本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種丁苯酞的制備方法。

背景技術(shù)：

丁苯酞[(±)-3-正丁基苯酞]是我國具有自主知識產(chǎn)權(quán)的國家一類新藥。它和芹菜籽油中提取的左旋芹菜甲素[(-)-(s)-3-正丁基苯酞]的結(jié)構(gòu)相同，為其人工合成的消旋體，具有廣譜抗驚厥活性。臨床研究結(jié)果表明，丁苯酞對急性和恢復(fù)期缺血性腦卒中患者有明顯治療效果；能夠改善腦能量代謝，增加缺血區(qū)腦血流量，改善腦供血，縮小腦梗塞面積，保護(hù)和修復(fù)缺血區(qū)腦神經(jīng)細(xì)胞。其結(jié)構(gòu)式如下：

丁苯酞(3-butylphthalide)軟膠囊是石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司上市的擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的、全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的國家一類抗腦缺血新藥，商品名為“恩必普”，其可通過降低花生四烯酸含量，提高腦血管內(nèi)皮no和pgi2的水平，抑制谷氨酸釋放，降低細(xì)胞內(nèi)鈣濃度，抑制自由基和提高抗氧化酶活性等機(jī)制而對于腦缺血所致的多個病理環(huán)節(jié)產(chǎn)生藥效作用。臨床上可用于輕、中度急性缺血性腦卒中。

現(xiàn)有技術(shù)中，李紹白，張少明等在1990年蘭州大學(xué)學(xué)報(自然科學(xué)版)上發(fā)表，以鄰苯二甲酸酐、乙酸鈉、戊酸酐在300℃加熱回流制備丁烯苯酞粗品，采用硅膠柱層析進(jìn)行精制，收率25％，收率明顯偏低。以乙醚作為氫化溶劑，pd/c為催化劑，還原制得丁苯酞，進(jìn)行柱層析得到丁苯酞該步收率95％。但該方法涉及高溫和乙醚的使用，以及精制過程中均采用柱層析，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。該方法工藝路線如下：

中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)詹玉蓮博士學(xué)位論文提到了采用鄰苯二甲酸酐、戊酸酐、戊酸鈉進(jìn)行丁烯苯酞的合成，精餾后收率60～65％；以乙醇作為氫化溶劑，pd/c為催化劑制備丁苯酞粗品，蒸餾后收率90～95％，將得到的餾分在高回流比的減壓蒸餾柱上進(jìn)行精餾，精餾收率90～95％。該方法采用戊酸鈉代替了乙酸鈉，降低了反應(yīng)溫度，并避免了反應(yīng)過程中乙酸蒸汽對環(huán)境的污染；催化采用乙醇替代乙醚，安全性大大提高，但其仍需要高精餾度多次蒸餾，能源消耗大，總成本較高，不利于生產(chǎn)。該方法工藝路線如下：

公開號為cn105884726a的中國專利公開了一種丁苯酞的合成方法和純化工藝，其采用鄰甲酰基苯甲酸為起始原料，以thf為溶劑和正丁基氯化鎂格式試劑反應(yīng)，調(diào)酸后制備得到丁苯酞產(chǎn)品；將丁苯酞粗品用堿性物質(zhì)進(jìn)行水解處理，再通過酸析出固體，過濾，得丁苯酞中間體，其主要雜質(zhì)為未反應(yīng)起始原料和苯酞；重復(fù)上述調(diào)酸調(diào)堿過程，最后進(jìn)行關(guān)環(huán)、減壓脫溶得到高純度的丁苯酞，純化收率為48～52％。該方法純化工藝操作簡單，不需要柱層析及高溫、高真空減壓精餾，易于工業(yè)化方法生產(chǎn)；但調(diào)酸過程中水中析出的中間板結(jié)不易從反應(yīng)釜中放出，且丁苯酞中間體極不穩(wěn)定，在固體情況下也會發(fā)生自身環(huán)合，多次調(diào)酸調(diào)堿會導(dǎo)致收率偏低，總成本較高。該方法工藝路線如下：

