本申請是申請?zhí)枮椤?01180023107.2”，發(fā)明名稱為“靶向癌癥干細(xì)胞的新的化合物和組合物”的發(fā)明專利申請的分案申請。相關(guān)申請本專利申請要求美國臨時(shí)專利申請61/315,886(2010年3月19日申請)、美國臨時(shí)專利申請61/315,890(2010年3月19日申請)和美國臨時(shí)專利申請61/325,814(2010年4月19日申請)的優(yōu)先權(quán)。將每個這些申請的內(nèi)容以引證的方式全部結(jié)合到本文中。本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明提供了萘并呋喃化合物、萘并呋喃化合物的多晶型物、顆粒形式的萘并呋喃化合物、含有一或多種萘并呋喃化合物的純組合物、含有顆粒形式的一或多種萘并呋喃化合物的純組合物、制備這些萘并呋喃化合物、多晶型物、純組合物和/或顆粒形式的方法和使用這些萘并呋喃化合物、多晶型物、純組合物和/或顆粒形式來治療需要其的患者的方法。本發(fā)明的背景僅僅在美國，癌癥造成的死亡數(shù)量每年就有數(shù)十萬(hundredsofthousands)人。雖然在通過手術(shù)、放療和化療來治療某些形式的癌癥方面取得了進(jìn)展，但許多類型的癌癥基本上是不能治愈的。即使當(dāng)可以有效治療特定癌癥的時(shí)候，這種治療的副作用可能是嚴(yán)重的，并且導(dǎo)致生活質(zhì)量的顯著降低。大部分常規(guī)化療藥劑具有毒性和有限效果，尤其對于晚期實(shí)質(zhì)固態(tài)瘤患者?；瘜W(xué)治療劑損傷非癌性以及癌性細(xì)胞。這種化合物的治療指數(shù)(區(qū)分癌性細(xì)胞和正常細(xì)胞的治療能力的量度)可能非常低。通常，有效殺死癌細(xì)胞的化療藥物的劑量還殺死正常細(xì)胞，尤其是進(jìn)行頻繁細(xì)胞分裂的那些正常細(xì)胞(例如上皮細(xì)胞)。當(dāng)正常細(xì)胞受到治療的影響時(shí)，可能出現(xiàn)副作用，例如脫發(fā)、抑制血細(xì)胞生成和惡心。根據(jù)患者的常規(guī)健康情況，這種副作用妨礙化療，或至少對于患者來說是極其不愉快和不舒服的，并且嚴(yán)重地降低癌癥患者剩余生命的生活質(zhì)量。即使對于對化療作出反應(yīng)的癌癥患者出現(xiàn)腫瘤衰退，這種腫瘤響應(yīng)通常不會延長無疾病進(jìn)展存活率(pfs)或不會延長整體存活率(os)。事實(shí)上，在對化療產(chǎn)生初始響應(yīng)之后，癌癥通常快速發(fā)展，并且形成更多的轉(zhuǎn)移病變。這種復(fù)發(fā)性的癌癥對化療藥物變得高度耐受性，或用化療藥物難以治療。人們認(rèn)為，化療之后的這種快速復(fù)發(fā)和頑固性是由癌癥干細(xì)胞所引起的。最近的研究證明了具有自我更新能力的癌癥干細(xì)胞(csc，還稱為腫瘤起始細(xì)胞或癌癥干細(xì)胞樣細(xì)胞)的存在，并且認(rèn)為其基本上對惡性生長、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病變負(fù)責(zé)。重要的是，csc對常規(guī)治療具有內(nèi)在的耐受性。因此，對于癌癥患者來說，針對癌癥干細(xì)胞具有活性的靶向藥劑是巨大的希望(jclinoncol.2008jun10；26(17))。因此，常規(guī)化療可以殺死大部分癌細(xì)胞，但留下癌癥干細(xì)胞。通過化療減少非干細(xì)胞的常規(guī)癌細(xì)胞之后，癌癥干細(xì)胞可以生長更快，人們認(rèn)為這是化療之后快速復(fù)發(fā)的機(jī)理。stat3是在對促進(jìn)增殖、存活及其它生物過程的細(xì)胞因子和/或生長因子的響應(yīng)過程中被激活的癌基因。通過生長因子受體酪氨酸激酶、janus激酶或src家族激酶介導(dǎo)的關(guān)鍵酪氨酸殘基的磷酸化，stat3被激活。一旦酪氨酸磷酸化，stat3形成均二聚體，并且移位至核中，與靶基因啟動子中的特異性dna響應(yīng)要素結(jié)合，誘導(dǎo)基因表達(dá)。stat3激活參與腫瘤生成、侵入和轉(zhuǎn)移病變的基因，包括bcl-xl、akt、c-myc、細(xì)胞周期蛋白d1、vegf和存活素。stat3在各種人類癌癥中具有異常的活性，包括所有主要癌以及一些血液腫瘤。持續(xù)活性的stat3出現(xiàn)在一半以上的乳房和肺癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、肝細(xì)胞癌和多發(fā)性骨髓瘤等等中；并且出現(xiàn)在95％以上的頭/頸癌癥中。stat3被認(rèn)為是癌細(xì)胞耐藥性的主要機(jī)理之一。然而，對于發(fā)現(xiàn)藥物抑制劑來說，它們難以靶向stat3。在該行業(yè)經(jīng)過十年努力之后，迄今為止，還沒有確定具有臨床相關(guān)效能的stat3的直接抑制劑。相應(yīng)地，還需要發(fā)現(xiàn)選擇性靶向癌細(xì)胞、靶向癌干細(xì)胞和抑制stat3的化合物和藥物組合物，以及制備臨床應(yīng)用的這些化合物和藥物組合物的方法。本文所列舉的參考文獻(xiàn)不被認(rèn)為是所要求保護(hù)的發(fā)明的現(xiàn)有技術(shù)。概述本發(fā)明提供了萘并呋喃化合物、萘并呋喃化合物的多晶型物、含有一或多種萘并呋喃化合物的純組合物和顆粒形式的萘并呋喃化合物。這些萘并呋喃化合物(包括顆粒形式的)、多晶型物和純組合物是癌干細(xì)胞和stat3的選擇性抑制劑。wo2009/036099和wo2009/036101公開了萘并呋喃化合物靶向癌干細(xì)胞。通過抑制stat3，它還抑制非癌干細(xì)胞的癌細(xì)胞。在某些接觸條件下，那些化合物能夠殺死許多不同類型的癌細(xì)胞，不會破壞正常細(xì)胞。因此，該化合物可以用于治療癌癥，尤其用于治療和預(yù)防難治療的、復(fù)發(fā)性的、轉(zhuǎn)移性的癌癥，或stat3表達(dá)的癌癥。本公開還描述了制備萘并呋喃化合物、其衍生物和中間體和相關(guān)化合物的藥物組合物的方法。本文描述的這些萘并呋喃化合物(包括顆粒形式的)、多晶型物和純組合物可有效用于各種適應(yīng)癥，包括，例如，治療細(xì)胞增殖病癥、延遲細(xì)胞增殖病癥的進(jìn)展，防止細(xì)胞增殖病癥的復(fù)發(fā)，或減輕細(xì)胞增殖病癥的癥狀。例如，該萘并呋喃化合物(包括顆粒形式的)、多晶型物和純組合物可有效用于治療癌癥、延遲癌癥的進(jìn)展、防止癌癥的復(fù)發(fā)、減輕癌癥的癥狀或者另一方面改善癌癥。在一些實(shí)施方案中，該萘并呋喃化合物是如下所示的化合物的多晶型物，本文稱為“化合物1”，例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖1所列出的x射線衍射圖相似。如下進(jìn)行圖1所示的x射線粉末衍射分析：使用philipspw1800衍射器，使用cu輻射，40kv/30ma，在5°至70°范圍內(nèi)，步長0.03°，統(tǒng)計(jì)時(shí)間3小時(shí)。使用下列條件，從2-45°2θ進(jìn)行分析∶發(fā)散狹縫∶0.6mm，防散射狹縫∶0.6mm，接收狹縫∶0.1mm，探測器狹縫∶0.6mm，步長∶0.02°，脈沖時(shí)間(steptime)∶5秒鐘。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖2所列出的x射線衍射圖相似。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖3所列出的x射線衍射圖相似。使用brukerd8advance衍射器，進(jìn)行圖2和3所示的x射線粉末衍射分析。使用下列條件，從2-45°2θ進(jìn)行分析∶發(fā)散狹縫∶0.6mm，防散射狹縫∶0.6mm，接收狹縫∶0.1mm，探測器狹縫∶0.6mm，步長∶0.02°，脈沖時(shí)間∶5秒鐘。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：10.2，11.4，11.9，14.1，14.5，17.3，21.0，22.2，24.0，26.0和28.1度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：10.2，11.9，14.1，14.5，17.3，22.2和/或28.1度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約10.2度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約11.9度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約14.1度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約14.5度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約17.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約22.2度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約28.1度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰：至少在大約10.2度2θ處的峰，至少在大約11.9度2θ處的峰，至少在大約14.1度2θ處的峰，至少在大約14.5度2θ處的峰，至少在大約17.3度2θ處的峰，至少在大約22.2度2θ處的峰，至少在大約28.1度2θ處的峰和其任何組合。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：7.5，9.9，11.4，12.3，15.0，23.0，23.3，24.1，24.6，25.0，26.1，27.0和28.4度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：7.5，9.9，12.3，15，23.0，23.3，24.6和/或28.4度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約7.5度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約9.9度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約12.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約15度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約23度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約23.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約24.6度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約28.4度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰：至少在大約7.5度2θ處的峰，至少在大約9.9度2θ處的峰，至少在大約15度2θ處的峰，至少在大約12.3度2θ處的峰，至少在大約23.0度2θ處的峰，至少在大約23.3度2θ處的峰，至少在大約24.6度2θ處的峰和至少在大約28.4度2θ處的峰和其任何組合。本發(fā)明還提供了顆粒形式的萘并呋喃化合物。例如，顆粒形式的萘并呋喃化合物是如下所示的式i化合物的顆粒，其是活性的，即，具有體內(nèi)抗腫瘤效果和/或抗腫瘤活性。有效的顆粒對粒徑具有限定要求，例如，具有小于或等于大約200μm、大約150μm、大約100μm、大約40μm、或大約20μm、大約10μm、大約5μm、大約4μm、大約3μm、大約2μm、大約1μm、大約0.5μm或大約0.2μm的直徑。比限定粒徑大的顆粒是非活性的或活性較小。在一些實(shí)施方案中，顆粒形式的萘并呋喃化合物是按照式i的化合物或其鹽或溶劑化物的顆粒，其中顆粒具有小于或等于大約200μm的直徑；其中每個(r1)獨(dú)立地選自：氫，鹵素，氟，氰基，硝基，cf3，ocf3，烷基，甲基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，芳基，取代的芳基，ora，sra和nh2；其中n是4；其中r3選自：氫，鹵素，氟，氰基，cf3，ocf3，烷基，甲基，取代的烷基，鹵素取代的烷基，羥基取代的烷基，胺取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，芳基，取代的芳基，ora，sra和nrbrc；其中ra獨(dú)立地選自∶氫，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，芳基和取代的芳基；其中rb和rc獨(dú)立地選自：氫，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，芳基和取代的芳基，或rb和rc與它們鍵合的n一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)。在一些實(shí)施方案中，每個(r1)獨(dú)立地選自∶氫，甲基，f(氟)，cl，br，i，oh和nh2；r3選自甲基和c(r8)3，每個(r8)獨(dú)立地選自氫，甲基，f(氟)，cl，br，i，oh和nh2。在一些實(shí)施方案中，(r1)和(r8)中至多兩個是f(氟)，其余的是氫。在一些實(shí)施方案中，r3是甲基。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，化合物選自2-(1-羥乙基)-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙酰基-7-氯-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；?7-氟-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；敛2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體和鹽或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中，顆粒形式的萘并呋喃化合物是化合物1的顆粒。