本發(fā)明涉及吡啶化合物的重氮化反應(yīng)，具體而言，涉及一種吡啶化合物的連續(xù)化重氮化反應(yīng)及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
重氮化反應(yīng)是芳香氨基化合物在酸性條件下與亞硝酸作用生成重氮鹽的過程，重氮鹽有極強(qiáng)的化學(xué)活性，可發(fā)生取代、還原、偶合、水解等反應(yīng)生成各種類型的化合物，在染料、感光材料、醫(yī)藥和農(nóng)藥等行業(yè)應(yīng)用廣泛。連續(xù)重氮化反應(yīng)的報道最新也越來越多了，大部分是集中在苯環(huán)結(jié)構(gòu)的重氮化研究，關(guān)于吡啶類化合物的重氮化反應(yīng)的報道很少。
吡啶的結(jié)構(gòu)雖然與苯相似都具有芳香性，但是由于氮原子上還有一個sp2雜化軌道沒有參與成鍵，被一對孤對電子所占據(jù)，使吡啶環(huán)具有堿性；而且吡啶環(huán)上的氮原子的電負(fù)性較大，對環(huán)上電子云密度分布有很大影響，使π電子云向氮原子上偏移，在氮原子周圍電子云密度高，而環(huán)的其它部分電子云密度高，而環(huán)的其他部分電子云密度降低，尤其是鄰、對位上降低顯著，所以吡啶的芳香性比苯差。
基于上述吡啶的特殊性，其重氮化反應(yīng)進(jìn)行相對于苯環(huán)結(jié)構(gòu)的重氮化反應(yīng)的條件要求相對苛刻，必須控制好反應(yīng)溫度、亞硝酸鈉和無機(jī)酸的用量，需要保證物料良好的混合。另外，由于反應(yīng)介質(zhì)對具有強(qiáng)腐蝕性，所以重氮化反應(yīng)對設(shè)備要求較高。
目前，工業(yè)上重氮化反應(yīng)大多數(shù)采用攪拌釜間歇工藝，反應(yīng)在低溫下進(jìn)行，反應(yīng)時間長，效率低，同時制備的重氮鹽需要低溫保存，有潛在的安全隱患。國外出現(xiàn)了部分連續(xù)重氮化反應(yīng)裝置的專利，但大多基于攪拌方式，對反應(yīng)的產(chǎn)率提升不大，能源消耗反而增大；基于管式反應(yīng)器的重氮化反應(yīng)裝置專利也有報道，但大多結(jié)構(gòu)復(fù)雜，通用性差。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的主要目的在于提供一種吡啶化合物的連續(xù)化重氮化反應(yīng)及其應(yīng)用，以解決現(xiàn)有技術(shù)中吡啶化合物的重氮化反應(yīng)能耗高、產(chǎn)率低的問題。
為了實現(xiàn)上述目的，根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了一種吡啶化合物的連續(xù)化重氮化反應(yīng)，包括：將具有結(jié)構(gòu)式i的吡啶化合物和酸混合形成原料a；將亞硝酸鈉水溶液和原料a連續(xù)輸送至連續(xù)反應(yīng)裝置中進(jìn)行重氮化反應(yīng)，得到吡啶重氮鹽，其中連續(xù)反應(yīng)裝置包括連續(xù)盤管反應(yīng)器；以及將吡啶重氮鹽連續(xù)地從連續(xù)反應(yīng)裝置中輸出至接受容器中，結(jié)構(gòu)式i為：
進(jìn)一步地，上述連續(xù)反應(yīng)裝置包括一個連續(xù)盤管反應(yīng)器、或依次串聯(lián)的多個連續(xù)盤管反應(yīng)器、或依次串聯(lián)的一個或多個連續(xù)盤管反應(yīng)器和一個或多個攪拌式連續(xù)反應(yīng)器。
進(jìn)一步地，上述吡啶化合物和酸的質(zhì)量比為11～15g/g，亞硝酸鈉水溶液中亞硝酸鈉和吡啶化合物的摩爾比為1.5:1～4:1，優(yōu)選亞硝酸鈉水溶液中亞硝酸鈉的重量含量為15～40％。
進(jìn)一步地，上述吡啶化合物和酸在10～35℃下混合，且原料a在降溫至10～25℃后再被輸送至連續(xù)反應(yīng)裝置中。
進(jìn)一步地，在上述重氮化反應(yīng)過程中，對連續(xù)反應(yīng)裝置進(jìn)行降溫且控制連續(xù)反應(yīng)裝置的溫度在-20～20℃，優(yōu)選在-10～0℃，優(yōu)選對連續(xù)反應(yīng)裝置進(jìn)行外浴降溫。
進(jìn)一步地，上述連續(xù)反應(yīng)裝置的停留時間為5～180min，優(yōu)選為15～20min。