公開號為cn105130934a的中國專利公開了一種丁苯酞原料藥產(chǎn)品及其制備方法，將丁苯酞粗品在甲醇中采用氫氧化鉀進(jìn)行水解，降溫后加入醚類溶劑，使羥戊基苯甲酸鉀鹽析出；將該鉀鹽溶于水中，加入醚類溶劑攪拌析晶進(jìn)行精制；隨后將精制后的鉀鹽加入到水與二氯甲烷的混合液中，控制ph在1.5～3.0，溫度30～45℃下酸化關(guān)環(huán)得到丁苯酞粗品，在精餾塔中，控制真空度4～5mmhg，升溫至154～160℃，控制回流比3～7:1，得到丁苯酞原料藥。該方法中羥戊基苯甲酸鉀鹽于水中的溶解度極高，其用醚類溶劑析晶收率低，且醚類溶劑成本較高，導(dǎo)致生產(chǎn)成本偏高。

公開號為cn105859670a的中國專利中公開了一種高純度丁苯酞的制備方法，將丁苯酞粗品在真空度1-2mbar下減壓，收集130～140℃餾分；將該餾分加入甲醇中采用無機(jī)堿水解，濃縮除去甲醇，加入二氯甲烷攪拌析出固體得羥戊基苯甲酸鹽；隨后將精制后的鉀鹽加入到水中，溫度30～45℃下酸化關(guān)環(huán)得到丁苯酞，hplc純度≥99.90％。但該方法仍需通過一次減壓精餾，在經(jīng)過成鹽、二氯甲烷洗滌得到合格的丁苯酞，并不能避免減壓精餾的過程。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于提供一種丁苯酞的制備方法，該方法收率較高、純度較高且無需精餾。

本發(fā)明提供了一種丁苯酞的制備方法，包括：

s1)以雷尼鎳為催化劑，將丁烯基苯酞在醇溶劑中進(jìn)行加氫反應(yīng)，減壓除去溶劑后，得到第一中間體；

s2)將所述第一中間體、氫氧化鈉與水混合反應(yīng)，然后用二氯甲烷洗滌反應(yīng)體系，再加入醇溶劑，調(diào)酸反應(yīng)后，得到第二中間體；

s3)將所述第二中間體在酸性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)，得到丁苯酞。

優(yōu)選的，所述步驟s1)中加氫反應(yīng)的溫度為15℃～50℃；加氫反應(yīng)的壓力為1～10atm。

優(yōu)選的，所述步驟s1)中丁烯基苯酞與醇溶劑的質(zhì)量體積比為1g：(2～20)ml；所述步驟s1)中雷尼鎳的質(zhì)量為丁烯基苯酞質(zhì)量的5％～20％。

優(yōu)選的，所述第一中間體與水的質(zhì)量體積比為1g：(2～20)ml；第一中間體與醇溶劑的質(zhì)量體積比為1g：(0.1～1)ml；所述丁烯基苯酞與二氯甲烷的質(zhì)量體積比為1g：(2～20)ml。

優(yōu)選的，所述步驟s2)中混合反應(yīng)的溫度為10℃～80℃，混合反應(yīng)的時間為1～3h。

優(yōu)選的，所述步驟s2)中采用冰醋酸調(diào)酸；調(diào)酸至ph值為4～6；調(diào)酸反應(yīng)的溫度為0℃～20℃。

優(yōu)選的，所述步驟s3)中合環(huán)反應(yīng)的溫度為20℃～40℃；所述步驟s3)中合環(huán)反應(yīng)的ph值為1～4。

優(yōu)選的，所述丁烯基苯酞按照以下方法制備：

將戊酸酐、鄰苯二甲酸酐與部分戊酸鈉混合反應(yīng)，然后加入余下的戊酸鈉繼續(xù)反應(yīng)；

反應(yīng)結(jié)束后用氨水調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的ph值為堿性，再用二氯甲烷提取，得到丁烯基苯酞。

優(yōu)選的，所述步驟s2)具體為：

將所述第一中間體、氫氧化鈉與水混合在10℃～80℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后使體系溫度為10℃～30℃，然后用二氯甲烷洗滌反應(yīng)體系，再加入醇溶劑，調(diào)酸反應(yīng)后，得到第二中間體。