在一些實(shí)施方案中，顆粒形式的萘并呋喃化合物是化合物1的多晶型物的顆粒。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖1所列出的x射線衍射圖相似。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖2所列出的x射線衍射圖相似。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖3所列出的x射線衍射圖相似。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：10.2，11.4，11.9，14.1，14.5，17.3，21.0，22.2，24.0，26.0和28.1度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：10.2，11.9，14.1，14.5，17.3，22.2和/或28.1度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約10.2度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約11.9度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約14.1度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約14.5度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約17.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約22.2度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約28.1度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰：至少在大約10.2度2θ處的峰，至少在大約11.9度2θ處的峰，至少在大約14.1度2θ處的峰，至少在大約14.5度2θ處的峰，至少在大約17.3度2θ處的峰，至少在大約22.2度2θ處的峰和至少在大約28.1度2θ處的峰和其任何組合。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：7.5，9.9，11.4，12.3，15.0，23.0，23.3，24.1，24.6，25.0，26.1，27.0和28.4度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：7.5，9.9，12.3，15，23.0，23.3，24.6和/或28.4度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約7.5度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約9.9度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約12.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約15度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約23度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約23.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約24.6度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約28.4度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰：至少在大約7.5度2θ處的峰，至少在大約9.9度2θ處的峰，至少在大約15度2θ處的峰，至少在大約12.3度2θ處的峰，至少在大約23.0度2θ處的峰，至少在大約23.3度2θ處的峰，至少在大約24.6度2θ處的峰和至少在大約28.4度2θ處的峰和其任何組合。在一些實(shí)施方案中，顆粒具有小于或等于大約160μm、大約150μm、大約120μm、大約100μm、大約50μm、大約40μm或大約20μm的直徑。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，顆粒具有小于或等于大約10μm、大約5μm、大約4μm、大約3μm、大約2μm、大約1μm、大約0.5μm、大約0.2μm或大約0.1μm的直徑。本發(fā)明提供了萘并呋喃化合物(例如，式i的化合物)的顆粒，其是活性的，即，具有抗腫瘤效果和/或抗腫瘤活性。活性顆粒具有一定的規(guī)格，例如，具有小于或等于大約200μm、大約150μm、大約100μm、大約40μm、或大約20μm、大約10μm、大約5μm、大約4μm、大約3μm、大約2μm、大約1μm、大約0.5μm、大約0.2μm或大約0.1μm的直徑。比這種一定規(guī)格大的顆粒是非活性的，或比本文所描述顆粒的活性小。在按照本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，藥物組合物包括化合物(例如，按照式i的萘并呋喃或其鹽或溶劑化物)的顆粒。例如，在一些實(shí)施方案中，藥物組合物包括化合物1的顆粒。例如，在一些實(shí)施方案中，藥物組合物包括化合物1的多晶型物的顆粒。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖1所列出的x射線衍射圖相似。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖2所列出的x射線衍射圖相似。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖3所列出的x射線衍射圖相似。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：10.2，11.4，11.9，14.1，14.5，17.3，21.0，22.2，24.0，26.0和28.1度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：10.2，11.9，14.1，14.5，17.3，22.2和/或28.1度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約10.2度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約11.9度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約14.1度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約14.5度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約17.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約22.2度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約28.1度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰：至少在大約10.2度2θ處的峰，至少在大約11.9度2θ處的峰，至少在大約14.1度2θ處的峰，至少在大約14.5度2θ處的峰，至少在大約17.3度2θ處的峰，至少在大約22.2度2θ處的峰和至少在大約28.1度2θ處的峰和其任何組合。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：7.5，9.9，11.4，12.3，15.0，23.0，23.3，24.1，24.6，25.0，26.1，27.0和28.4度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：7.5，9.9，12.3，15，23.0，23.3，24.6和/或28.4度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約7.5度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約9.9度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約12.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約15度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約23度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約23.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約24.6度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約28.4度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰：至少在大約7.5度2θ處的峰，至少在大約9.9度2θ處的峰，至少在大約15度2θ處的峰，至少在大約12.3度2θ處的峰，至少在大約23.0度2θ處的峰，至少在大約23.3度2θ處的峰，至少在大約24.6度2θ處的峰和至少在大約28.4度處的峰和其任何組合。累積的全部顆粒的一部分可以具有小于或等于大約200μm的直徑。在一些實(shí)施方案中，顆粒組的一部分可以至少為這組顆?？倲?shù)的至少大約1％，至少大約5％，至少大約10％，至少大約20％，或至少大約30％。在某些實(shí)施方案中，該部分是相當(dāng)大的部分。例如，顆粒組的“相當(dāng)大的部分”可以為該組顆?？倲?shù)的至少大約99％，至少大約95％，至少大約90％，至少大約85％，至少大約80％，至少大約75％，至少大約70％，至少大約60％，或至少大約50％。每個(r1)獨(dú)立地選自∶氫，鹵素，氟，氰基，硝基，cf3，ocf3，烷基，甲基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，芳基，取代的芳基，ora，sra和nh2。n可以是正整數(shù)；例如，n可以是4。r3可以選自：氫，鹵素，氟，氰基，cf3，ocf3，烷基，甲基，取代的烷基，鹵素取代的烷基，羥基取代的烷基，胺取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，芳基，取代的芳基，ora，sra和nrbrc。ra可以獨(dú)立地選自∶氫，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，芳基和取代的芳基。rb和rc可以獨(dú)立地選自：氫，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，芳基和取代的芳基，或rb和rc與它們鍵合的n一起形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)。在按照本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，每個(r1)可以獨(dú)立地選自氫，甲基，f(氟)，cl，br，i，oh，和nh2。r3可以選自甲基和c(r8)3。每個(r8)可以獨(dú)立地選自氫，甲基，f(氟)，cl，br，i，oh和nh2。在一些實(shí)施方案中，(r1)和r8中至多兩個可以是f(氟)，其余的是氫。在按照本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，按照式i的化合物選自2-(1-羥乙基)-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；?7-氯-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；?7-氟-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；敛2,3-b]呋喃-4,9-二酮，和2-乙基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮。在某些實(shí)施方案中，按照式i的化合物是化合物1。在一些實(shí)施方案中，按照式i的化合物是化合物1的多晶型物。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖1所列出的x射線衍射圖相似。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖2所列出的x射線衍射圖相似。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3.-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖3所列出的x射線衍射圖相似。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：10.2，11.4，11.9，14.1，14.5，17.3，21.0，22.2，24.0，26.0和28.1度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：10.2，11.9，14.1，14.5，17.3，22.2和/或28.1度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約10.2度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約11.9度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約14.1度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約14.5度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約17.