物料進(jìn)行萃取(40ml×3)，分離，得到有機相萃取液和水相；將所述有機相萃取液依次進(jìn)行水洗(20ml×3)和飽和食鹽水洗(30ml×3)，洗滌后的有機相萃取液用10g無水硫酸鈉除水，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸出乙酸乙酯100ml；將得到的濃縮母液與10ml石油醚混合，在100rpm下攪拌10min，使固體析出，過濾；采用乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑(乙酸乙酯和石油醚體積比1︰1)對得到的固體析出物料進(jìn)行洗滌，減壓抽濾去除溶劑，得到具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體。
所述具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體的質(zhì)量為16.2g，產(chǎn)率為90.2％，純度為94％。
所述步驟(2)中水相中含有銅配合物催化體系，可直接進(jìn)行回收，用于進(jìn)行所述氧化反應(yīng)；按照步驟(1)和步驟(2)進(jìn)行所述氧化反應(yīng)，至第5次重復(fù)反應(yīng)，最后得到具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體的質(zhì)量為15.5g，產(chǎn)率為86.2％，純度為92％。
實施例4
(1)在氮氣保護(hù)氛圍下，將具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物18g(20mmol)、六氟磷酸四乙腈銅373mg(1mmol)、二叔丁基乙二胺172mg(dbed，1mmol)、4-二甲氨基吡啶244mg(dmap，2mmol)和二氯乙烷100ml混合，在200rpm下攪拌5min，然后通入氧氣，在500rpm的攪拌速率下，于25℃下進(jìn)行氧化反應(yīng)；氧化反應(yīng)過程中用薄層板色譜檢測所述氧化反應(yīng)進(jìn)程(板色譜展開劑為體積比為5：4的乙酸乙酯和石油醚的混合物)，至具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物完全消失，用100ml質(zhì)量百分濃度為10％的nahso3水溶液淬滅反應(yīng)，得到氧化反應(yīng)物料；
(2)將所述步驟(1)中氧化反應(yīng)物料進(jìn)行分離，得到水相；采用二氯乙烷對所述水相進(jìn)行萃取(40ml×3)，分離，得到有機相萃取液；采用10g無水硫酸鈉對所述有機相萃取液進(jìn)行干燥，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除二氯乙烷；然后采用丙酮和石油醚的混合溶劑(丙酮和石油醚的體積比為4：1)進(jìn)行重結(jié)晶，得到具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體。
所述具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體的質(zhì)量為16.4g，產(chǎn)率為91.3％，純度為95％。
實施例5
(1)在氮氣保護(hù)氛圍下，將具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物18g(20mmol)、cucl28mg(0.06mmol)、四甲基乙二胺4.65mg(tmeda，0.04mmol)和二氯乙烷100ml混合，在200rpm下攪拌5min，然后通入氧氣，在600rpm的攪拌速率下，于20℃下進(jìn)行氧化反應(yīng)；氧化反應(yīng)過程中用薄層板色譜檢測所述氧化反應(yīng)進(jìn)程(板色譜展開劑為體積比為5：4的乙酸乙酯和石油醚的混合物)，至具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物完全消失，用100ml質(zhì)量百分濃度為10％的nahso3水溶液淬滅反應(yīng)，得到氧化反應(yīng)物料；
(2)將所述步驟(1)中氧化反應(yīng)物料進(jìn)行分離，得到水相；采用二氯乙烷對所述水相進(jìn)行萃取(40ml×3)，分離，得到有機相萃取液；采用10g無水硫酸鈉對所述有機相萃取液進(jìn)行干燥，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除二氯乙烷；然后采用丙酮和石油醚的混合溶劑(丙酮和石油醚的體積比為4：1)進(jìn)行重結(jié)晶，得到具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體。
所述具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體的質(zhì)量為16.2g，產(chǎn)率為89.8％，純度為93％。
實施例6