進(jìn)一步地，上述亞硝酸鈉水溶液和原料a分別通過自動進(jìn)料泵連續(xù)輸送至連續(xù)反應(yīng)裝置中，自動進(jìn)料泵連接至自動控制系統(tǒng)以利用自動控制系統(tǒng)控制亞硝酸鈉水溶液和原料a的流速以控制停留時間，優(yōu)選采用背壓閥調(diào)整吡啶重氮鹽的流速以控制停留時間，背壓閥與自動控制系統(tǒng)相連。
根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種上述任一種的連續(xù)化重氮化反應(yīng)的應(yīng)用，該應(yīng)用包括：在接受容器中預(yù)先注入用于取代的反應(yīng)物；將上述任一種的連續(xù)化重氮化反應(yīng)得到的吡啶重氮鹽連續(xù)地從連續(xù)反應(yīng)裝置中輸出至接受容器中；在接受容器中對吡啶重氮鹽的重氮基團(tuán)進(jìn)行連續(xù)取代，得到取代后的吡啶化合物。
進(jìn)一步地，上述用于取代的反應(yīng)物包括溴素，優(yōu)選溴素與吡啶重氮鹽的摩爾比為1～3:1，取代后的吡啶化合物為
進(jìn)一步地，上述連續(xù)取代為sandmeyer反應(yīng)，用于取代的反應(yīng)物包括hx和cu2x2的混合物，取代后的吡啶化合物為
進(jìn)一步地，上述用于取代的反應(yīng)物包括ki，取代后的吡啶化合物為
進(jìn)一步地，上述用于取代的反應(yīng)物包括次磷酸、乙醇或丙醇，取代后的吡啶化合物為
進(jìn)一步地，上述用于取代的反應(yīng)物包括水和催化劑，催化劑為硫酸銅，取代后的吡啶化合物為
應(yīng)用本發(fā)明的技術(shù)方案，將重氮化反應(yīng)在包括連續(xù)盤管反應(yīng)器的連續(xù)反應(yīng)裝置中實施，基于該連續(xù)盤管反應(yīng)器具有沿物料流動方向徑向結(jié)構(gòu)相同且中心物料距離連續(xù)盤管反應(yīng)器器壁較近，因此可以控制各個位置的反應(yīng)溫度的均勻性，且在同一徑向方向上各處的物料濃度以及酸堿性相對比較均一，且原料a和亞硝酸鈉水溶液分別連續(xù)進(jìn)入，因此在不需要動力攪拌的前提下，即可靈活控制重氮化反應(yīng)中物料比例，進(jìn)而能夠滿足連續(xù)盤管反應(yīng)器對于反應(yīng)溫度、物料混合以及物料比例的苛刻要求，進(jìn)而降低重氮化反應(yīng)能耗，且能在一定程度上提高目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率。另外，基于上述方法的連續(xù)化重氮化反應(yīng)具有設(shè)備操作簡便、工作勞動強(qiáng)度低、安全性高的優(yōu)勢。
附圖說明
構(gòu)成本申請的一部分的說明書附圖用來提供對本發(fā)明的進(jìn)一步理解，本發(fā)明的示意性實施例及其說明用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對本發(fā)明的不當(dāng)限定。在附圖中：
圖1示出了根據(jù)本發(fā)明一種優(yōu)選實施例提供的用于連續(xù)化重氮反應(yīng)的結(jié)構(gòu)示意圖。
其中，上述附圖包括以下附圖標(biāo)記：
10、自動控制系統(tǒng)；21、第一自動進(jìn)料泵；22、第二自動進(jìn)料泵；30、連續(xù)盤管反應(yīng)器；40、背壓閥；50、接受容器。
具體實施方式
需要說明的是，在不沖突的情況下，本申請中的實施例及實施例中的特征可以相互組合。下面將參考附圖并結(jié)合實施例來詳細(xì)說明本發(fā)明。
如本申請背景技術(shù)所分析的，現(xiàn)有技術(shù)中的吡啶化合物的重氮化反應(yīng)，即使是攪拌方式下的連續(xù)化反應(yīng)，其仍然存在能耗高、產(chǎn)率低的問題，為了解決該問題，本申請?zhí)峁┝艘环N吡啶化合物的連續(xù)化重氮化反應(yīng)及其應(yīng)用。
在本申請一種典型的實施方式中，提供了一種吡啶化合物的連續(xù)化重氮化反應(yīng)，包括：將具有結(jié)構(gòu)式i的吡啶化合物和酸混合形成原料a；將亞硝酸鈉水溶液和原料a連續(xù)輸送至連續(xù)反應(yīng)裝置中進(jìn)行重氮化反應(yīng)，得到吡啶重氮鹽；以及將吡啶重氮鹽連續(xù)地從連續(xù)反應(yīng)裝置中輸出至接受容器中，
結(jié)構(gòu)式i為：