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約22.2度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約28.1度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰：至少在大約10.2度2θ處的峰，至少在大約11.9度2θ處的峰，至少在大約14.1度2θ處的峰，至少在大約14.5度2θ處的峰，至少在大約17.3度2θ處的峰，至少在大約22.2度2θ處的峰和至少在大約28.1度2θ處的峰和其任何組合。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：7.5，9.9，11.4，12.3，15.0，23.0，23.3，24.1，24.6，25.0，26.1，27.0和28.4度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：7.5，9.9，12.3，15，23.0，23.3，24.6和/或28.4度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約7.5度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約9.9度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約12.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約15度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約23度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約23.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約24.6度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約28.4度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰：至少在大約7.5度2θ處的峰，至少在大約9.9度2θ處的峰，至少在大約15度2θ處的峰，至少在大約12.3度2θ處的峰，至少在大約23.0度2θ處的峰，至少在大約23.3度2θ處的峰，至少在大約24.6度2θ處的峰和至少在大約28.4度處的峰和其任何組合。例如，該藥物組合物可以具有至少大約90％的累積顆?？倲?shù)量，所述顆粒具有小于或等于大約160μm、100μm、40μm、20μm、10μm、5μm、3μm或2μm的粒徑。例如，該藥物組合物可以具有至少大約50％的累積顆粒總數(shù)量，所述顆粒具有小于或等于160μm、100μm、40μm、20μm、10μm、5μm、3μm、2μm、1μm或0.5μm的粒徑。例如，該藥物組合物可以具有至少大約10％的累積顆?？倲?shù)量，所述顆粒具有小于或等于160μm、100μm、40μm、20μm、5μm、2μm、1μm、0.5μm或0.1μm的粒徑。在藥物組合物中，顆粒可以具有例如小于或等于大約160μm、40μm、20μm、10μm、5μm、4μm、3μm、2μm、1μm、0.5μm、0.3μm或0.2μm的中值粒徑。例如，顆?？梢跃哂写蠹s0.2μm至大約50μm的中值粒徑，或大約0.5μm至大約30μm的中值粒徑。例如，該藥物組合物可以具有累積顆?？倲?shù)，平均直徑與中值粒徑的比例至多為大約2。該藥物發(fā)明可以具有包括結(jié)晶狀態(tài)化合物的顆粒，以至少兩種不同的多晶型狀態(tài)存在。在一些實(shí)施方案中，藥物組合物包括顆粒形式的式i的化合物或其多晶型物，其中顆粒小于20微米，10微米，5微米，2微米，1微米或0.5微米。本發(fā)明提供了基本上純的式ii化合物，其中每個r1獨(dú)立地是h、cl或f；n是0、1、2、3或4。在一些實(shí)施方案中，式ii的化合物是顆粒形式的化合物。在一些實(shí)施方案中，基本上純的化合物是化合物1。在一些實(shí)施方案中，化合物1是顆粒形式的化合物。在一些實(shí)施方案中，基本上純的化合物選自2-(1-羥乙基)-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙酰基-7-氯-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙酰基-7-氟-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙酰基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，磷酸單[1-(4,9-二氧代-3a,4,9,9a-四氫-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙烯基]酯，磷酸1-(4,9-二氧代-3a,4,9,9a-四氫-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙烯基酯二甲酯，其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體和鹽或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中，基本上純的化合物是化合物1的多晶型物。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖1所列出的x射線衍射圖相似。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖2所列出的x射線衍射圖相似。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖3所列出的x射線衍射圖相似。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：10.2，11.4，11.9，14.1，14.5，17.3，21.0，22.2，24.0，26.0和28.1度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：10.2，11.9，14.1，14.5，17.3，22.2和/或28.1度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約10.2度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約11.9度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約14.1度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約14.5度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約17.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約22.2度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約28.1度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰：至少在大約10.2度2θ處的峰，至少在大約11.9度2θ處的峰，至少在大約14.1度2θ處的峰，至少在大約14.5度2θ處的峰，至少在大約17.3度2θ處的峰，至少在大約22.2度2θ處的峰和至少在大約28.1度2θ處的峰和其任何組合。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：7.5，9.9，11.4，12.3，15.0，23.0，23.3，24.1，24.6，25.0，26.1，27.0和28.4度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：7.5，9.9，12.3，15，23.0，23.3，24.6和/或28.4度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約7.5度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約9.9度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約12.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約15度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約23度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約23.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約24.6度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約28.4度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰：至少在大約7.5度2θ處的峰，至少在大約9.9度2θ處的峰，至少在大約15度2θ處的峰，至少在大約12.3度2θ處的峰，至少在大約23.0度2θ處的峰，至少在大約23.3度2θ處的峰，至少在大約24.6度2θ處的峰和至少在大約28.4度處的峰和其任何組合。在一些實(shí)施方案中，化合物1的多晶型物是顆粒形式的化合物。在某些實(shí)施方案中，化合物、產(chǎn)物和/或藥物組合物具有至少大約80％、大約85％、大約90％、大約95％或大約99％的純度。在一些實(shí)施方案中，化合物、產(chǎn)物和/或藥物組合物具有至少大約95.5％、大約96％、大約96.5％、大約97％、大約97.5％、大約98％、大約98.5％、大約99％或大約99.5％的純度。在一些實(shí)施方案中，化合物、產(chǎn)物和/或藥物組合物具有至少大約99.1％、大約99.2％、大約99.3％、大約99.4％、大約99.5％、大約99.6％、大約99.7％、大約99.8％或大約99.9％的純度。在某些實(shí)施方案中，化合物、產(chǎn)物和/或藥物組合物具有至多大約10％、大約5％、大約1％、大約0.15％或大約0.5％的雜質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，化合物、產(chǎn)物和/或藥物組合物含有至多大約0.5％、大約0.2％、大約0.15％或大約0.1％的各種單一雜質(zhì)。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，雜質(zhì)是一或多種選自下列的雜質(zhì)：2-乙?；?2,3-二氫萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2,6-二乙?；?萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2,7-二乙?；?萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，3-乙酰基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二醇和1-(4,9-二羥基-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙酮。在一些實(shí)施方案中，雜質(zhì)包括殘余溶劑。在一些實(shí)施方案中，溶劑選自乙酸乙酯(etoac)，甲苯，乙醇，甲醇，氯仿和ch2cl2/己烷。在一些實(shí)施方案中，純度是用hplc(高效液相色譜)測定的。在一些實(shí)施方案中，純度是用nmr(核磁共振)測定的。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，純度是用hplc和nmr兩者測定的。本發(fā)明還提供了顆粒形式的化合物1的多晶型物、產(chǎn)品和/或藥物組合物，其中該化合物是高度純化的形式。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖1所列出的x射線衍射圖相似。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖2所列出的x射線衍射圖相似。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖3所列出的x射線衍射圖相似。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：10.2，11.4，11.9，14.1，14.5，17.3，21.0，22.2，24.0，26.0和28.1度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：10.2，11.9，14.1，14.5，17.3，22.2和/或28.1度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約10.2度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約11.9度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約14.1度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約14.5度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約17.