(1)將具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物18g(20mmol)、質(zhì)量百分濃度為70％的過氧叔丁醇水溶液20ml、cucl28mg(0.06mmol)、1,10-菲羅啉11mg(phen，0.06mmol)和二氯乙烷100ml混合，在500rpm的攪拌速率下，于25℃下進(jìn)行氧化反應(yīng)；氧化反應(yīng)過程中用薄層板色譜檢測所述氧化反應(yīng)進(jìn)程(板色譜展開劑為體積比為5：4的乙酸乙酯和石油醚的混合物)，至具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物完全消失，用100ml質(zhì)量百分濃度為10％的nahso3水溶液淬滅反應(yīng)，得到氧化反應(yīng)物料；
(2)將所述步驟(1)中氧化反應(yīng)物料進(jìn)行分離，得到水相；采用二氯乙烷對所述水相進(jìn)行萃取(40ml×3)，分離，得到有機相萃取液；采用10g無水硫酸鈉對所述有機相萃取液進(jìn)行干燥，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除二氯乙烷；然后采用丙酮和石油醚的混合溶劑(丙酮和石油醚的體積比為4：1)進(jìn)行重結(jié)晶，得到具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體。
所述具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體的質(zhì)量為14.2g，產(chǎn)率為78.9％，純度為94％。
實施例7
(1)將具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物18g(20mmol)、質(zhì)量百分濃度為70％的過氧叔丁醇水溶液20ml、cucl28mg(0.06mmol)、2,2'-聯(lián)吡啶9.4mg(bpy，0.06mmol)和二氯乙烷100ml混合，在500rpm的攪拌速率下，于25℃下進(jìn)行氧化反應(yīng)；氧化反應(yīng)過程中用薄層板色譜檢測所述氧化反應(yīng)進(jìn)程(板色譜展開劑為體積比為5：4的乙酸乙酯和石油醚的混合物)，至具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物完全消失，用100ml質(zhì)量百分濃度為10％的nahso3水溶液淬滅反應(yīng)，得到氧化反應(yīng)物料；
(2)將所述步驟(1)中氧化反應(yīng)物料進(jìn)行分離，得到水相；采用二氯乙烷對所述水相進(jìn)行萃取(40ml×3)，分離，得到有機相萃取液；采用10g無水硫酸鈉對所述有機相萃取液進(jìn)行干燥，采用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸除二氯乙烷；然后采用丙酮和石油醚的混合溶劑(丙酮和石油醚的體積比為4：1)進(jìn)行重結(jié)晶，得到具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體。
所述具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體的質(zhì)量為13.5g，產(chǎn)率為75％，純度為92％。
實施例8
(1)將具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物18g(20mmol)、水40ml、cucl28mg(0.06mmol)和1-甲基-3-(3-((2-(1-甲基-1-咪唑-3-鎓-3-基)乙基)氨基-3-氧代丙基)-1h-咪唑-3-鎓溴化物17mg(bil，0.04mmol)混合，在500rpm的攪拌速率下，加入過氧化鈉4.68g(60mmol)，于20℃下進(jìn)行氧化反應(yīng)；氧化反應(yīng)過程中用薄層板色譜檢測所述氧化反應(yīng)進(jìn)程(板色譜展開劑為體積比為5：4的乙酸乙酯和石油醚的混合物)，至具有式i所示結(jié)構(gòu)的化合物完全消失，所述氧化反應(yīng)完成，得到氧化反應(yīng)物料；
(2)采用乙酸乙酯對所述步驟(1)中氧化反應(yīng)物料進(jìn)行萃取(40ml×3)，分離，得到有機相萃取液和水相；將所述有機相萃取液依次進(jìn)行水洗(20ml×3)和飽和食鹽水洗(30ml×3)，洗滌后的有機相萃取液用10g無水硫酸鈉除水，然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸出乙酸乙酯100ml；將得到的濃縮母液與10ml石油醚混合，在200rpm下攪拌5min，使固體析出，過濾；采用乙酸乙酯和石油醚的混合溶劑(乙酸乙酯和石油醚體積比1︰1)對得到的固體析出物料進(jìn)行洗滌，減壓抽濾去除溶劑，得到具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體。
所述具有式ii所示結(jié)構(gòu)的塞拉菌素中間體的質(zhì)量為12.2g，產(chǎn)率為68％，純度為92％。
由以上實施例可以看出，本發(fā)明提供的制備方法環(huán)境友好、生產(chǎn)成本低，適于工業(yè)化生產(chǎn)；制備得到的塞拉菌素中間體的產(chǎn)率可達(dá)92.3％，純度可達(dá)95％。
以上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應(yīng)當(dāng)指出，對于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進(jìn)和潤飾，這些改進(jìn)和潤飾也應(yīng)視為本發(fā)明的保護(hù)范圍。