其中，r1和r2各自獨(dú)立地選自h、c1～c5的烷基中的任意一種，酸為氫溴酸、鹽酸、硫酸或硝酸。
本申請將重氮化反應(yīng)在包括連續(xù)盤管反應(yīng)器的連續(xù)反應(yīng)裝置中實施，基于該連續(xù)盤管反應(yīng)器具有沿物料流動方向徑向結(jié)構(gòu)相同且中心物料距離連續(xù)盤管反應(yīng)器器壁較近，因此可以控制各個位置的反應(yīng)溫度的均勻性，且在同一徑向方向上各處的物料濃度以及酸堿性相對比較均一，且原料a和亞硝酸鈉水溶液分別連續(xù)進(jìn)入，因此在不需要動力攪拌的前提下，即可靈活控制重氮化反應(yīng)中物料比例，進(jìn)而能夠滿足連續(xù)盤管反應(yīng)器對于反應(yīng)溫度、物料混合以及物料比例的苛刻要求，進(jìn)而降低重氮化反應(yīng)能耗，且能在一定程度上提高目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率。另外，基于上述方法的連續(xù)化重氮化反應(yīng)具有設(shè)備操作簡便、工作勞動強(qiáng)度低、安全性高的優(yōu)勢。
上述連續(xù)反應(yīng)裝置的組成方式有多種，比如連續(xù)反應(yīng)裝置包括一個連續(xù)盤管反應(yīng)器、或依次串聯(lián)的多個連續(xù)盤管反應(yīng)器、或依次串聯(lián)的一個或多個連續(xù)盤管反應(yīng)器和一個或多個攪拌式連續(xù)反應(yīng)器。上述幾種連續(xù)反應(yīng)裝置可以充分發(fā)揮連續(xù)盤管反應(yīng)器的上述優(yōu)勢，且有利于其在目前的重氮化反應(yīng)裝置中的應(yīng)用。
基于上述吡啶化合物的結(jié)構(gòu)特點，為了進(jìn)一步提高收率，優(yōu)選上述吡啶化合物和酸的質(zhì)量比為11～15g/g，亞硝酸鈉水溶液中亞硝酸鈉和吡啶化合物的摩爾比為1.5:1～4:1，優(yōu)選亞硝酸鈉水溶液中亞硝酸鈉的重量含量為15～40％。
另外，為了縮短反應(yīng)時間，優(yōu)選上述吡啶化合物和酸在10～35℃下混合，以在短時間內(nèi)實現(xiàn)吡啶化合物的在酸中的溶解反應(yīng)；且為了提高連續(xù)化反應(yīng)的效率，優(yōu)選原料a在降溫至10～25℃后再被輸送至連續(xù)反應(yīng)裝置中，使其一旦進(jìn)入連續(xù)反應(yīng)裝置中即快速進(jìn)行反應(yīng)。
如前所描述的，連續(xù)盤管反應(yīng)器的中心物料距離連續(xù)盤管反應(yīng)器的器壁較近，因此，對于其溫度控制較為容易，在實現(xiàn)對溫度有效控制的基礎(chǔ)上，簡化設(shè)備，優(yōu)選在重氮化反應(yīng)過程中，對連續(xù)反應(yīng)裝置進(jìn)行降溫且控制連續(xù)反應(yīng)裝置的溫度在-20～20℃，優(yōu)選在-10～0℃，優(yōu)選通過對連續(xù)反應(yīng)裝置進(jìn)行外浴降溫。
在上述條件的控制下，為了提高反應(yīng)效率，優(yōu)選上述連續(xù)反應(yīng)裝置的停留時間為5～180min，優(yōu)選為15～20min。
連續(xù)反應(yīng)裝置的停留時間一方面受到原料流速的影響，在本申請原料確定的范圍內(nèi)，可以進(jìn)一步同控制產(chǎn)物的流速來調(diào)整，為了精確調(diào)整亞硝酸鈉水溶液和原料a的用量，優(yōu)選上述亞硝酸鈉水溶液和原料a分別通過自動進(jìn)料泵連續(xù)輸送至連續(xù)反應(yīng)裝置中，自動進(jìn)料泵連接至自動控制系統(tǒng)以利用自動控制系統(tǒng)控制亞硝酸鈉水溶液和原料a的流速以控制停留時間。利用控制系統(tǒng)來及時、準(zhǔn)確地調(diào)整亞硝酸鈉水溶液和原料a的用量。進(jìn)一步地，優(yōu)選采用背壓閥調(diào)整吡啶重氮鹽的流速以控制停留時間。通過背壓閥調(diào)整吡啶重氮鹽所承受的壓力，進(jìn)而改變其流速實現(xiàn)控制停留時間的目的。進(jìn)一步優(yōu)選上述背壓閥與自動控制系統(tǒng)相連，保證了自動控制系統(tǒng)對背壓閥、自動進(jìn)料泵的協(xié)同調(diào)整。