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約22.2度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約28.1度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰：至少在大約10.2度2θ處的峰，至少在大約11.9度2θ處的峰，至少在大約14.1度2θ處的峰，至少在大約14.5度2θ處的峰，至少在大約17.3度2θ處的峰，至少在大約22.2度2θ處的峰和至少在大約28.1度2θ處的峰和其任何組合。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：7.5，9.9，11.4，12.3，15.0，23.0，23.3，24.1，24.6，25.0，26.1，27.0和28.4度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：7.5，9.9，12.3，15，23.0，23.3，24.6和/或28.4度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約7.5度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約9.9度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約12.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約15度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約23度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約23.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約24.6度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約28.4度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰：至少在大約7.5度2θ處的峰，至少在大約9.9度2θ處的峰，至少在大約15度2θ處的峰，至少在大約12.3度2θ處的峰，至少在大約23.0度2θ處的峰，至少在大約23.3度2θ處的峰，至少在大約24.6度2θ處的峰和至少在大約28.4度處的峰和其任何組合?；衔?的多晶型物是顆粒形式的多晶型物。在一些實(shí)施方案中，化合物1的多晶型物是顆粒形式的多晶型物，其中顆粒具有小于或等于大約160μm、大約150μm、大約120μm、大約100μm、大約50μm、大約40μm或大約20μm的直徑。在一些實(shí)施方案中，顆粒形式的化合物1的多晶型物是顆粒群，其中顆粒群具有小于或等于大約160μm、大約150μm、大約120μm、大約100μm、大約50μm、大約40μm或大約20μm的d50(即粒徑分布中值點(diǎn)，其將粒徑分布分為兩個相等部分)。在一些實(shí)施方案中，化合物1的多晶型物是顆粒形式的多晶型物，其中顆粒具有小于或等于大約10μm、大約5μm、大約4μm、大約3μm、大約2μm、大約1μm、大約0.5μm、大約0.2μm或大約0.1μm的直徑。在一些實(shí)施方案中，顆粒形式的化合物1的多晶型物是顆粒群，其中該顆粒群具有小于或等于大約10μm、大約5μm、大約4μm、大約3μm、大約2μm、大約1μm、大約0.5μm或大約0.2μm的d50。本發(fā)明提供了化合物1的多晶型物的顆?；蝾w粒群，其是活性的，即，具有抗腫瘤效果和/或抗腫瘤活性?；钚灶w粒具有一定的規(guī)格，例如，具有小于或等于大約200μm、大約150μm、大約100μm、大約40μm、或大約20μm、大約10μm、大約5μm、大約4μm、大約3μm、大約2μm、大約1μm、大約0.5μm或大約0.2μm的直徑或d50。比這種一定規(guī)格大的顆粒是非活性的，或比本文所描述顆粒的活性小?；衔?的多晶型物的累積的全部顆粒的一部分可以具有小于或等于大約200μm的直徑或d50。在一些實(shí)施方案中，顆粒組的一部分可以至少為這組顆粒總數(shù)的大約1％，至少大約5％，至少大約10％，至少大約20％，或至少大約30％。在某些實(shí)施方案中，該部分是相當(dāng)大的部分。例如，顆粒組的“相當(dāng)大的部分”可以為該組顆?？倲?shù)的至少大約99％，至少大約95％，至少大約90％，至少大約85％，至少大約80％，至少大約75％，至少大約70％，至少大約60％，或至少大約50％。在一些實(shí)施方案中，化合物1的多晶型物的顆粒群可以具有至少大約90％的累積顆粒總數(shù)量，其中顆粒具有小于或等于大約160μm、100μm、40μm、20μm、10μm、5μm、3μm或2μm、1μm或0.5μm的粒徑。例如，化合物1的多晶型物的顆粒群可以具有至少大約50％的累積顆?？倲?shù)量，其中顆粒具有小于或等于大約160μm、100μm、40μm、20μm、10μm、5μm、3μm、2μm、1μm或0.5μm的粒徑。例如，化合物1的多晶型物的顆粒群可以具有至少大約10％的累積顆粒總數(shù)量，其中顆粒具有小于或等于160μm、100μm、40μm、20μm、5μm、2μm、1μm、0.5μm或0.1μm的粒徑。在化合物1的多晶型物的顆粒群中，顆?？梢跃哂欣缧∮诨虻扔诖蠹s160μm、40μm、20μm、10μm、5μm、4μm、3μm、2μm、1μm、0.5μm或0.2μm的中值粒徑。例如，顆?？梢跃哂写蠹s0.002μm至大約50μm的中值粒徑，或大約0.2μm至大約30μm的中值粒徑。例如，化合物1的多晶型物的顆粒群可以具有累積顆粒總數(shù)，其中顆粒的平均直徑(meandiameter)與中值粒徑(mediandiameter)的比例至多為大約2。化合物1的多晶型物的顆粒群可以具有包括結(jié)晶狀態(tài)的化合物的顆粒，這種結(jié)晶狀態(tài)化合物以至少兩種不同的多晶型狀態(tài)存在。在一些實(shí)施方案中，化合物1的多晶型物是顆粒形式的多晶型物，其中顆粒具有小于或等于大約20微米、大約10微米、大約5微米或大約3微米、2微米、1微米、0.5微米、0.2微米或0.1微米的直徑。在一些實(shí)施方案中，顆粒形式的化合物1的多晶型物是顆粒群，其中顆粒群具有小于或等于大約20微米、10微米、5微米、4微米、5微米、3微米、2微米、1微米、0.5微米或0.2微米的d50。本發(fā)明還提供了藥物組合物，其包含治療有效量的基本上純的萘并呋喃化合物和可藥用載體、賦形劑或稀釋劑。賦形劑可以包括，例如，脂肪酸的甘油酯，飽和脂肪酸的甘油酯，具有8至18個碳的飽和脂肪酸的甘油酯，月桂酸甘油酯，聚乙二醇，纖維素，微晶纖維素，羧甲纖維素，卵磷脂(phosphatidylcholine)，脂質(zhì)，甾醇，膽固醇，表面活性劑，聚山梨酸酯和/或聚氧乙烯脫水山梨糖醇烷基化物。在按照本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，制備的項(xiàng)目可以包括含有治療有效量的藥物組合物和可藥用賦形劑的容器。制備按照本發(fā)明的一些實(shí)施方案的化合物、產(chǎn)品和/或藥物組合物的方法可以包括：將化合物碾磨，形成顆粒。例如，可以將化合物球磨、輥軋、噴磨、潤磨、超聲碾磨、研磨或用這些方法的組合方法和/或其它碾磨方法來處理?？梢越档突衔锏臏囟?，例如，降低至低溫，并碾磨。溫度的這種降低可以使化合物變得更脆，且更可以通過碾磨來降低粒徑。制備按照本發(fā)明的一些實(shí)施方案的化合物、產(chǎn)品和/或藥物組合物的方法可以包括結(jié)晶。在結(jié)晶期間獲得的粒徑分布(psd)受到結(jié)晶期間存在的各種機(jī)理的組合的影響，例如成核、生長、聚集、磨耗、破裂，等等。當(dāng)在結(jié)晶期間不能始終控制粒徑來滿足目標(biāo)規(guī)格時(shí)，可以包括額外工藝步驟，例如，干磨。按照本發(fā)明的治療患有瘤的人、哺乳動物或動物患者的方法、延遲其進(jìn)展的方法、防止其復(fù)發(fā)的方法、減輕其癥狀的方法或者使其得到改善的方法可以包括：給予治療有效量的化合物、產(chǎn)品和/或藥物組合物，使得出現(xiàn)抗腫瘤活性。例如，抗腫瘤活性可以是抗癌活性。例如，抗腫瘤活性可以包括：減緩瘤體積的生長、終止瘤體積的生長或減小瘤體積。瘤可以包括實(shí)質(zhì)固態(tài)瘤、惡性腫瘤、轉(zhuǎn)移性細(xì)胞、癌癥干細(xì)胞。瘤可以包括癌、肉瘤、腺癌、淋巴瘤或血液惡性腫瘤。瘤可以是通過化療、放療和/或激素治療難以治療的瘤。可以給予化合物、產(chǎn)品和/或藥物組合物，以便防止瘤的復(fù)發(fā)?？梢越o予化合物、產(chǎn)品和/或藥物組合物作為手術(shù)切除的輔助治療?？梢岳缈诜?或靜脈內(nèi)給予化合物、產(chǎn)品和/或藥物組合物。按照本發(fā)明的方法還包括治療患有疾病或病癥的人、哺乳動物或動物患者的疾病或病癥、延遲其發(fā)展、防止其復(fù)發(fā)、減輕其癥狀或者使其得到改善。在一些實(shí)施方案中，疾病或病癥選自自身免疫性疾病，炎性疾病，炎癥性腸疾病，關(guān)節(jié)炎，自身免疫性脫髓鞘病癥，阿爾海默氏疾病，中風(fēng)，缺血再灌注損傷和多發(fā)性腦硬化。如果給予患有疾病或病癥的患者化合物、產(chǎn)品和/或藥物組合物能夠達(dá)到任何一或多種實(shí)驗(yàn)室或臨床效果，則認(rèn)為這種給藥是成功的。例如，如果與疾病或病癥相關(guān)的癥狀得到減輕、減少、抑制或沒有進(jìn)一步發(fā)展(即，更壞的，靜止的(statc.))，則認(rèn)為給藥是成功的。如果病癥(例如，自身免疫病癥)進(jìn)入癥狀緩解狀態(tài)或沒有進(jìn)一步發(fā)展(即，更壞的,靜止的)，則認(rèn)為給藥是成功的。在一些實(shí)施方案中，與任何各種已知的治療(包括，例如化學(xué)治療及其它抗腫瘤藥劑、抗炎癥化合物和/或免疫抑制化合物)聯(lián)合給予本文所描述的化合物、產(chǎn)品和/或藥物組合物。在一些實(shí)施方案中，本文所描述的化合物、產(chǎn)品和/或藥物組合物可與任何各種已知的治療結(jié)合使用，已知的治療包括(非限制性實(shí)例)：外科治療和方法，放射治療，化療和/或激素或其它內(nèi)分泌相關(guān)的治療?？梢皂樞蚧蛲瑫r(shí)給予這些“共同治療”?？梢栽谙嗤幬锝M合物中給予受試者本文所描述的化合物、產(chǎn)品和/或藥物組合物和第二種治療，優(yōu)選受試驗(yàn)的人。或者，可以用獨(dú)立的藥物組合物同時(shí)、分開或順序給予受試者本文所描述的化合物、產(chǎn)品和/或藥物組合物和第二種治療。可以通過相同或不同的給藥途徑給予本文所描述的化合物、產(chǎn)品和/或藥物組合物和第二種治療。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的共同治療包含有效量的本文所描述的化合物、產(chǎn)品和/或藥物組合物和有效量的至少一種其它治療(例如，預(yù)防或治療劑)，這種其它治療與本文所描述的化合物、產(chǎn)品和/或藥物組合物的作用機(jī)理不同。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的共同治療可以提高本文所描述的化合物、產(chǎn)品和/或藥物組合物和第二種治療的預(yù)防或治療效果，通過它們一起起作用，具有加和或協(xié)同效應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的共同治療可以降低與第二種治療(例如，預(yù)防或治療劑)相關(guān)的副作用。在一些實(shí)施方案中，可以通過如下方法給予化合物、產(chǎn)品和/或藥物組合物來治療的疾病或病癥?；衔锏难耗枬舛瓤梢灾辽贋榈谝粋€連續(xù)時(shí)間周期的有效濃度，并且小于有害濃度，這種連續(xù)時(shí)間周期應(yīng)該至少與有效時(shí)間周期一樣長，并且短于有害時(shí)間周期。第一個連續(xù)時(shí)間周期之后，血液摩爾濃度可以小于有效濃度。例如，有效濃度可以是大約0.1μm，大約0.2μm，大約0.5μm，大約1μm，大約2μm，大約3μm，大約4μm，大約5μm，大約6μm，大約10μm，或者本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的其它有效濃度。例如，有害濃度可以是大約1μm，大約3μm，大約10μm，大約15μm，大約30μm，大約100μm，或者本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的其它有害濃度。例如，有效時(shí)間期間可以是大約1小時(shí)，2小時(shí)，大約4小時(shí)，大約6小時(shí)，大約8小時(shí)，大約10小時(shí)，大約12小時(shí)，大約24小時(shí)，或者是本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的其它有效時(shí)間周期。例如，有害時(shí)間周期可以是大約12小時(shí)，大約24小時(shí)，大約48小時(shí)，大約72小時(shí)，大約144小時(shí)，或者本領(lǐng)域技術(shù)人員確定的其它有害時(shí)間周期。在一些實(shí)施方案中，選擇化合物、產(chǎn)品和/或藥物組合物的治療有效量，以便產(chǎn)生大于腫瘤細(xì)胞的ic50值并且小于正常細(xì)胞的ic50值的血液濃度。在一些實(shí)施方案中，選擇治療有效量，以便產(chǎn)生足以殺死腫瘤細(xì)胞并且小于正常細(xì)胞的ic50值的血液濃度。在一些實(shí)施方案中，利用下列劑型口服給予化合物、產(chǎn)品和/或藥物組合物：例如，片劑，丸劑，膠囊劑(硬或軟膠囊)，小膠囊(caplet)，粉劑，顆粒劑，混懸劑，溶液劑，凝膠劑，扁囊劑，錠劑，糖錠，糖漿劑，酏劑，乳劑，水包油乳劑，油包水乳劑和/或吸飲劑。