優(yōu)選的，所述步驟s3)具體為：

將所述第二中間體在酸性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)0.5～2h后，分出有機(jī)層，再補(bǔ)加有機(jī)溶劑，繼續(xù)反應(yīng)，最后合并有機(jī)層，得到有機(jī)相；

將所述有機(jī)相依次經(jīng)弱堿性溶液洗滌、水洗、干燥劑干燥后，回收溶劑，得到丁苯酞。

本發(fā)明提供了一種丁苯酞的制備方法，包括：s1)以雷尼鎳為催化劑，將丁烯基苯酞在醇溶劑中進(jìn)行加氫反應(yīng)，減壓除去溶劑后，得到第一中間體；s2)將所述第一中間體、氫氧化鈉與水混合反應(yīng)，然后用二氯甲烷洗滌反應(yīng)體系，再加入醇溶劑，調(diào)酸反應(yīng)后，得到第二中間體；s3)將所述第二中間體在酸性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)，得到丁苯酞。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明采用醇溶劑、二氯甲烷作為反應(yīng)或萃取溶劑，其均可有效回收且價格便宜，大大降低了生產(chǎn)成本，再經(jīng)過水解純化、調(diào)酸過濾純化，即可得較高收率的得到高純度的符合制劑要求的丁苯酞，無需減壓精餾步驟，操作簡單。

附圖說明

圖1為本發(fā)明實(shí)施例4中得到的丁烯苯酞的hplc圖譜；

圖2為本發(fā)明實(shí)施例5中得到的第一中間體的hplc圖譜；

圖3為本發(fā)明實(shí)施例6中得到的丁苯酞的hplc圖譜。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合本發(fā)明實(shí)施例，對本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在沒有做出創(chuàng)造性勞動前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范圍。

本發(fā)明提供了一種丁苯酞的制備方法，包括：s1)以雷尼鎳為催化劑，將丁烯基苯酞在醇溶劑中進(jìn)行加氫反應(yīng)，減壓除去溶劑后，得到第一中間體；s2)將所述第一中間體、氫氧化鈉與水混合反應(yīng)，然后用二氯甲烷洗滌反應(yīng)體系，再加入醇溶劑，調(diào)酸反應(yīng)后，得到第二中間體；s3)將所述第二中間體在酸性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)，得到丁苯酞。

本發(fā)明對所有原料的來源并沒有特殊的限制，為市售或自制即可。

在本發(fā)明中，所述丁烯基苯酞優(yōu)選按照以下方法制備：將戊酸酐、鄰苯二甲酸酐與部分戊酸鈉混合反應(yīng)，然后再加入余下的戊酸鈉繼續(xù)反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后用氨水調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的ph值為堿性，再用二氯甲烷提取，得到丁烯基苯酞。

本發(fā)明以戊酸酐、鄰苯二甲酸酐與戊酸鈉為原料進(jìn)行丁烯苯酞的合成，并且將戊酸鈉分批加入，降低了在加熱過程中反應(yīng)驟然加劇釋放出大量氣體沖出反應(yīng)釜的危險；其中，所述戊酸酐、鄰苯二甲酸酐與戊酸鈉的摩爾比優(yōu)選為1：(0.8～1.2)：(0.8～1.2)，更優(yōu)選為1：(0.9～1.1)：(0.8～1)，再優(yōu)選為1：(1～1.1)：(0.8～0.9)，最優(yōu)選為1：1.1：0.8。

將戊酸鈉、鄰苯二甲酸酐與部分戊酸鈉混合反應(yīng)，所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為160℃～180℃，更優(yōu)選為165℃～175℃，再優(yōu)選為170℃；所述反應(yīng)的時間優(yōu)選為0.5～2h，更優(yōu)選為1～1.5h，再優(yōu)選為1h；然后加入余下的戊酸鈉繼續(xù)反應(yīng)；所述部分戊酸鈉與余下的戊酸鈉的質(zhì)量比優(yōu)選為(1～2)：(1～2)，更優(yōu)選為1：1；所述繼續(xù)反應(yīng)的溫度優(yōu)選為170℃～200℃，更優(yōu)選為180℃～200℃，再優(yōu)選為185℃～195℃，最優(yōu)選為190℃；所述繼續(xù)反應(yīng)的時間優(yōu)選為2～5h，更優(yōu)選為2～4h，再優(yōu)選為3h。

