本發(fā)明屬于高分子材料領(lǐng)域,具體是指一種衣康酸聚乙二醇酯、及其衍生物和合成方法。
背景技術(shù):
聚乙二醇在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域有著非常廣泛的應(yīng)用,因?yàn)樗哂兄韵碌膬?yōu)異性質(zhì):1.合成方法簡單可控,并且通過陰離子聚合技術(shù)可以得到末端官能化的聚合物;2.水中溶解性很好,聚乙二醇在水、磷酸鹽緩沖溶液、生理鹽水中都具有很高的溶解度;3.對人體的毒副作用小,聚乙二醇以獲fda批準(zhǔn)用作多種藥物制劑添加物或載體。聚乙二醇的毒性很小,分子量大于1kd的口服,靜脈注射或是經(jīng)過皮膚給藥時都是沒有毒性的,研究表明,人體每天可以接受聚醚最大攝入量為10mg/kg;4.生物相容性很好,在水溶液中對蛋白質(zhì)的構(gòu)象和酶的活性均無有害的影響;5.可以提高藥物在血液循環(huán)中的時間,優(yōu)化藥物的藥代動力學(xué)和體內(nèi)分布;6.在人體內(nèi)不易被蛋白質(zhì)吸附,聚乙二醇的鏈端可以很好的填充水分子的間隙,最小程度的擾亂水的結(jié)構(gòu),從而使疏水相互作用最小化,聚乙二醇在水中呈現(xiàn)液體一樣的狀態(tài),變性性和移動性都很好,使得蛋白質(zhì)沒有充足的接觸時間去吸附;7.聚乙二醇的骨架結(jié)構(gòu)在生理?xiàng)l件下和絕大多數(shù)化學(xué)反應(yīng)條件下都很穩(wěn)定;8.可以被身體排出,而且在排出體外之前不會被降解?;诰垡叶忌鲜龅膬?yōu)良性質(zhì),其成為目前最常用的生物相容性聚合物之一。
近年來,用生物來源的單體制備的聚合物受到了很大的關(guān)注,衣康酸是一種廉價的生物來源的小分子,可以從大豆油或者葡萄糖發(fā)酵而來,被美國能源部稱為“最有價值的生物來源材料之一”。衣康酸由于分子內(nèi)存在一個不飽合雙鍵和兩個活潑的羧基,使其能夠發(fā)生很多化學(xué)反應(yīng),其中尤其重要的是衣康酸的酯化反應(yīng)和雙鍵的自由基聚合。標(biāo)準(zhǔn)的酯化反應(yīng)能夠產(chǎn)生衣康酸二酯,且產(chǎn)率很高。衣康酸酯類是合成樹脂、塑料、增塑劑的重要原料。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素:
本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)存在的缺點(diǎn)和不足,而提供一種衣康酸聚乙二醇酯,其具有較強(qiáng)的化學(xué)穩(wěn)定性,具有可修飾基團(tuán)能夠被進(jìn)一步修飾,獲得衍生物。
本發(fā)明的第二個目的是提供一種衣康酸聚乙二醇酯的衍生物。
本發(fā)明的第三個目的是提供一種衣康酸聚乙二醇酯的制備方法。該方法合成路線簡單,污染性低,反應(yīng)具有較高的效率。
本發(fā)明的第四個目的是提供一種衣康酸聚乙二醇酯的衍生物的制備方法。該方法合成路線簡單,污染性低,反應(yīng)具有較高的效率
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第一個目的,本發(fā)明的技術(shù)方案是其結(jié)構(gòu)式為:
其中n和m為聚合度,數(shù)值分別為10-55,4-55,聚合物數(shù)均分子量在2000-200000之間。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第二個目的,其技術(shù)方案是一種衣康酸聚乙二醇酯的衍生物,其結(jié)構(gòu)式為:
其中n和m為聚合度,數(shù)值分別為10-55,4-55,r為取代基,為下列官能團(tuán)之一:
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第三個目的,其技術(shù)方案是一種衣康酸聚乙二醇酯的制備方法,
以衣康酸二酯,聚乙二醇為起始原料,二丁基錫二月桂酸酯為催化劑,對苯二酚為阻聚劑,在氮?dú)獾姆諊陆?jīng)過酯交換,得到目標(biāo)產(chǎn)物衣康酸聚乙二醇酯,其制備反應(yīng)式為
其中x為取代基,為下列官能團(tuán)之一:
進(jìn)一步設(shè)置是包括以下步驟:
(1)取衣康酸二酯與聚乙二醇于反應(yīng)容器,加入二丁基錫二月桂酸酯和對苯二酚,所述的衣康酸二酯、聚乙二醇、二丁基錫二月桂酸酯和對苯二酚的摩爾比為:1:1:0.001:0.0001-0.0002;在氮?dú)饬鞯姆諊拢?50-160℃的溫度下以800-1500r/min的攪拌速度反應(yīng)10-12h;
(2)關(guān)閉氮?dú)饬?,?65-180℃的溫度下,800-1500r/min的攪拌速度繼續(xù)攪拌,反應(yīng)體系在10-2-10-4pa的減壓下抽氣5-6h后,獲得產(chǎn)物衣康酸聚乙二醇酯。
進(jìn)一步設(shè)置是以摩爾比計,衣康酸二酯:聚乙二醇:二丁基錫二月桂酸酯:對苯二酚=1:1:0.0005-0.0015:0.0001-0.0002。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的第四個目的,其技術(shù)方案是一種衣康酸聚乙二醇酯的衍生物的制備方法,將含有不飽和雙鍵的衣康酸聚乙二醇酯在偶氮二異丁腈的催化下,通過與巰基試劑進(jìn)行點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng),形成結(jié)構(gòu)式如所述的衣康酸聚乙二醇酯的衍生物,其制備化學(xué)反應(yīng)式:
其中n和m為聚合度,數(shù)值分別為10-55,4-55,r為取代基,為下列官能團(tuán)之一:
進(jìn)一步設(shè)置是包括以下步驟:
(1)按照官能團(tuán)摩爾比為1:0.6-0.8:16-25分別稱取衣康酸聚乙二醇酯:偶氮二異丁腈:巰基試劑于反應(yīng)容器內(nèi),800-900摩爾份n-二甲基甲酰胺作為溶劑;
(2)將反應(yīng)容器置于液氮環(huán)境下,令反應(yīng)物冰凍,抽氣至反應(yīng)容器內(nèi)氣壓降至0.1pa以下,然后解凍;重復(fù)冰凍,解凍,抽氣操作三次以上,將反應(yīng)容器封好口,在65-75℃下,800-1600r/min的攪拌速度下反應(yīng)15-25h;
(3)將步驟(2)中所得混合產(chǎn)物裝于透析袋中,在乙醇或者是水中透析5-9天,使用冷凍干燥所得液體,獲得產(chǎn)物衣康酸聚乙二醇酯衍生物。
進(jìn)一步設(shè)置是以摩爾比計,所述衣康酸聚乙二醇酯偶氮二異丁腈:巰基試劑:n,n-二甲基甲酰胺=1:0.6-0.8:16-25:800-900。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和創(chuàng)新點(diǎn)是:
(1)本發(fā)明得到的衣康酸聚乙二醇酯(peg)帶有雙鍵,可以通過反應(yīng)轉(zhuǎn)化成巰基或者其它的基團(tuán),,從而會得到一系列的帶有不同官能團(tuán)的衣康酸聚乙二醇酯。因此在生物醫(yī)學(xué)上具有更高的使用價值和更廣泛的應(yīng)用前景;
(2)本發(fā)明得到的聚合物具有良好的親水性,可以用作藥物載體等;
(3)本發(fā)明提供了一種合成衣康酸聚乙二醇酯及其衍生物的制備方法,所用的原料比較常見,合成路線簡單,污染性低,反應(yīng)具有較高的效率,有利于其推廣應(yīng)用。
下面結(jié)合說明書附圖和具體實(shí)施方式對本發(fā)明做進(jìn)一步介紹。
附圖說明
圖1為本發(fā)明實(shí)施例1的反應(yīng)方程式;
圖2為本發(fā)明實(shí)施例1的產(chǎn)物滲透凝膠色譜圖;
圖3為本發(fā)明實(shí)施例1的產(chǎn)物核磁共振氫譜圖;
圖4為本發(fā)明實(shí)施例1的產(chǎn)物紅外光譜圖;
圖5為本發(fā)明實(shí)施例2的反應(yīng)方程式;
圖6為本發(fā)明實(shí)施例2的產(chǎn)物滲透凝膠色譜圖;
圖7為本發(fā)明實(shí)施例2的產(chǎn)物核磁共振氫譜圖;
圖8為本發(fā)明實(shí)施例2的產(chǎn)物紅外光譜圖。
具體實(shí)施方式