在按照本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，降低或抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制或擴(kuò)散的組合物包括通過下列方法選擇的顆粒組?？梢蕴峁┌凑帐絠的化合物或其鹽或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中，可以提供化合物1或其鹽或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中，可以提供化合物1的多晶型物。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖1所列出的x射線衍射圖相似。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖2所列出的x射線衍射圖相似。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖3所列出的x射線衍射圖相似。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：10.2，11.4，11.9，14.1，14.5，17.3，21.0，22.2，24.0，26.0和28.1度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：10.2，11.9，14.1，14.5，17.3，22.2和/或28.1度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約10.2度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約11.9度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約14.1度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約14.5度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約17.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約22.2度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約28.1度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰：至少在大約10.2度2θ處的峰，至少在大約11.9度2θ處的峰，至少在大約14.1度2θ處的峰，至少在大約14.5度2θ處的峰，至少在大約17.3度2θ處的峰，至少在大約22.2度2θ處的峰和至少在大約28.1度2θ處的峰和其任何組合。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：7.5，9.9，11.4，12.3，15.0，23.0，23.3，24.1，24.6，25.0，26.1，27.0和28.4度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：7.5，9.9，12.3，15，23.0，23.3，24.6和/或28.4度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約7.5度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約9.9度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約12.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約15度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約23度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約23.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約24.6度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約28.4度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰：至少在大約7.5度2θ處的峰，至少在大約9.9度2θ處的峰，至少在大約15度2θ處的峰，至少在大約12.3度2θ處的峰，至少在大約23.0度2θ處的峰，至少在大約23.3度2θ處的峰，至少在大約24.6度2θ處的峰和至少在大約28.4度處的峰和其任何組合。可以制備至少一組包括化合物的顆粒。可以測定至少一組顆粒的各自的粒徑分布。可以以預(yù)定濃度給予腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞至少一組顆粒，并且給予預(yù)定的一段時(shí)間?？梢杂^察顆粒對腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的代謝和/或分裂效果?；陬w粒對腫瘤細(xì)胞的效果，可以確定每組顆粒的有效性評級?；陬w粒對正常細(xì)胞的效果，可以確定每組顆粒的毒性評級?？梢詫⒕哂械谝粋€粒徑分布的至少一組顆粒的有效性評級和/或毒性評級與具有不同于第一個粒徑分布的粒徑分布的至少其它一組顆粒的有效性評級和/或毒性評級進(jìn)行比較?？梢赃x擇有效性評級大于至少一組其它顆粒的有效性評級、毒性評級小于至少其它一組顆粒的毒性評級和/或加權(quán)有效性評級和毒性評級的和大于至少其它一組顆粒的加權(quán)有效性評級和毒性評級的和的顆粒組作為最佳顆粒組。例如，可以將最佳顆粒組的粒徑分布確定為最佳粒徑分布。例如，最佳顆粒組可以包括在組合物中。例如，有效性評級可以與抗腫瘤活性成正比。例如，有效性評級可以基于抑制腫瘤細(xì)胞的代謝和/或分裂。例如，毒性評級可以與耐受性成反比。例如，毒性評級可以基于抑制正常細(xì)胞的代謝和/或分裂。例如，可以體外給予腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞至少一組顆粒。例如，有效性評級可以是腫瘤細(xì)胞的ic50值。例如，毒性評級可以是正常細(xì)胞的ic50值。例如，可以在試驗(yàn)動物中體內(nèi)給予腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞至少一組顆粒。試驗(yàn)動物可以是，例如，哺乳動物，靈長類動物，小鼠，大鼠，豚鼠，兔或狗。有效性評級可以是腫瘤細(xì)胞體積減小，毒性評級可以是試驗(yàn)動物質(zhì)量降低。在一些實(shí)施方案中，制備含有化合物的一組顆粒可以包括：通過溶解和分散化合物、用微流體技術(shù)溶解和分散化合物、用空穴化或噴霧方法溶解和分散化合物、碾磨化合物、球磨化合物、輥軋化合物、噴射研磨化合物、濕磨化合物、超聲碾磨化合物、研磨化合物和/或篩分化合物，從而將預(yù)定粒徑分布的顆粒分離。可以將顆粒懸浮在可藥用賦形劑中。測定粒徑分布可以包括使用選自下列的技術(shù)：篩分分析，光學(xué)顯微計(jì)數(shù)，電子顯微照片統(tǒng)計(jì)，電阻統(tǒng)計(jì)，沉降時(shí)間，激光衍射，聲譜和組合技術(shù)。治療瘤或其它細(xì)胞增殖病癥的方法可以包括：給予患有瘤的人、哺乳動物或動物治療有效量的組合物，該組合物包含具有最佳粒徑和分布的最佳組合物顆粒組。本發(fā)明還提供了制備式ii化合物的方法，其中r1是h、cl或f，該方法包括：使式iii的化合物在第一個溶劑中，同時(shí)在堿的存在下，與酮反應(yīng)，將粗品從老化的反應(yīng)混合物中結(jié)晶出來，并在第二個溶劑中使該粗品與氧化劑反應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，該反應(yīng)在與外界空氣聯(lián)通的容器中進(jìn)行。在一些實(shí)施方案中，酮是式iv的化合物。在一些實(shí)施方案中，第一個溶劑選自四氫呋喃(thf)，二噁烷和甲苯，堿選自1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(dbu)，三乙基胺和二異丙基乙基胺。在一些實(shí)施方案中，氧化劑是二氧化錳。在一些實(shí)施方案中，第二個溶劑是甲苯。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括用炭處理氧化產(chǎn)物。本發(fā)明提供了制備式ii化合物的方法，其中r1是h、cl或f，該方法包括：使式iii的化合物在第一個溶劑中，同時(shí)在堿的存在下，與酮反應(yīng)，將粗品從老化的反應(yīng)混合物中結(jié)晶出來，在第二個溶劑中溶解該粗品，并用炭處理該粗品。本發(fā)明提供了制備萘并呋喃化合物的方法。該方法包括：在第一個溶劑中，使萘并二氫呋喃化合物或包括萘并二氫呋喃化合物的混合物與氧化劑反應(yīng)。在一些實(shí)施方案中，該混合物進(jìn)一步包括萘并呋喃化合物。在一些實(shí)施方案中，萘并呋喃化合物選自2-(1-羥乙基)-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；?7-氯-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；?7-氟-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；敛2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，磷酸單[1-(4,9-二氧代-3a,4,9,9a-四氫-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙烯基]酯，磷酸1-(4,9-二氧代-3a,4,9,9a-四氫-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙烯基酯二甲酯，其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體和鹽或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中，氧化劑是二氧化錳。在一些實(shí)施方案中，第一個溶劑是甲苯。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括：通過活性炭的墊過濾氧化產(chǎn)物。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括：通過蒸發(fā)第一個溶劑，使萘并呋喃化合物結(jié)晶。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括：將萘并呋喃化合物用第二個溶劑重結(jié)晶。在一些實(shí)施方案中，第二個溶劑是乙酸乙酯。在一些實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括：使萘并呋喃化合物與第二個溶劑一起形成漿液，加熱該漿液，并將該漿液冷卻。本發(fā)明提供了制備基本上純的萘并呋喃化合物的方法。該方法包括：將萘并呋喃化合物用第一個溶劑結(jié)晶，用第二個溶劑將該萘并呋喃化合物重結(jié)晶。本發(fā)明提供了制備基本上純的萘并呋喃化合物的另一個方法。該方法包括：將萘并呋喃化合物用第一個溶劑結(jié)晶，使晶體萘并呋喃化合物與第二個溶劑形成漿液，將該漿液加熱，并冷卻該漿液。在一些實(shí)施方案中，萘并呋喃化合物選自2-(1-羥乙基)-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；?7-氯-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；?7-氟-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；敛2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，磷酸單[1-(4,9-二氧代-3a,4,9,9a-四氫-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙烯基]酯，磷酸1-(4,9-二氧代-3a,4,9,9a-四氫-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙烯基酯二甲酯，其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體和鹽或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中，第一個溶劑是甲苯。在一些實(shí)施方案中，第二個溶劑是乙酸乙酯。本發(fā)明提供了通過上述任何一個方法制備的萘并呋喃化合物。在一些實(shí)施方案中，萘并呋喃化合物選自2-(1-羥乙基)-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；?7-氯-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；?7-氟-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；敛2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，磷酸單[1-(4,9-二氧代-3a,4,9,9a-四氫-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙烯基]酯，磷酸1-(4,9-二氧代-3a,4,9,9a-四氫-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙烯基酯二甲酯，其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體和鹽或溶劑化物。在某些實(shí)施方案中，該萘并呋喃化合物具有至少大約80％、大約85％、大約90％、大約95％或大約99％的純度。