繼續(xù)反應(yīng)結(jié)束后，優(yōu)選將反應(yīng)體系的溫度降至90℃～110℃，更優(yōu)選降至95℃～105℃，再優(yōu)選降至100℃，再加入水，繼續(xù)加熱進(jìn)行回流反應(yīng)。所述水加入的體積優(yōu)選為戊酸酐質(zhì)量的1～4倍，更優(yōu)選為2～3倍，再優(yōu)選為2倍；所述回流反應(yīng)的時間優(yōu)選為0.5～2h，更優(yōu)選為1～1.5h，再優(yōu)選為1h。

反應(yīng)結(jié)束后，優(yōu)選降至20℃～40℃，更優(yōu)選降至20℃～35℃，再優(yōu)選降溫至25℃～30℃，最優(yōu)選為25℃，用氨水調(diào)節(jié)反應(yīng)體系的ph值為堿性，更優(yōu)選為8～10，再優(yōu)選為8.5～9.5，最優(yōu)選為9；再用二氯甲烷提??；所述提取的次數(shù)優(yōu)選為2～4次，更優(yōu)選為3次。

提取后，優(yōu)選依次經(jīng)稀氨水洗滌、去離子水洗滌與干燥劑干燥后，回收二氯甲烷，得到丁烯基苯酞；所述稀氨水洗滌的次數(shù)優(yōu)選為2～3次；所述去離子水洗滌的次數(shù)優(yōu)選為2～3次；所述干燥劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的干燥劑即可，并無特殊的限制，本發(fā)明中優(yōu)選為無水氯化鈣。

得到的丁烯基苯酞無需精餾，可直接進(jìn)行加氫反應(yīng)；還可進(jìn)行減壓蒸餾，收集140～145℃/2～3mmhg餾分，得到黃色油狀液體，純度98％左右，收率70％～75％。

以雷尼鎳為催化劑，將丁烯基苯酞在醇溶劑中進(jìn)行加氫反應(yīng)，優(yōu)選先將丁烯基苯酞與醇溶劑混合，再加入雷尼鎳，進(jìn)行加氫反應(yīng)；所述醇溶劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的醇溶劑即可，并無特殊的限制，本發(fā)明中優(yōu)選為乙醇，更優(yōu)選為無水乙醇；所述丁烯基苯酞與醇溶劑的質(zhì)量體積比優(yōu)選為1g：(2～20)ml，更優(yōu)選為1g：(3～15)ml，再優(yōu)選為1g：(3～10ml)，再優(yōu)選為1g：(3～8ml)，最優(yōu)選為1g：(4～6ml)；所述雷尼鎳的質(zhì)量優(yōu)選為丁烯基苯酞質(zhì)量的5％～20％，更優(yōu)選為10％～15％；所述加氫反應(yīng)的溫度優(yōu)選為15℃～50℃，更優(yōu)選為20℃～40℃，再優(yōu)選為25℃～35℃；所述加氫反應(yīng)的壓力優(yōu)選為1～10atm(1～10kg/cm²)，更優(yōu)選為1～8atm，再優(yōu)選為1.5～6atm，再優(yōu)選為1.5～5atm，再優(yōu)選為1.5～3.5atm，最優(yōu)選為2.5atm；至不吸氫，反應(yīng)結(jié)束。