在本申請又一種典型的實施方式中，提供了一種上述任一種的連續(xù)化重氮化反應(yīng)的應(yīng)用，該應(yīng)用包括：在接受容器中預(yù)先注入用于取代的反應(yīng)物；將上述任一種的連續(xù)化重氮化反應(yīng)得到的吡啶重氮鹽連續(xù)地從連續(xù)反應(yīng)裝置中輸出至接受容器中；在接受容器中對吡啶重氮鹽的重氮基團(tuán)進(jìn)行連續(xù)取代，得到取代后的吡啶化合物。
通過在接收容器中預(yù)先注入用于取代的反應(yīng)物，待連續(xù)化重氮化反應(yīng)得到的吡啶重氮鹽注入該接受容器后，二者即可進(jìn)行反應(yīng)，因此可以使吡啶重氮鹽在生成后即可被利用，并且通過設(shè)置不同的用于取代的反應(yīng)物來得到不同的產(chǎn)物。由此可見，上述應(yīng)用可以避免長時間儲存大量重氮鹽，從而減少安全隱患和風(fēng)險。
在一種優(yōu)選的實施例中，用于取代的反應(yīng)物包括溴素，溴素與吡啶重氮鹽的摩爾比為1～3:1，取代后的吡啶化合物為
在本申請另一種優(yōu)選的實施例中，上述應(yīng)用中的連續(xù)取代為sandmeyer反應(yīng)，用于取代的反應(yīng)物包括hx和cu2x2的混合物，取代后的吡啶化合物為
在本申請又一種優(yōu)選的實施例中，上述應(yīng)用中用于取代的反應(yīng)物包括ki，取代后的吡啶化合物為
在本申請又一種優(yōu)選的實施例中，上述應(yīng)用中用于取代的反應(yīng)物包括次磷酸(h3po2)、乙醇或丙醇，取代后的吡啶化合物為
在本申請又一種優(yōu)選的實施例中，上述應(yīng)用中用于取代的反應(yīng)物包括水和催化劑，催化劑為硫酸銅，取代后的吡啶化合物為
根據(jù)上述內(nèi)容可知，本申請的連續(xù)化重氮化反應(yīng)可以應(yīng)用于多種吡啶化合物的進(jìn)一步制備。
為了使本領(lǐng)域技術(shù)人員更好地理解本申請，以下將結(jié)合附圖對上述連續(xù)化重氮化反應(yīng)以及其應(yīng)用進(jìn)行說明。
采用如圖1所示的結(jié)構(gòu)進(jìn)行上述應(yīng)用，圖1以連續(xù)反應(yīng)裝置為一個連續(xù)盤管反應(yīng)器為例進(jìn)行說明，具體地：
將第一自動進(jìn)料泵21和第二自動進(jìn)料泵22連接至自動控制系統(tǒng)10中，以利用控制系統(tǒng)10對兩個進(jìn)料泵的泵速進(jìn)行調(diào)節(jié)。利用第一自動進(jìn)料泵21將吡啶化合物和酸混合形成的原料a打入連續(xù)盤管反應(yīng)器30中，利用第二自動進(jìn)料泵22將亞硝酸鈉水溶液打入連續(xù)盤管反應(yīng)器30中，連續(xù)打入的原料a和亞硝酸鈉溶液連續(xù)地進(jìn)行重氮化反應(yīng)進(jìn)而持續(xù)得到吡啶重氮鹽。所產(chǎn)生的吡啶重氮鹽連續(xù)地從連續(xù)盤管反應(yīng)器30中輸出并且經(jīng)過管路被收集于接受容器50中，接受容器50可以設(shè)置為并聯(lián)的兩個，通過閥門控制兩個接受容器50和連續(xù)盤管反應(yīng)器30交替連通，其中，吡啶重氮鹽通過背壓閥40控制流速進(jìn)而控制連續(xù)盤管反應(yīng)器30的停留時間。其中，第一自動進(jìn)料泵21、第二自動進(jìn)料泵22和背壓閥40與控制系統(tǒng)10相連，控制系統(tǒng)10通過對第一自動進(jìn)料泵21和第二自動進(jìn)料泵22的泵速控制來控制連續(xù)化重氮反應(yīng)的產(chǎn)物生成速率，并且據(jù)此進(jìn)一步調(diào)整背壓閥40的壓力來調(diào)整吡啶重氮鹽的流速，進(jìn)而實現(xiàn)了調(diào)整連續(xù)盤管反應(yīng)器30的停留時間。
以下將結(jié)合實施例和對比例，進(jìn)一步說明本申請的有益效果。
各實施例中的吡啶化合物分別如下表：
實施例1
制備2-溴代吡啶
控溫10～35℃向反應(yīng)瓶a中加入原料1.0mol吡啶化合物i，再滴加11.33g/g氫溴酸，tlc檢測成鹽完全后降溫至10～25℃，轉(zhuǎn)移至打料瓶a中待用，記作原料a；向打料瓶b中加入2.5mol40％亞硝酸鈉水溶液，記作b液；盤管反應(yīng)器出口與接收瓶連接好，其中的接受管線上設(shè)置背壓閥，將背壓閥與自動控制系統(tǒng)相連；向接收瓶中加入1.68mol溴素；將盤管反應(yīng)器的外浴降溫至-10～0℃，接收瓶外浴降溫至-10～0℃；將利用第一自動進(jìn)料泵將原料a從打料瓶a中打入盤管反應(yīng)器，利用第二自動進(jìn)料泵將b液從打料瓶b中打入盤管反應(yīng)器，第一自動進(jìn)料泵和第二自動進(jìn)料泵與自動控制系統(tǒng)連接。