在一些實(shí)施方案中，該萘并呋喃化合物具有至多大約10％、大約5％、大約2％、或大約1％、大約0.5％、大約0.2％、大約0.15％或大約0.1％的雜質(zhì)。本發(fā)明提供了制備化合物1的顆粒的方法，包括化合物1的多晶型物的顆粒、高純度形式的化合物1的顆粒和高純度形式的化合物1的多晶型物的顆粒。在一些實(shí)施方案中，具有目標(biāo)中值粒徑(例如，大約20微米)的顆粒是通過碾磨化合物1的晶體來制備的，所述晶體包括純化形式的化合物1的晶體、化合物1的多晶型物的晶體和/或純化形式的化合物1的多晶型物的晶體。例如，使用噴射碾磨方法碾磨晶體，其中噴射管壓力為大約40，碾磨壓力為大約100，進(jìn)料速度是大約1304g/小時(shí)。附圖的簡要說明圖1是描述晶體形式1的xrpd數(shù)據(jù)的圖例。圖2是描述晶體形式2的xrpd數(shù)據(jù)的圖例。圖3是描述晶體形式3的xrpd數(shù)據(jù)的圖例。圖4是描述晶體形式1和晶體形式3的xrpd數(shù)據(jù)對比的圖例。圖5a和5b是描述晶體形式2的合成過程的圖例系列。圖6a-6d是描述晶體形式3的合成過程的圖例系列。圖7a和7b是描述晶體形式1和3的形態(tài)的圖片。圖8是描述晶體形式1的有限抗腫瘤活性的曲線。圖9是描述晶體形式2的抗腫瘤活性的曲線。圖10是對比晶體形式1和晶體形式3的抗腫瘤活性的曲線。圖11是描述晶體形式2在癌癥患者中的臨床藥物動力學(xué)(pk)數(shù)據(jù)的曲線。圖12是描述晶體形式3在癌癥患者中的pk數(shù)據(jù)的曲線。圖13是描述用大約90％純的晶體形式2(使用圖5a-5b所舉例說明的合成方法制備)所觀察到的的毒性的曲線。圖14是描述大約95％純的晶體形式2(使用圖5a-5b所舉例說明的合成方法制備)的安全性的曲線。圖15是描述不同粒徑范圍的化合物1的抗腫瘤活性的曲線。圖16是描述不同粒徑范圍的化合物1的體內(nèi)pk數(shù)據(jù)的曲線。圖17是描述化合物1的溶解和粒徑之間的關(guān)系的曲線。圖18是描述癌癥干細(xì)胞特異性的和常規(guī)的癌癥治療之間差別的圖例。圖19是描述結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移病變至腎臟的完全衰退的圖例。圖20是說明對患者bid給藥的藥物動力學(xué)曲線，其中以500mg的劑量對患者給藥，每天兩次(總?cè)談┝?000mg)。圖21是說明對患者每天給藥一次的藥物動力學(xué)曲線，其中以20mg的劑量對患者給藥，每天一次。圖22是舉例說明用化合物1治療的結(jié)腸直腸癌患者的無進(jìn)展生存期的對比曲線。將用化合物1治療的、所評價(jià)的結(jié)腸直腸癌患者的無進(jìn)展生存期(pfs)與結(jié)腸直腸癌患者的最佳支持治療的歷史pfs數(shù)據(jù)進(jìn)行比較。圖23是舉例說明無進(jìn)展生存期(pfs)與藥物動力學(xué)暴露量的對比曲線。將接受化合物1的所評價(jià)患者的pfs與化合物1接觸量超過或低于1.6um(接觸至少4小時(shí))的pfs進(jìn)行比較。圖24是說明提高安全性和選擇性的目標(biāo)pk模式的曲線。圖25是說明長期患有穩(wěn)定疾病(>16周)的患者在bbi608治療期間、在它們的腫瘤組織中具有高水平p-stat3的圖片(在治療之前)。本發(fā)明的詳細(xì)說明下面詳細(xì)地討論本發(fā)明的實(shí)施方案。在描述實(shí)施方案過程中，為了清楚起見，使用特定術(shù)語。然而，本發(fā)明不限于如此選擇的特定術(shù)語。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠認(rèn)識到，可以使用在不背離本發(fā)明的精神和范圍下形成的其它等效部分及其它方法。本文以引證的方式結(jié)合所列舉的所有參考文獻(xiàn)，好象每個參考文獻(xiàn)被單獨(dú)地結(jié)合一樣。在本文中，“相當(dāng)大部分”的顆粒組可以至少為該組顆粒總數(shù)的大約99％，至少大約95％，至少大約90％，至少大約85％，至少大約80％，至少大約75％，至少大約70％，至少大約60％或至少大約50％?？梢泽w外或體內(nèi)測定組合物的抗癌癥干細(xì)胞活性。例如，通過給予化合物并測定癌癥干細(xì)胞的自我更新和存活率，可以體外測定組合物的抗腫瘤活性。例如，將已經(jīng)給予化合物的腫瘤細(xì)胞的特性與沒有給予化合物(對照)的腫瘤細(xì)胞的特性進(jìn)行比較，由此可以體外評價(jià)化合物的抗腫瘤活性。例如，使用轉(zhuǎn)移模型和/或使用原位模型，測定已經(jīng)給予化合物的動物的腫瘤體積變化，可以體內(nèi)測定組合物的抗腫瘤活性。例如，通過對已經(jīng)給予化合物的動物與沒有給予化合物的動物(對照)進(jìn)行比較，可以體內(nèi)評價(jià)化合物的抗腫瘤活性。可以體外或體內(nèi)測定組合物的耐受性。例如，通過給予正常細(xì)胞化合物并測定其分裂率、通過測定正常細(xì)胞的營養(yǎng)吸收、通過測定正常細(xì)胞不同于營養(yǎng)吸收的代謝率指標(biāo)、通過測定正常細(xì)胞的生長和/或通過測定正常細(xì)胞的其它生命指標(biāo)，可以體外測定組合物的耐受性。例如，將已經(jīng)給予化合物的正常細(xì)胞的特性與沒有給予化合物的正常細(xì)胞(對照)的特性進(jìn)行比較，可以體外評價(jià)化合物的耐受性。例如，通過測定已經(jīng)給予化合物的動物的體重或食物攝入或獲得臨床觀察結(jié)果(例如毛發(fā)保持或喪失、活力和/或?qū)Υ碳さ拿舾行?，可以體內(nèi)測定組合物的耐受性。例如，通過對已經(jīng)給予化合物的動物與沒有給予化合物的動物(對照)進(jìn)行比較，可以體內(nèi)評價(jià)化合物的耐受性。可以確定化合物、產(chǎn)物和/或藥物組合物的有效性評級和/或毒性評級。例如，有效性評級可以與抗腫瘤活性成正比，或可以是相對于抗腫瘤活性的單調(diào)遞增函數(shù)。例如，毒性評級可以與耐受性成反比，或可以是相對于耐受性的單調(diào)遞減函數(shù)。據(jù)報(bào)道，萘并呋喃化合物缺乏體內(nèi)抗腫瘤活性。參見m.m.rao和d.g.i.kingston,j.naturalproducts,45(5)(1982)600-604。此外，據(jù)報(bào)道，該化合物對癌細(xì)胞和正常細(xì)胞具有同等毒性。也就是說，報(bào)道該化合物可以同等地殺死癌細(xì)胞和正常細(xì)胞，結(jié)論為該化合物沒有治療癌癥的潛力。參見k.hiraik.等人，cancerdetectionandprevention,23(6)(1999)539-550；takanoa.等人，anticancerresearch29:455-464,2009。然而，本文報(bào)道的實(shí)驗(yàn)研究表明，當(dāng)以具有合適粒徑分布的顆粒形式給予該化合物時(shí)，可以實(shí)現(xiàn)本公開中描述的某些藥物動力學(xué)接觸量，使得該化合物的確具有選擇性的抗腫瘤活性。對于本發(fā)明的目的，藥物的“生物利用率”定義為：給藥劑型中進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán)中的藥物相對數(shù)量和出現(xiàn)在血液中的藥物的比率。生物利用率取決于至少三個因素∶(i)控制生物利用率的吸收，而后(ii)它的組織再分布，和(iii)消除(代謝性降解加上腎及其它機(jī)理)。通過考慮組織再分布和生物轉(zhuǎn)化(即，消除)(這也可以通過靜脈內(nèi)給予藥物來評估)，可以評估“絕對生物利用率”。除非另有陳述，否則，“hplc”是指高效液相色譜；“可藥用”是指生理學(xué)允許的物質(zhì)，當(dāng)給予哺乳動物時(shí)，其不會典型地產(chǎn)生過敏或其它不良反應(yīng)，例如，胃紊亂、眩暈等等；“哺乳動物”是指高級脊椎動物，包括人和用乳腺分泌的乳汁撫養(yǎng)幼崽并且通常在不同程度上用毛發(fā)覆蓋皮膚的所有其它動物；“治療”包括解除、減輕或消除哺乳動物疾病的至少一種癥狀。本文使用的術(shù)語“治療”包括給予按照本發(fā)明的化合物，預(yù)防性地防止或抑制不希望有的病癥，并且治療性地消除或降低該病癥的程度或癥狀。治療還包括防止不希望有的病癥的復(fù)發(fā)、延遲不希望有的病癥的發(fā)展和防止或延遲不希望有的病癥的發(fā)病。將按照本發(fā)明的治療給予患有需要這種治療的疾病或病癥的人或其它哺乳動物。治療還包括對細(xì)胞或器官體外應(yīng)用化合物。治療可以通過系統(tǒng)或局部給藥來進(jìn)行。有效量是實(shí)現(xiàn)目標(biāo)藥理學(xué)效果所必需的、用單一劑量或多劑量給予的活性組分的數(shù)量。利用熟練的臨床醫(yī)師熟知的常規(guī)實(shí)驗(yàn)和滴定法(titration)，熟練的醫(yī)師可以確定個體患者或治療個體病癥的有效劑量并使其最佳化。實(shí)際劑量和計(jì)劃可以根據(jù)下列而變化：是否與其它藥物聯(lián)合給予組合物，或藥物動力學(xué)的個別差異，藥物處置和代謝。類似地，對于體外應(yīng)用，數(shù)量也可以變化。按照特定狀況的需要(不用過度實(shí)驗(yàn))來調(diào)節(jié)劑量，這在本領(lǐng)域技術(shù)人員知識范圍之內(nèi)。本文公開的劑量范圍不妨礙使用更高或更低的、可以批準(zhǔn)在特定應(yīng)用中應(yīng)用的組分劑量。本文提供的藥物組合物的性狀包括適合于給予人的藥物組合物?；诒竟_，熟練的技術(shù)人員可以理解，這種組合物通常適合于給予任何哺乳動物或其它動物。適合于給予各種動物的組合物的制備方法已經(jīng)被充分了解，普通獸醫(yī)藥理學(xué)家基于給予人的藥物組合物可以用常規(guī)實(shí)驗(yàn)來設(shè)計(jì)和進(jìn)行這種改進(jìn)。化合物結(jié)構(gòu)和性能式i的萘并呋喃化合物，例如2-(1-羥乙基)-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙酰基-7-氯-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；?7-氟-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；敛2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，實(shí)際上不溶于水和寬范圍的試驗(yàn)溶劑，包括dmso(二甲亞砜)，n-甲基吡咯烷，dma(二甲基乙酰胺)，乙醇，peg400(聚乙二醇400)，丙二醇，cremophorel(聚乙氧基蓖麻油)，labrasol(辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯(聚氧甘油酯))，labrafilm(植物油peg-6(聚乙二醇)酯)和capryol(丙二醇辛酸酯)。該萘并呋喃化合物可溶于一定范圍的極性有機(jī)溶劑中，例如某些鹵代烴，例如，氯烴，例如二氯甲烷，酯，乙酸乙酯，羧酸，例如乙酸，酮，例如丙酮，和醇，例如甲醇。發(fā)現(xiàn)萘并呋喃化合物可溶于二氯甲烷和乙酸乙酯中。本文所描述的、發(fā)現(xiàn)選擇性抗腫瘤活性的實(shí)驗(yàn)研究是通過給予小顆粒形式的藥物組合物的活性化合物實(shí)現(xiàn)的，使得集中于萘并呋喃化合物上的選擇性抗癌活性達(dá)到一定的藥物動力學(xué)接觸量。由于目前討論的、由化合物得出的觀察結(jié)果，當(dāng)以小直徑的顆粒形式給予時(shí)，其它萘并呋喃(例如萘并呋喃)可以類似地顯示出它們達(dá)到一定藥物動力學(xué)接觸量(從而獲得選擇性的抗癌活性)的藥物動力學(xué)特性的有利改變。可以實(shí)驗(yàn)測定以一或多種不同粒徑分布形式給予的其它萘并呋喃的藥物動力學(xué)特性?？梢燥@示藥物動力學(xué)特性和效果提高的、以給予動物、哺乳動物或人的形式的粒徑減小的一些其它化合物包括以式i呈現(xiàn)的那些化合物、和其鹽和溶劑化物(如對實(shí)施例中所試驗(yàn)的化合物所看到的)。在式i中，符號(r1)n表示(r1)取代基在沿著苯環(huán)的每個合適位置獨(dú)立地取代。例如，對于n等于4，四個r1取代基可以全部相同，或它們可以各自不同。例如，每個(r1)可以獨(dú)立地選自氫，鹵素，氟，氰基，硝基，cf3，ocf3，烷基，甲基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，芳基，取代的芳基，ora，sra和nh2。烷基可以包括具有例如1至8個通過單鍵連接的碳原子的部分，烯基可以包括具有例如2至8個通過一個或多個雙鍵連接的碳原子的部分，炔基可以包括具有例如2至8個通過一個或多個三鍵連接的碳原子的部分。取代基可以包括下列部分，例如氫，鹵素，氰基，硝基，芳基，ora，sra和nh2。例如，每個(r1)可以獨(dú)立地選自氫，甲基，f(氟)，cl(氯)，br(溴)，i(碘)，oh(羥基)和nh2(胺)。例如，r3可以選自氫，鹵素，氟，氰基，cf3，ocf3，烷基，甲基，取代的烷基，鹵素取代的烷基，羥基取代的烷基，胺取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，芳基，取代的芳基，ora，sra和nrbrc。例如，r3可以選自甲基和c(r8)3。每個(r8)可以獨(dú)立地選自氫，甲基，f(氟)，cl，br，i，oh和nh2。例如，至多兩個獨(dú)立選擇的(r1)取代基和(r8)取代基可以選為f(氟)，其余的選為氫。在一些實(shí)施方案中，式i的化合物選自2-(1-羥乙基)-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙酰基-7-氯-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；?7-氟-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙酰基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體和鹽或溶劑化物。