反應(yīng)結(jié)束后，優(yōu)選除去催化劑，再減壓除去溶劑后，得到淡黃色油狀液體為第一中間體，即丁苯酞粗品。

將所述第一中間體、氫氧化鈉與水混合反應(yīng)，優(yōu)選先將氫氧化鈉與水混合，然后在攪拌的條件下，滴加第一中間體；所述第一中間體與水的質(zhì)量體積比優(yōu)選為1g：(2～20)ml，更優(yōu)選為1g：(3～15)ml，再優(yōu)選為1g：(3～10ml)，再優(yōu)選為1g：(3～8ml)，最優(yōu)選為1g：(4～6ml)；所述混合反應(yīng)的溫度優(yōu)選為10℃～80℃，更優(yōu)選為35℃～80℃，再優(yōu)選為50℃～60℃；所述混合反應(yīng)的時間優(yōu)選為1～3h，更優(yōu)選為2～3h，再優(yōu)選為2h。

反應(yīng)結(jié)束后，優(yōu)選使反應(yīng)體系的溫度為10℃～30℃，更優(yōu)選為20℃～30℃，再優(yōu)選為20℃～25℃，然后用二氯甲烷洗滌反應(yīng)體系，得到黃色清液；再加入醇溶劑，調(diào)酸進(jìn)行反應(yīng)；所述醇溶劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的醇溶劑即可，并無特殊的限制，本發(fā)明中優(yōu)選為乙醇，更優(yōu)選為無水乙醇；所述第一中間體與醇溶劑的質(zhì)量體積比優(yōu)選為1g：(0.1～1)ml，更優(yōu)選為1g：(0.2～0.8)ml，再優(yōu)選為1g：(0.3～0.5)ml；所述調(diào)酸優(yōu)選采用有機(jī)酸進(jìn)行，更優(yōu)選采用冰醋酸；所述調(diào)酸優(yōu)選使反應(yīng)體系的ph值為4～6，更優(yōu)選為5～6，再優(yōu)選為6；所述調(diào)酸反應(yīng)的溫度優(yōu)選為0℃～20℃，更優(yōu)選為0℃～15℃，再優(yōu)選為0℃～10℃。調(diào)酸反應(yīng)結(jié)束后，優(yōu)選過濾，更優(yōu)選進(jìn)行甩濾，得到第二中間體，即羥戊基苯甲酸。

將所述第二中間體在酸性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)；其中，所述有機(jī)溶劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的有機(jī)溶劑即可，并無特殊的限制，本發(fā)明中優(yōu)選為二氯甲烷；所述酸性的有機(jī)溶劑優(yōu)選使用無機(jī)酸提供酸性條件，更優(yōu)選使用鹽酸提供酸性條件；所述合環(huán)反應(yīng)的溫度優(yōu)選為20℃～40℃，更優(yōu)選為25℃～35℃；所述合環(huán)反應(yīng)的ph值優(yōu)選為1～4，更優(yōu)選為1～3，再優(yōu)選為1～2；在本發(fā)明中，該步驟優(yōu)選具體為：將所述第二中間體在酸性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)，反應(yīng)0.5～2h后，優(yōu)選反應(yīng)0.5～1h后，分出有機(jī)層，再補(bǔ)加有機(jī)溶劑，繼續(xù)反應(yīng)，最后合并有機(jī)層，得到有機(jī)相；將所述有機(jī)相依次經(jīng)弱堿性溶液洗滌、水洗、干燥劑干燥后，回收溶劑，得到丁苯酞。所述繼續(xù)反應(yīng)的時間優(yōu)選為0.5～2h，更優(yōu)選為0.5～1h；所述弱堿性溶液為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的弱堿性溶液即可，并無特殊的限制，本發(fā)明中優(yōu)選為稀氨水；所述干燥劑為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的干燥劑即可，并無特殊的限制，本發(fā)明中優(yōu)選為無水氯化鈣；所述回收溶劑的方法為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法即可，并無特殊的限制，本發(fā)明中優(yōu)選為減壓濃縮回收溶劑。在此步驟中，第二中間體分批加入，由于反應(yīng)始終處于酸性環(huán)境下，第二中間體直接關(guān)環(huán)，不會影響攪拌。

本發(fā)明以水作為水解反應(yīng)溶劑，通過二氯甲烷萃取去除雜質(zhì)，再經(jīng)過乙醇調(diào)酸析出第二中間體，過濾純化，也起到精制作用，不需進(jìn)一步精制，酸化合環(huán)后即可得到符合制劑要求的丁苯酞原料藥。