在重氮化反應(yīng)過程中，控制盤管反應(yīng)器外浴溫度-10～0℃，接收瓶體系溫度-10～0℃。通過控制原料a和原料b的進(jìn)料速度，調(diào)節(jié)背壓閥壓力大小(0～1mpa)，以調(diào)整體系在連續(xù)盤管反應(yīng)器中保留時間在15min～20min。打料畢，取接收瓶內(nèi)體系進(jìn)行ipc檢測至反應(yīng)基本完全。反應(yīng)畢，向接收瓶中加入氫氧化鈉調(diào)整其中體系的ph值為8～10，用乙酸乙酯萃取，所得有機(jī)相純度91％，外標(biāo)收率55％。利用核磁共振對產(chǎn)物進(jìn)行驗證，驗證結(jié)果如下：1hnmr(500mhz,chloroform)δ8.17–8.06(m,1h),7.82–7.65(m,1h),7.60–7.41(m,2h).
實施例2
制備2-溴代吡啶
控溫10～35℃向反應(yīng)瓶a中加入原料1.0mol吡啶化合物i，再滴加11.33g/g氫溴酸，tlc檢測成鹽完全后降溫至10～25℃，轉(zhuǎn)移至打料瓶a中待用，記作原料a；向打料瓶b中加入2.5mol40％亞硝酸鈉水溶液，記作b液；盤管反應(yīng)器出口與接收瓶連接好，其中的接受管線上設(shè)置背壓閥，將背壓閥與自動控制系統(tǒng)相連；向接收瓶中加入3.0mol溴素；將盤管反應(yīng)器的外浴降溫至-10～0℃，接收瓶外浴降溫至-10～0℃；將利用第一自動進(jìn)料泵將原料a從打料瓶a中打入盤管反應(yīng)器，利用第二自動進(jìn)料泵將b液從打料瓶b中打入盤管反應(yīng)器，第一自動進(jìn)料泵和第二自動進(jìn)料泵與自動控制系統(tǒng)連接。
在重氮化反應(yīng)過程中，控制盤管反應(yīng)器外浴溫度-10～0℃，接收瓶體系溫度-10～0℃。通過控制原料a和原料b的進(jìn)料速度，調(diào)節(jié)背壓閥壓力大小(0～1mpa)，以調(diào)整體系在連續(xù)盤管反應(yīng)器中保留時間在15min～20min。打料畢，取接收瓶內(nèi)體系進(jìn)行ipc檢測至反應(yīng)基本完全。反應(yīng)畢，向接收瓶中加入氫氧化鈉調(diào)整其中體系的ph值為8～10，用乙酸乙酯萃取，所得有機(jī)相純度93％，外標(biāo)收率58％。利用核磁共振對產(chǎn)物進(jìn)行驗證，驗證結(jié)果如下：1hnmr(500mhz,chloroform)δ8.17–8.06(m,1h),7.82–7.65(m,1h),7.60–7.41(m,2h).
實施例3
制備2-溴代吡啶
控溫10～35℃向反應(yīng)瓶a中加入原料1.0mol吡啶化合物i，再滴加11.33g/g氫溴酸，tlc檢測成鹽完全后降溫至10～25℃，轉(zhuǎn)移至打料瓶a中待用，記作原料a；向打料瓶b中加入2.5mol40％亞硝酸鈉水溶液，記作b液；盤管反應(yīng)器出口與接收瓶連接好，其中的接受管線上設(shè)置背壓閥，將背壓閥與自動控制系統(tǒng)相連；向接收瓶中加入1.0mol溴素；將盤管反應(yīng)器的外浴降溫至-10～0℃，接收瓶外浴降溫至-10～0℃；將利用第一自動進(jìn)料泵將原料a從打料瓶a中打入盤管反應(yīng)器，利用第二自動進(jìn)料泵將b液從打料瓶b中打入盤管反應(yīng)器，第一自動進(jìn)料泵和第二自動進(jìn)料泵與自動控制系統(tǒng)連接。
在重氮化反應(yīng)過程中，控制盤管反應(yīng)器外浴溫度-10～0℃，接收瓶體系溫度-10～0℃。通過控制原料a和原料b的進(jìn)料速度，調(diào)節(jié)背壓閥壓力大小(0～1mpa)，以調(diào)整體系在連續(xù)盤管反應(yīng)器中保留時間在15min～20min。打料畢，取接收瓶內(nèi)體系進(jìn)行ipc檢測至反應(yīng)基本完全。反應(yīng)畢，向接收瓶中加入氫氧化鈉調(diào)整其中體系的ph值為8～10，用乙酸乙酯萃取，所得有機(jī)相純度80％，外標(biāo)收率50％。利用核磁共振對產(chǎn)物進(jìn)行驗證，驗證結(jié)果如下：1hnmr(500mhz,chloroform)δ8.17–8.06(m,1h),7.82–7.65(m,1h),7.60–7.41(m,2h).