例如，可以選擇每個(r1)是氫，可以選擇r3是甲基，使得式i的化合物是2-乙?；敛2,3-b]呋喃-4,9-二酮。例如，每個ra可以獨(dú)立地選自氫，烷基，取代的烷基，烯基，取代的烯基，炔基，取代的炔基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，芳基和取代的芳基。例如，每個rb和rc可以獨(dú)立地選自氫，烷基，取代的烷基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)，取代的雜環(huán)，芳基和取代的芳基。或者，rb和rc與它們鍵合的n一起可以形成雜環(huán)或取代的雜環(huán)。多晶型物本發(fā)明的萘并呋喃化合物包括多晶型物。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是按照式i的化合物的多晶型物。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是化合物1的多晶型物。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖1所列出的x射線衍射圖相似。在本文中，這種多晶型物稱為“晶體形式1”、“形式1”或“xrpd1”，這些術(shù)語可互換使用。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖2所列出的x射線衍射圖相似。在本文中，這種多晶型物稱為“晶體形式2”、“形式2”或“xrpd2”，這些術(shù)語可互換使用。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖3所列出的x射線衍射圖相似。在本文中，這種多晶型物稱為“晶體形式3”、“形式3”或“xrpd3”，這些術(shù)語可互換使用。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：10.2，11.4，11.9，14.1，14.5，17.3，21.0，22.2，24.0，26.0和28.1度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：10.2，11.9，14.1，14.5，17.3，22.2和/或28.1度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約10.2度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約11.9度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約14.1度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約14.5度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約17.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約22.2度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約28.1度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰：至少在大約10.2度2θ處的峰，至少在大約11.9度2θ處的峰，至少在大約14.1度2θ處的峰，至少在大約14.5度2θ處的峰，至少在大約17.3度2θ處的峰，至少在大約22.2度2θ處的峰和至少在大約28.1度2θ處的峰和其任何組合。例如，在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：7.5，9.9，11.4，12.3，15.0，23.0，23.3，24.1，24.6，25.0，26.1，27.0和28.4度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約下列2θ角度處包括一個或多個峰：7.5，9.9，12.3，15，23.0，23.3，24.6和/或28.4度。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約7.5度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約9.9度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約12.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約15度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約23度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約23.3度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約24.6度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖至少在大約28.4度2θ處包括峰。在一些實(shí)施方案中，多晶型物是2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰：至少在大約7.5度2θ處的峰，至少在大約9.9度2θ處的峰，至少在大約15度2θ處的峰，至少在大約12.3度2θ處的峰，至少在大約23.0度2θ處的峰，至少在大約23.3度2θ處的峰，至少在大約24.6度2θ處的峰和至少在大約28.4度處的峰和其任何組合。已經(jīng)在各種溶劑和條件下檢測了晶體形式1，但已經(jīng)表明它的抗腫瘤活性低(圖8)。在圖8所示的研究中，對形成皮下fadu人頭頸癌的免疫抑制小鼠口服(po)給予指定數(shù)量的、手工研磨的、具有晶體形式1的化合物1或賦形劑對照物。將化合物1配制在geluciretm中。每天(qd)給予所有方案。在治療期間，周期性地評估腫瘤大小。在雜質(zhì)的存在下意外地獲得晶體形式2，并且已表明這種多晶型物顯示了有效的抗腫瘤活性(圖9)。在圖9所示的研究中，對形成皮下fadu人頭頸癌的免疫抑制小鼠口服(po)給予100mg/kg微粉化的化合物1(利用圖5a和5b所描述的合成方法制備(第一批))或賦形劑對照物。將化合物1配制在geluciretm中。每天(qd)給予所有方案。在治療期間，周期性地評估腫瘤大小。已經(jīng)利用現(xiàn)行良好的生產(chǎn)實(shí)踐(cgmp)方法成功地制備了形式2，并且被fda和healthcanada批準(zhǔn)用于臨床試驗(yàn)。在癌癥患者中，形式2顯現(xiàn)了目標(biāo)藥物動力學(xué)(圖11)、安全性和強(qiáng)的抗腫瘤活性信號。晶體形式3顯現(xiàn)了與形式1類似但不同的x射線粉末衍射(xrpd)圖，并且表現(xiàn)出與形式1非常不同的晶體習(xí)性(圖7a和b)。形式3只可以使用本文所描述的特別設(shè)計(jì)的漿液方法、由形式1產(chǎn)生。形式3顯示了有效的抗腫瘤活性(圖10)。在圖10所示的研究中，對形成皮下fadu人頭頸癌的免疫抑制小鼠口服(po)給予200mg/kg的、手工研磨的、具有晶體形式1或形式3的化合物1或賦形劑對照物。將化合物1配制在gelucire中。每天(qd)給予所有方案。在治療期間，周期性地評估腫瘤大小。這種多晶型物已經(jīng)成功地利用cgmp方法制備，并且被fda和healthcanada批準(zhǔn)用于臨床試驗(yàn)。在癌癥患者中，形式3也顯現(xiàn)了目標(biāo)藥物動力學(xué)(圖12)、安全性和強(qiáng)的抗腫瘤活性信號。制備晶體形式2的合成方法示于圖5a-5b中。簡要地說，將3-丁烯-2-酮(451.2克)加入到2升3頸圓底燒瓶中，圓底燒瓶配備有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和加入漏斗。向加入漏斗中加入溴(936.0克)。將燒瓶中的內(nèi)含物冷卻至-5℃之后，將溴滴入燒瓶中，同時(shí)強(qiáng)烈攪拌，并將溫度在-5℃下保持30分鐘。將該混合物在-5℃額外攪拌15分鐘，而后分成4個等份。將每份混合物以及四氫呋喃(2133.6克)加入到22升4頸圓底燒瓶中，圓底燒瓶配備有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和加入漏斗。將dbu(1,3-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，222.9克)加入到加入漏斗中。將dbu滴入燒瓶中，同時(shí)強(qiáng)烈攪拌，并將溫度在0℃-5℃保持30分鐘。在0℃-5℃，將該混合物額外攪拌15分鐘。然后將2-羥基-1,4-萘醌(231克)加入到燒瓶中。將額外的dbu(246.0克)加入到加入漏斗中，而后滴入到燒瓶中的混合物中，滴入速度應(yīng)該使反應(yīng)混合物的溫度不超過40℃。完全加入dbu之后，將得到的混合物在室溫下攪拌過夜，并獲取反應(yīng)混合物的樣品進(jìn)行hplc分析。向該反應(yīng)混合物中加入水(10.8升)，并將得到的混合物冷卻至0℃-3℃，保持至少30分鐘，而后通過真空過濾器過濾。用5％碳酸氫鈉水溶液(3升)、水(3升)、1％乙酸水溶液(3升)和乙醇(2x1升，兩次)依次沖洗過濾的固體。將沖洗的固體保存，與其它批料收集在一起。將合并的粗品(28.73kg)以及乙酸乙酯(811.7kg)加入到配備有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的500加侖容器中。在氮?dú)夥諊?，將該混合物加熱至回?72℃)，保持2小時(shí)，而后用含有活性炭層的10微米過濾筒過濾，除去不溶性物質(zhì)。用新的熱乙酸乙酯(10kg)沖洗容器、傳輸管線和過濾器。將合并的濾液冷卻至0-5℃，并在此溫度下保持2小時(shí)，而后用20英寸buchner過濾器進(jìn)行過濾。將過濾的固體產(chǎn)物用0-5℃的乙酸乙酯(5.7kg)沖洗，在40℃真空干燥至恒重。將剩余的濾液蒸發(fā)，使體積減少63％，并再次重復(fù)結(jié)晶過程，產(chǎn)生第二批產(chǎn)物，也將其在與第一批產(chǎn)物相同的條件下干燥。獲得的兩批都是晶體形式2。制備的第一批(0.5kg)具有99.5％純度(hplc；nmr純度～95％)。制備的第二批(1.09kg)具有98.9％純度(hplc；nmr純度～90％)。制備晶體形式3的合成方法示于圖6a-6d中。本文簡要地列出步驟。步驟1∶使用溴將3-丁烯-2-酮(甲基乙烯基酮，mvk)溴化。不使用額外的溶劑。將中間體3,4-二溴丁-2-酮溶于四氫呋喃(thf)中，并使其與1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(dbu)反應(yīng)，形成第二個中間體3-溴-3-丁烯-2-酮。一旦該反應(yīng)完成，加入2-羥基-1,4-萘醌(hnq)。加入第二份dbu，并使該混合物暴露在空氣中。用水淬滅該反應(yīng)，并過濾收集固體。用碳酸氫鈉水溶液、乙酸水溶液、水和乙醇洗滌這些固體。通過在乙醇中形成漿液并收集固體來分離產(chǎn)物。步驟2∶用活化的二氧化錳(在甲苯中)將伴隨目標(biāo)2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(化合物1)的剩余量的2-乙?；?2,3-二氫萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮氧化為化合物1。通過炭和硅藻土餅過濾該混合物。濃縮濾液，使產(chǎn)物沉淀，將其過濾并干燥。步驟3∶在75℃-80℃，使固體在乙酸乙酯(25ml/g純化的化合物1)中成漿大約5小時(shí)，過濾收集，干燥。用這種方法制備的化合物1是晶體形式3。用這種方法但沒有形成漿液過程所制備的化合物1產(chǎn)生晶體形式1?；衔锪椒植紝ρ獫{藥物濃度和選擇性抗腫瘤活性的效果在本發(fā)明之前，沒有形成和/或評估化合物1的微顆粒。先前的研究已經(jīng)表明，在動物模型中，化合物1對正常和癌細(xì)胞具有同樣毒性，并且沒有觀察到抗腫瘤活性。本文提供的研究表明，減小化合物1的粒徑不但提高了生物利用率、而且提高了選擇性的抗腫瘤活性，沒有毒性跡象。由于生物利用率提高將會同樣地增加癌細(xì)胞和正常細(xì)胞與化合物1的接觸，所以，這種結(jié)果是意想不到的。選擇性提高抗癌活性同時(shí)沒有增加對正常細(xì)胞的毒性的機(jī)理還不清楚。在這些研究中，當(dāng)d50(即，將分布分為兩個相等部分的粒徑分布的中值點(diǎn))為大約20μm時(shí)，化合物1的生物利用率提高似乎達(dá)到最佳。然而，對于d50值大約為2μm的情況進(jìn)行了進(jìn)一步研究。與具有20微米的d50的顆粒相比較，具有2微米的d50的化合物1的微顆粒意外地提高了抗腫瘤活性，盡管沒有提高藥物動力學(xué)接觸。在其它研究中，產(chǎn)生了具有大約100納米的d50(d50＝110.4納米)的化合物1的納米顆粒，但意外的是，觀察到該粒徑的化合物1的抗腫瘤活性降低。相應(yīng)地，在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，含有化合物1的顆粒(例如，微顆粒)的組合物具有等于或低于20微米的d50和等于或高于0.2微米的d50，并且意外地具有有效的抗腫瘤活性，同時(shí)對正常細(xì)胞的細(xì)胞毒性沒有增加。在圖15中說明了不同粒度范圍的化合物1的顆粒的抗腫瘤活性，并且在圖16-18中說明了不同粒度范圍的化合物1的顆粒的藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)。在圖15所示的研究中，對形成皮下fadu人頭頸癌的免疫抑制小鼠口服(po)給予指定數(shù)量的、具有指定粒徑的化合物1或賦形劑對照物。每天(qd)給予所有方案。周期性地評估腫瘤大小。發(fā)現(xiàn)給予限定粒徑(例如，減小粒徑)的顆粒形式的萘并呋喃化合物可提高體內(nèi)血漿藥物濃度。除非另作說明，否則本文的術(shù)語“粒徑”和“直徑”可互換地用于描述顆粒。