本發(fā)明提供的丁苯酞的制備工藝如下：

本發(fā)明采用醇溶劑、二氯甲烷作為反應(yīng)或萃取溶劑，其均可有效回收且價格便宜，大大降低了生產(chǎn)成本，再經(jīng)過水解純化、調(diào)酸過濾純化，即可得較高收率的得到高純度的符合制劑要求的丁苯酞，無需減壓精餾步驟，操作簡單。并且，本發(fā)明經(jīng)過小試、中試的工藝驗證，能確保生產(chǎn)出來的產(chǎn)品質(zhì)量符合原料藥的要求，該工藝收率較高，具有良好的重現(xiàn)性和可行性。

為了進(jìn)一步說本發(fā)明，以下結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明提供的一種丁苯酞的制備方法進(jìn)行詳細(xì)描述。

以下實(shí)施例中所用的試劑均為市售。

實(shí)施例1丁烯苯酞(dbt-1)的制備及蒸餾

將戊酸酐93.12g、鄰苯二甲酸酐111.09g，戊酸鈉24.82g，加入到1l反應(yīng)瓶中，攪拌混合均勻，加熱到170℃左右進(jìn)行反應(yīng)1h；隨后補(bǔ)加戊酸鈉24.82g，再升溫到190℃左右，繼續(xù)保溫反應(yīng)3h；反應(yīng)畢，將體系降溫至100℃左右，滴加186ml去離子水，繼續(xù)加熱至回流，繼續(xù)回流1h，降溫，降至室溫；控制體系溫度在25℃左右，采用濃氨水調(diào)ph至9，二氯甲烷450ml提取三次，采用150ml稀氨水(1％)洗滌兩次，150ml去離子水洗滌兩次，無水氯化鈣干燥；抽濾，除去干燥劑，濃縮回收二氯甲烷，得深紅色油狀液體，20cm長刺型精餾柱進(jìn)行減壓蒸餾，收集140～145℃/2～3mmhg餾分，得到62.88g黃色油狀液體，即為丁烯苯酞(dbt-1)。

利用高效液相色譜對實(shí)施例1中得到的丁烯苯酞(dbt-1)進(jìn)行分析，其(z/e)純度98.196％(hplc)左右，較大雜質(zhì)由大到小排列為1.083％、0.449％、0.058％，該步驟收率74.8％。

實(shí)施例2羥戊基苯甲酸(dbt-2)的制備

向1l氫化釜中加入無水乙醇240ml、丁烯基苯酞(dbt-1)60.00g，加入雷尼鎳(濕)9.00g，進(jìn)行4次氫氣交換排除空氣。將溫度加熱到25～35℃，壓力控制2.5個大氣壓(2.5kg/cm²)進(jìn)行加氫反應(yīng)，至不吸氫為止，約2h；除去催化劑，減壓濃縮乙醇，得到淡黃色油狀液體即為第一中間體，純度96.324％。

向1l反應(yīng)瓶中加入300ml去離子水、氫氧化鈉13.20g，攪拌溶解，加入上述淡黃色油狀液體，控溫50～60℃，反應(yīng)約2h；反應(yīng)畢，降溫到20℃左右用300ml二氯甲烷提取三次，水相中加入30ml無水乙醇，用冰醋酸調(diào)ph＝6，抽濾，用30ml水洗滌濾餅得第二中間體(dbt-2)。

實(shí)施例3丁苯酞(dbt)的制備及精餾

向1l反應(yīng)瓶中加入120ml2n鹽酸、120ml二氯甲烷，調(diào)ph＝1～2，控溫25～35℃之間；將羥基戊基苯甲酸即第二中間體(dbt-2)分批加到反應(yīng)體系中，控制體系溫度25～35℃之間，反應(yīng)30min。分出二氯甲烷層，繼續(xù)補(bǔ)加120ml二氯甲烷，控制體系溫度25～35℃之間，控制ph1～2之間，繼續(xù)反應(yīng)30min。合并有機(jī)層，采用稀氨水洗滌，去離子水洗滌，無水氯化鈣干燥；減壓濃縮回收溶劑，得26.43g淺黃色油狀液體即為丁苯酞。