實施例4
制備2-氯代吡啶
控溫10～35℃向反應(yīng)瓶a中加入原料1.0mol吡啶化合物i，再滴加10mol鹽酸，tlc檢測成鹽完全后降溫至10～25℃，轉(zhuǎn)移至打料瓶a中待用，記作原料a；向打料瓶b中加入2.5mol40％亞硝酸鈉水溶液，記作b液；盤管反應(yīng)器出口與接收瓶連接好，其中的接受管線上設(shè)置背壓閥，將背壓閥與自動控制系統(tǒng)相連；向接收瓶中加入5.0molhcl和2.0molcucl的混合物；將盤管反應(yīng)器的外浴降溫至-10～0℃，接收瓶外浴降溫至-10～0℃；將利用第一自動進(jìn)料泵將原料a從打料瓶a中打入盤管反應(yīng)器，利用第二自動進(jìn)料泵將b液從打料瓶b中打入盤管反應(yīng)器，第一自動進(jìn)料泵和第二自動進(jìn)料泵與自動控制系統(tǒng)連接。
在重氮化反應(yīng)過程中，控制盤管反應(yīng)器外浴溫度-10～0℃，接收瓶體系溫度-10～0℃。通過控制原料a和原料b的進(jìn)料速度，調(diào)節(jié)背壓閥壓力大小(0～1mpa)，以調(diào)整體系在連續(xù)盤管反應(yīng)器中保留時間在15min～20min。打料畢，取接收瓶內(nèi)體系進(jìn)行ipc檢測至反應(yīng)基本完全。反應(yīng)畢，向接收瓶中加入氫氧化鈉調(diào)整其中體系的ph值為8～10，用乙酸乙酯萃取，所得有機(jī)相純度80％，外標(biāo)收率40％。利用核磁共振對產(chǎn)物進(jìn)行驗證，驗證結(jié)果如下：1hnmr(500mhz,chloroform)δ8.30(dd,j＝7.5,1.6hz,1h),7.84(td,j＝7.5,1.6hz,1h),7.58(td,j＝7.5,1.4hz,1h),7.49(dd,j＝7.5,1.4hz,1h).
實施例5
制備2-碘代吡啶
控溫10～35℃向反應(yīng)瓶a中加入原料1.0mol吡啶化合物i，再滴加11.33g/g氫溴酸，tlc檢測成鹽完全后降溫至10～25℃，轉(zhuǎn)移至打料瓶a中待用，記作原料a；向打料瓶b中加入2.5mol40％亞硝酸鈉水溶液，記作b液；盤管反應(yīng)器出口與接收瓶連接好，其中的接受管線上設(shè)置背壓閥，將背壓閥與自動控制系統(tǒng)相連；向接收瓶中加入3mol的50％ki水溶液；將盤管反應(yīng)器的外浴降溫至-10～0℃，接收瓶外浴降溫至-10～0℃；將利用第一自動進(jìn)料泵將原料a從打料瓶a中打入盤管反應(yīng)器，利用第二自動進(jìn)料泵將b液從打料瓶b中打入盤管反應(yīng)器，第一自動進(jìn)料泵和第二自動進(jìn)料泵與自動控制系統(tǒng)連接。
在重氮化反應(yīng)過程中，控制盤管反應(yīng)器外浴溫度-10～0℃，接收瓶體系溫度-10～0℃。通過控制原料a和原料b的進(jìn)料速度，調(diào)節(jié)背壓閥壓力大小(0～1mpa)，以調(diào)整體系在連續(xù)盤管反應(yīng)器中保留時間在15min～20min。打料畢，取接收瓶內(nèi)體系進(jìn)行ipc檢測至反應(yīng)基本完全。反應(yīng)畢，向接收瓶中加入氫氧化鈉調(diào)整其中體系的ph值為8～10，用乙酸乙酯萃取，所得有機(jī)相純度93％，外標(biāo)收率55％。利用核磁共振對產(chǎn)物進(jìn)行驗證，驗證結(jié)果如下：1hnmr(500mhz,chloroform)δ8.15–8.06(m,1h),7.53–7.44(m,1h),7.42–7.37(m,1h),7.34(ddd,j＝8.9,7.4,1.6hz,1h).