下面通過實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行具體的描述,只用于對本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說明,不能理解為對本發(fā)明保護(hù)范圍的限定,該領(lǐng)域的技術(shù)工程師可根據(jù)上述發(fā)明的內(nèi)容對本發(fā)明作出一些非本質(zhì)的改進(jìn)和調(diào)整。
實(shí)施例1
如圖1至圖4所示,為本發(fā)明實(shí)施例1中,包括以下步驟:
(1)在一干凈的二頸100ml圓底燒瓶內(nèi)放入干凈的磁力攪拌子,準(zhǔn)確稱取0.79g(0.005mol)衣康酸二甲酯,10g聚乙二醇2000(0.005mol),60mg二丁基錫二月桂酸酯,3mg對苯二酚于燒瓶內(nèi),在氮?dú)饬鞯沫h(huán)境下,加熱至160℃,攪拌速度1000r/min下反應(yīng)12h;
(2)關(guān)閉氮?dú)饬?,升溫?75℃,使用油泵對反應(yīng)體系進(jìn)行減壓抽氣5h,獲得粗產(chǎn)物衣康酸聚乙二醇酯。
(3)將產(chǎn)物溶于20ml二氯甲烷中,在攪拌下逐滴滴入冰乙醚中沉淀,過濾得固體,重復(fù)溶于二氯甲烷滴入冰乙醚中沉淀的操作3次,過濾得到固體在35℃真空烘箱干燥15h,得到較純的衣康酸聚乙二醇酯。
實(shí)施例2
如圖5至圖8所示,為本發(fā)明實(shí)施例2中,包括以下步驟:
(1)稱取647.4mg(0.3mmol碳碳雙鍵)實(shí)例1中所得衣康酸聚乙二醇酯,468mg(6mmol)巰基乙醇,31.2mg(0.225mmol)偶氮二異丁腈,18mldmf于一干燥干凈封管,放入磁力攪拌子;
(2)將封管置于液氮中冷凍,用油泵抽真空至0.1pa,然后解凍,重復(fù)冷凍、抽氣、解凍操作三次,封好口,在75℃,800r/min的轉(zhuǎn)速下反應(yīng)16h;
(3)將步驟(2)所得混合產(chǎn)物加入由球蛋白標(biāo)定、透過分子量為2000的透析袋中,在水中透析7日,冷凍干燥,獲得產(chǎn)物衣康酸聚乙二醇酯-乙醇。
參照圖1所示:實(shí)施例1的反應(yīng)方程式。
參照圖2所示:實(shí)施例1的產(chǎn)物滲透凝膠色譜圖。mn=16872,mw=22271,pdi=1.32。
參照圖3所示:實(shí)施例1所得產(chǎn)物衣康酸聚乙二醇酯的核磁共振氫譜圖。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ6.28(d,j=12.9hz,1h),5.67(d,j=9.9hz,1h),5.24(s,8h),4.32–4.11(m,5h),3.83–3.47(m,176h),3.29(d,j=11.0hz,2h),2.10(s,5h),1.32–1.09(m,4h)。由核磁圖中可以看出產(chǎn)物保留了聚乙二醇的單元結(jié)構(gòu),同時也有不飽和的碳碳雙鍵。
參照圖4所示:實(shí)施例1的產(chǎn)物紅外光譜圖。
圖2圖3圖4同時證明了產(chǎn)物衣康酸聚乙二醇酯的成功合成,其數(shù)均分子量為16772,結(jié)構(gòu)式為
參照圖5所示:實(shí)施例2的反應(yīng)方程式。
參照圖6所示:實(shí)施例2的產(chǎn)物滲透凝膠色譜圖:mn=17513,mw=22942,pdi=1.31。
參照圖7所示:實(shí)施例2所得產(chǎn)物衣康酸聚乙二醇酯-乙醇的核磁共振氫譜圖。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ3.65-3.72(m,177h),2.17(s,5h),1.70(s,2h),1.24(t,j=7.0hz,2h)。對比圖3核磁圖譜,發(fā)現(xiàn)此產(chǎn)物依然保持了聚乙二醇的單元結(jié)構(gòu),但不飽和的碳碳雙鍵已消失不見,判斷巰基乙醇已經(jīng)通過巰基雙鍵點(diǎn)擊化學(xué)連接上去。
參照圖8所示:實(shí)施例2的產(chǎn)物紅外光譜圖。對比圖4可以發(fā)現(xiàn),在波數(shù)為3321cm-1的吸收峰明顯變強(qiáng),判定為羥基。
圖6圖7圖8同時證明了產(chǎn)物衣康酸聚乙二醇-乙醇的成功合成,其數(shù)均分子量為17513,結(jié)構(gòu)式為