利用高效液相色譜對實(shí)施例3中得到的丁苯酞進(jìn)行分析，得到其純度99.718％，最大單雜0.070％。精制收率：43.6％。

實(shí)施例4丁烯苯酞(dbt-1)的制備及蒸餾

將戊酸酐441.41g、鄰苯二甲酸酐386.59g，戊酸鈉117.81g，加入到5l反應(yīng)瓶中，攪拌混合均勻，加熱到170℃左右進(jìn)行反應(yīng)1h；隨后補(bǔ)加戊酸鈉118.00g，再升溫到190℃左右，繼續(xù)保溫反應(yīng)3h；反應(yīng)畢，將體系降溫至100℃左右，滴加1l去離子水，繼續(xù)加熱至回流，繼續(xù)回流1h，降溫，降至室溫；控制體系溫度在25℃左右，采用濃氨水調(diào)ph至9，二氯甲烷2.5l提取三次，采用1l稀氨水(1％)洗滌兩次，1l去離子水洗滌兩次，100g無水氯化鈣干燥；抽濾，除去干燥劑，濃縮回收二氯甲烷，得深紅色油狀液體，20cm長刺型精餾柱進(jìn)行減壓蒸餾，收集140～145℃/2～3mmhg餾分，得到339.66g黃色油狀液體，即為丁烯苯酞(dbt-1)。

利用高效液相色譜對實(shí)施例1中得到的丁烯苯酞(dbt-1)進(jìn)行分析，得到其hplc圖譜，如圖1所示。由圖1可知，其(z/e)純度98.367％(hplc)左右，較大雜質(zhì)由大到小排列為0.870％、0.116％、0.471％，該步驟收率76.1％。

實(shí)施例5羥戊基苯甲酸(dbt-2)的制備

向氫化釜中加入無水乙醇1300ml、丁烯基苯酞(dbt-1)325.00g，加入雷尼鎳(濕)48.75g，進(jìn)行4次氫氣交換排除空氣。將溫度加熱到25～35℃，壓力控制2.5個大氣壓(2.5kg/cm²)進(jìn)行加氫反應(yīng)，至不吸氫為止，約3h；除去催化劑，減壓濃縮乙醇，得到淡黃色油狀液體即為第一中間體，純度97.893％。

向3l反應(yīng)瓶中加入1600ml去離子水、氫氧化鈉71.20g，攪拌溶解，加入上述淡黃色油狀液體，控溫50～60℃，反應(yīng)約2h；反應(yīng)畢，降溫到20℃左右用1600ml二氯甲烷提取三次，水相中加入160ml無水乙醇，用冰醋酸調(diào)ph＝6，抽濾，用160ml水洗滌濾餅得第二中間體(dbt-2)。

利用高效液相色譜對實(shí)施例2中得到的第一中間體進(jìn)行分析，得到其hplc圖譜，如圖2所示。

實(shí)施例6丁苯酞(dbt)的制備及精餾

向2l反應(yīng)瓶中加入650ml2n鹽酸、650ml二氯甲烷，調(diào)ph＝1～2，控溫25～35℃之間；將羥基戊基苯甲酸即第二中間體(dbt-2)分批加到反應(yīng)體系中，控制體系溫度25～35℃之間，反應(yīng)30min。分出二氯甲烷層，繼續(xù)補(bǔ)加325ml二氯甲烷，控制體系溫度25～35℃之間，控制ph1～2之間，繼續(xù)反應(yīng)30min。合并有機(jī)層，采用稀氨水洗滌，去離子水洗滌，無水氯化鈣干燥；減壓濃縮回收溶劑，得190.2g淺黃色油狀液體即為丁苯酞。

利用高效液相色譜對實(shí)施例3中得到的丁苯酞進(jìn)行分析，得到其hplc圖譜，如圖3所示。由圖3可知，其純度99.823％，最大單雜0.088％，總雜0.177％。精制收率：57.9％。