實施例6
制備
控溫10～35℃向反應(yīng)瓶a中加入原料1.0mol吡啶化合物ii，再滴加11.33g/g氫溴酸，tlc檢測成鹽完全后降溫至10～25℃，轉(zhuǎn)移至打料瓶a中待用，記作原料a；向打料瓶b中加入2.5mol40％亞硝酸鈉水溶液，記作b液；盤管反應(yīng)器出口與接收瓶連接好，其中的接受管線上設(shè)置背壓閥，將背壓閥與自動控制系統(tǒng)相連；向接收瓶中加入2mol的50％次磷酸水溶液；將盤管反應(yīng)器的外浴降溫至-10～0℃，接收瓶外浴降溫至-10～0℃；將利用第一自動進(jìn)料泵將原料a從打料瓶a中打入盤管反應(yīng)器，利用第二自動進(jìn)料泵將b液從打料瓶b中打入盤管反應(yīng)器，第一自動進(jìn)料泵和第二自動進(jìn)料泵與自動控制系統(tǒng)連接。
在重氮化反應(yīng)過程中，控制盤管反應(yīng)器外浴溫度-10～0℃，接收瓶體系溫度-10～0℃。通過控制原料a和原料b的進(jìn)料速度，調(diào)節(jié)背壓閥壓力大小(0～1mpa)，以調(diào)整體系在連續(xù)盤管反應(yīng)器中保留時間在15min～20min。打料畢，取接收瓶內(nèi)體系進(jìn)行ipc檢測至反應(yīng)基本完全。反應(yīng)畢，向接收瓶中加入氫氧化鈉調(diào)整其中體系的ph值為8～10，用乙酸乙酯萃取，所得有機(jī)相純度75％，外標(biāo)收率50％。利用核磁共振對產(chǎn)物進(jìn)行驗證，驗證結(jié)果如下：1hnmr(500mhz,chloroform)δ8.40–8.05(m,1h),7.54(q,j＝1.3hz,1h),2.82–2.29(m,2h),1.72–1.03(m,3h).
實施例7
制備
控溫10～35℃向反應(yīng)瓶a中加入原料1.0mol吡啶化合物ii，再滴加11.33g/g氫溴酸，tlc檢測成鹽完全后降溫至10～25℃，轉(zhuǎn)移至打料瓶a中待用，記作原料a；向打料瓶b中加入2.5mol40％亞硝酸鈉水溶液，記作b液；盤管反應(yīng)器出口與接收瓶連接好，其中的接受管線上設(shè)置背壓閥，將背壓閥與自動控制系統(tǒng)相連；向接收瓶中加入10mol的乙醇；將盤管反應(yīng)器的外浴降溫至-10～0℃，接收瓶外浴降溫至-10～0℃；將利用第一自動進(jìn)料泵將原料a從打料瓶a中打入盤管反應(yīng)器，利用第二自動進(jìn)料泵將b液從打料瓶b中打入盤管反應(yīng)器，第一自動進(jìn)料泵和第二自動進(jìn)料泵與自動控制系統(tǒng)連接。
在重氮化反應(yīng)過程中，控制盤管反應(yīng)器外浴溫度-10～0℃，接收瓶體系溫度-10～0℃。通過控制原料a和原料b的進(jìn)料速度，調(diào)節(jié)背壓閥壓力大小(0～1mpa)，以調(diào)整體系在連續(xù)盤管反應(yīng)器中保留時間在15min～20min。打料畢，取接收瓶內(nèi)體系進(jìn)行ipc檢測至反應(yīng)基本完全。反應(yīng)畢，向接收瓶中加入氫氧化鈉調(diào)整其中體系的ph值為8～10，用乙酸乙酯萃取，所得有機(jī)相純度70％，外標(biāo)收率48％。利用核磁共振對產(chǎn)物進(jìn)行驗證，驗證結(jié)果如下：1hnmr(500mhz,chloroform)δ8.40–8.05(m,1h),7.54(q,j＝1.3hz,1h),2.82–2.29(m,2h),1.72–1.03(m,3h).
實施例8
制備
控溫10～35℃向反應(yīng)瓶a中加入原料1.0mol吡啶化合物i，再滴加10mol鹽酸，tlc檢測成鹽完全后降溫至10～25℃，轉(zhuǎn)移至打料瓶a中待用，記作原料a；向打料瓶b中加入4.0mol40％亞硝酸鈉水溶液，記作b液；盤管反應(yīng)器出口與接收瓶連接好，其中的接受管線上設(shè)置背壓閥，將背壓閥與自動控制系統(tǒng)相連；向接收瓶中加入…5mol的20％的硫酸銅水溶液；將盤管反應(yīng)器的外浴降溫至-10～0℃，接收瓶外浴降溫至-10～0℃；將利用第一自動進(jìn)料泵將原料a從打料瓶a中打入盤管反應(yīng)器，利用第二自動進(jìn)料泵將b液從打料瓶b中打入盤管反應(yīng)器，第一自動進(jìn)料泵和第二自動進(jìn)料泵與自動控制系統(tǒng)連接。
在重氮化反應(yīng)過程中，控制盤管反應(yīng)器外浴溫度-10～0℃，接收瓶體系溫度-10～0℃。通過控制原料a和原料b的進(jìn)料速度，調(diào)節(jié)背壓閥壓力大小(0～1mpa)，以調(diào)整體系在連續(xù)盤管反應(yīng)器中保留時間在15min～20min。打料畢，取接收瓶內(nèi)體系進(jìn)行ipc檢測至反應(yīng)基本完全。反應(yīng)畢，向接收瓶中加入氫氧化鈉調(diào)整其中體系的ph值為8～10，用乙酸乙酯萃取，所得有機(jī)相純度60％，外標(biāo)收率50％。利用核磁共振對產(chǎn)物進(jìn)行驗證，驗證結(jié)果如下：1hnmr(500mhz,chloroform)δ7.65–7.56(m,1h),7.48–7.31(m,1h),7.26–7.17(m,1h),6.64–6.54(m,1h),6.52–6.45(m,1h).
對比例1
與實施例1不同的是，將實施例1的連續(xù)盤管反應(yīng)器替換為攪拌式連續(xù)反應(yīng)器(cstr)，所得有機(jī)相純度91％，外標(biāo)收率38％。
對比例2
與實施例4不同的是，將實施例4的連續(xù)盤管反應(yīng)器替換為攪拌式連續(xù)反應(yīng)器(cstr)，所得有機(jī)相純度70％，外標(biāo)收率32％。
對比例3
與實施例5不同的是，將實施例5的連續(xù)盤管反應(yīng)器替換為攪拌式連續(xù)反應(yīng)器(cstr)，所得有機(jī)相純度90％，外標(biāo)收率41％。
對比例4
與實施例6不同的是，將實施例6的連續(xù)盤管反應(yīng)器替換為攪拌式連續(xù)反應(yīng)器(cstr)，所得有機(jī)相純度62％，外標(biāo)收率37％。
對比例5
與實施例8不同的是，將實施例8的連續(xù)盤管反應(yīng)器替換為攪拌式連續(xù)反應(yīng)器(cstr)，所得有機(jī)相純度60％，外標(biāo)收率32％。
根據(jù)上述實施例可知，本申請的連續(xù)化重氮化反應(yīng)在應(yīng)用至實際反應(yīng)中時，不僅能夠在相對溫和的條件下順利進(jìn)行，而且可以在一定程度上提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率。且操作過程簡單、可以實現(xiàn)自動控制。
從以上的描述中，可以看出，本發(fā)明上述的實施例實現(xiàn)了如下技術(shù)效果：
本申請將重氮化反應(yīng)在連續(xù)盤管反應(yīng)器中實施，基于該連續(xù)盤管反應(yīng)器具有沿物料流動方向徑向結(jié)構(gòu)相同且中心物料距離連續(xù)盤管反應(yīng)器器壁較近，因此可以控制各個位置的反應(yīng)溫度的均勻性，且在同一徑向方向上各處的物料濃度以及酸堿性相對比較均一，且原料a和亞硝酸鈉溶液分別連續(xù)進(jìn)入，因此在不需要動力攪拌的前提下，即可靈活控制重氮化反應(yīng)中物料比例，進(jìn)而能夠滿足連續(xù)盤管反應(yīng)器對于反應(yīng)溫度、物料混合以及物料比例的苛刻要求，進(jìn)而降低重氮化反應(yīng)能耗，且能在一定程度上提高目標(biāo)產(chǎn)物的產(chǎn)率。另外，基于上述方法的連續(xù)化重氮化反應(yīng)具有設(shè)備操作簡便、工作勞動強(qiáng)度低、安全性高的優(yōu)勢。
通過在接收容器中預(yù)先注入用于取代的反應(yīng)物，待連續(xù)化重氮化反應(yīng)得到的吡啶重氮鹽注入該接受容器后，二者即可進(jìn)行反應(yīng)，因此可以使吡啶重氮鹽在生成后即可被利用，并且通過設(shè)置不同的用于取代的反應(yīng)物來得到不同的產(chǎn)物。由此可見，上述應(yīng)用可以避免長時間儲存大量重氮鹽，從而減少安全隱患和風(fēng)險。
以上僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。