應(yīng)該理解，使用術(shù)語“直徑”未必意味著顆粒具有絕對或近似的球形。例如，“直徑”可以用作顆粒粒徑的近似值，例如，與非球形顆粒體積相等的圓球的直徑。在意外的效果中，發(fā)現(xiàn)給予限定粒徑分布的萘并呋喃化合物顆粒(例如，小顆粒)(在藥物組合物中)產(chǎn)生選擇性的抗腫瘤活性。例如，在小鼠異種移植模型中，以具有20μm(即，微米，這些術(shù)語可在本文中互換使用)中值粒徑的顆粒形式給予的化合物顯示了效果(選擇性的抗腫瘤活性)，雖然效果相對較弱。比較起來，150μm(微米)的顆粒沒有顯示效果。給予較小顆粒形式的萘并呋喃化合物可以產(chǎn)生選擇性抗腫瘤活性的發(fā)現(xiàn)是意外發(fā)現(xiàn)，不能僅僅基于溶解性或生物利用率提高來解釋。也就是說，通常，溶解性提高與藥物口服生物利用率提高有關(guān)，這可以增加對正常細(xì)胞的毒性以及抗腫瘤活性。正如以上的討論，如果不是在wo2009/036099和wo2009/036101中描述的限定條件下進(jìn)行接觸，萘并呋喃化合物可以同等地對腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞產(chǎn)生毒性。在進(jìn)一步的意外效果中，發(fā)現(xiàn)在藥物組合物中給予粒徑進(jìn)一步減小的萘并呋喃化合物顆?？僧a(chǎn)生顯著提高的抗腫瘤活性，但幾乎不會改變藥物動力學(xué)特性，即，生物利用率沒有改變。例如，在小鼠異種移植模型中，以具有2μm(微米)中值粒徑的顆粒形式給予的化合物顯示了顯著提高的效果。與20μm的顆粒相比，2μm的顆粒顯示了顯著提高的效果，但藥物動力學(xué)特性非常類似。換句話說，這種提高的效果與藥物動力學(xué)特性(即，生物利用率)無關(guān)。這種結(jié)果是非常意外的，因?yàn)閷τ谶@種溶解性差的化合物來說，效果提高通常與藥物的口服生物利用率提高相關(guān)。因此，觀察到選擇性抗腫瘤活性提高是意外和意想不到的結(jié)果。本發(fā)明提供了萘并呋喃化合物(例如，式i的化合物)的顆粒，其是活性的，即，具有抗腫瘤效果和/或選擇性的抗腫瘤活性。該活性顆粒具有限定粒徑，例如，具有小于或等于大約200μm、大約150μm、大約100μm、大約40μm、或大約20μm、大約10μm、大約5μm、大約4μm、大約3μm、大約2μm、大約1μm、大約0.5μm、大約0.2μm或大約0.1μm的直徑。比這種限定粒徑大的顆粒是非活性的，或比本文所描述顆粒的活性小。由此，給予較小顆粒形式的萘并呋喃化合物或另一種按照式i的化合物可以提高它的選擇性的抗腫瘤活性。在給藥過程中使用具有限定粒徑分布的按照式i化合物的顆?？梢越⒛繕?biāo)選擇性的抗腫瘤活性。例如，使用具有限定粒徑分布的萘并呋喃化合物，例如，較小顆粒，可以在較短的時(shí)段產(chǎn)生更高的血液濃度，并且產(chǎn)生選擇性的抗腫瘤活性，雖然活性相對較弱。進(jìn)一步減小化合物的粒徑，可以顯著地提高效果，同時(shí)不改變化合物的血漿濃度。除非另有陳述，否則，本文的術(shù)語“血漿濃度”、“血液摩爾濃度”和“血液濃度”可互換使用。術(shù)語“瘤”可用于描述顯示異常生長型的細(xì)胞。這種瘤可以包括良性和惡性腫瘤，例如實(shí)質(zhì)固態(tài)瘤，以及其它細(xì)胞生長病癥，例如白血病，其沒有確定的形狀，并且不限于人或動物體的特定區(qū)域。由此，“瘤”包括癌性和非癌性的贅生性細(xì)胞和組織。除非另作說明，否則，在本文中交代的或提及的特定研究或?qū)嶒?yàn)中，術(shù)語“腫瘤”和“癌癥”指的是更寬范圍的所有瘤種類，包括不限于人或動物體的特定區(qū)域的那些瘤。然而，更具限制性的術(shù)語“實(shí)質(zhì)固態(tài)瘤”不包括細(xì)胞生長病癥，例如白血病，其沒有確定的形狀，并且不限于人或動物體的特定區(qū)域。瘤可以沒有下列特征或具有一個或一個以上下列特征：固態(tài)(實(shí)質(zhì)固態(tài)瘤)，惡性腫瘤，轉(zhuǎn)移病變或stat3途徑活性。瘤可以包括例如癌癥干細(xì)胞。瘤可以是例如癌、肉瘤、腺癌、淋巴瘤或血液惡性腫瘤。已經(jīng)將吸收定義為從給藥位點(diǎn)獲取的藥物到達(dá)身體之內(nèi)要測定的位點(diǎn)的過程。參見m.rowland,t.n.tozer(1995)clinicalpharmacokinetics:conceptsandapplications.lippincottwilliams&wilkins。口服藥物吸收通常指的是藥物穿過腸上皮細(xì)胞的頂膜的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，因?yàn)檎J(rèn)為頂膜是膜滲透的速率限制步驟。參見u.fagerholm&h.(1995)experimentalestimationoftheeffectiveunstirredwaterlayerthicknessinthehumanjejunum,anditsimportanceinoraldrugabsorption,eurjpharmsci3:247-253；m.b.lande,j.m.donovan&m.l.zeidel(1995)therelationshipbetweenmembranefluidityandpermeabilitiestowater,solutes,ammonia,andprotons,jgenphysiol106:67-84。滲透性是描述藥物如何容易地通過膜轉(zhuǎn)運(yùn)的普通術(shù)語。藥物的比滲透率特征取決于它的理化性質(zhì)，包括親油性、電荷、粒徑和極性表面積。參見rowland&tozer1995；c.a.lipinski,f.lombardo,b.w.dominy&p.j.feeney(2001)experimentalandcomputationalapproachestoestimatesolubilityandpermeabilityindrugdiscoveryanddevelopmentsettings,advdrugdelivrev46:3-26。吸收率取決于藥物的滲透性、膜的表面積和經(jīng)過膜的濃度梯度。濃度梯度是被動擴(kuò)散的驅(qū)動力，是藥物膜轉(zhuǎn)運(yùn)的最常見的機(jī)理。對口服給藥來說，藥物主要為腸管所吸收。人腸管大約為5-8米長，具有將近200平方米的總表面積，而小鼠腸管只有大約10-20cm長。因此，雖然更大粒徑的藥物的滲透性比較小粒徑藥物的滲透性低，但可以預(yù)測，作為人用藥物的更大粒徑的藥物可以比小鼠中較小粒徑藥物具有更高的吸收率或與具有其相同的吸收率。例如，當(dāng)以藥物制劑形式給藥時(shí)，例如，用于治療癌癥或腫瘤，可以預(yù)測中值粒徑小于或等于大約200μm、150μm、100μm、80μm、60μm、40μm、20μm、10μm、5μm、4μm、3μm、2μm、1μm、0.5μm或0.2μm的按照式i化合物的粒度分布能夠產(chǎn)生選擇性的抗腫瘤活性。例如，粒度分布應(yīng)該使顆粒具有大約0.02μm至大約5μm或大約0.2μm至大約4μm的中值粒徑。例如，粒度分布應(yīng)該使顆粒具有小于或等于大約5μm的中值粒徑、平均直徑與中值粒徑的比例至多為大約2和眾數(shù)直徑(modediameter)與中值粒徑的比例至少為大約0.25。術(shù)語“顆?！笨梢灾傅氖鞘絠化合物的團(tuán)聚體。術(shù)語“平均”可以指的是所有顆粒大小的和除以顆?？倲?shù)。術(shù)語“中間值”可以指的是例如直徑，其中一半顆粒具有更大的直徑，一半顆粒具有更小的直徑。術(shù)語“眾數(shù)”可以表示最通常出現(xiàn)的粒徑值。術(shù)語“累積總數(shù)”可以指的是所有顆粒。通過給予萘并呋喃化合物顆粒所獲得的選擇性抗腫瘤活性不但取決于顆粒的粒徑分布，例如，顆粒的體積或代表那些體積的特征的直徑，而且取決于顆粒的形狀和形狀的分布。例如，與球形顆粒組相比，針狀顆粒組可以產(chǎn)生不同的藥物動力學(xué)特性。由此，合乎需要的是，測定所給予顆粒的形狀和形狀分布特征，和/或，使用一定的方法，制備具有預(yù)定形狀和形狀分布特征的顆粒，例如，接近均勻形狀，例如，近似于圓球的顆粒。例如，顆粒的球形度ψ可以定義為：其中vp是顆粒的體積，ap是顆粒的表面積。圓球具有ψ＝1的球形度，顆粒的球形度越接近單一(unity)，顆粒的形狀越接近圓球。作為對比，四面體具有大約0.671的球形度，立方體具有大約0.806的球形度，八面體具有大約0.846的球形度，十二面體具有大約0.910的球形度，二十面體具有大約0.939的球形度。因?yàn)閷τ诮o定體積來說，圓球的表面積最小，所以，可以預(yù)計(jì)，接近球形的顆粒比更不接近球形的相同體積的顆粒溶解得更慢。圓球組的平均球形度可以定義為其中σvp是所有顆粒的總體積，σap是所有顆粒的總表面積。例如，所給予的按照式i化合物的顆粒可以具有至少大約0.8的平均球形度，或至少大約0.9的平均球形度。顆粒的粒徑、粒徑分布、形狀、形狀分布特征和其它因素例如表面粗糙度或不規(guī)則度可以影響所給予的藥物制劑中的化合物1顆粒組的平均比表面積。平均比表面積可以定義為：σap/σmp，其中σap是顆粒的總表面積，σmp是顆粒的總質(zhì)量。顆粒的平均比表面積越大，預(yù)期顆粒溶解的越快。按照式i化合物在藥物制劑中的顆?？梢园缭讲煌w粒之間或在相同顆粒內(nèi)的結(jié)晶狀態(tài)的萘并呋喃化合物。結(jié)晶狀態(tài)可以在跨越不同顆粒之間或在相同顆粒內(nèi)包括一或多種多晶型物。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣，預(yù)期顆粒的溶解速率受到化合物顆粒中的物質(zhì)狀態(tài)影響，例如，第一個多晶型物或第二個多晶型物是否是晶體。一或多種技術(shù)可以用于測定藥物制劑中的按照式i化合物的顆粒的粒徑和/或粒徑分布。例如，可以使用篩分分析、光學(xué)顯微計(jì)數(shù)、電子顯微照片統(tǒng)計(jì)、電阻統(tǒng)計(jì)、沉降時(shí)間、激光衍射和/或聲譜。一些或所有這些技術(shù)或其變體可以用于測定藥物制劑中的萘并呋喃化合物顆粒的形狀、形狀分布特征和/或比表面積。bet等溫線和/或透氣性比面積技術(shù)可以用于測定藥物制劑中的按照式i化合物的顆粒的比表面積。形成萘并呋喃化合物的方法wo2009/036099和wo2009/036101公開了制備式ii的萘并呋喃化合物的方法如下。dbu∶1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯；thf∶四氫呋喃；rt∶室溫。在該方法中，使3-溴-3-丁烯-2-酮(4-3)與2-羥基-1,4-萘醌(4-4)在一個空氣開放的容器中反應(yīng)，產(chǎn)生2,3-二氫萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(4-5)。用外界空氣中的氧氣氧化2,3-二氫萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(4-5)，變成萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(4-6)。用該方法制備萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮。然而，在進(jìn)一步形成該化合物期間，測出該方法仍然產(chǎn)生顯著的各種雜質(zhì)，這種雜質(zhì)妨礙這些化合物的臨床應(yīng)用潛力。在一些實(shí)施方案中，雜質(zhì)之一是2,3-二氫萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮(4-5)。在一方面，本發(fā)明提供了制備萘并呋喃的改進(jìn)方法。該改進(jìn)方法可以使雜質(zhì)最少，并由此制備基本上純的萘并呋喃。本文使用的術(shù)語“基本上純”是指制備品包括至少大約80％或80％以上的本發(fā)明的化合物(以％面積(hplc)形式測定)。在一些實(shí)施方案中，萘并呋喃是萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮和它的相關(guān)化合物(4-6)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法包括：在第一個溶劑中，用氧化劑氧化3-溴-3-丁烯-2-酮(4-3)和2-羥基-1,4-萘醌(4-4)的偶合的粗品。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，氧化劑是二氧化錳(mno2)。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，分離粗品，而后將其氧化。在一些實(shí)施方案中，第一個溶劑是甲苯或氯仿。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法進(jìn)一步包括：用炭處理老化的氧化混合物，除去某些雜質(zhì)。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，用活性炭的墊過濾老化的氧化混合物。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，在大約100℃過濾混合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法進(jìn)一步包括：從濾液中結(jié)晶出產(chǎn)物。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，蒸發(fā)濃縮濾液，并冷卻，使產(chǎn)物結(jié)晶。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法進(jìn)一步包括：用第二個溶劑將產(chǎn)物重結(jié)晶。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，第二個溶劑是乙酸乙酯。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法進(jìn)一步包括：使從第一個溶劑中結(jié)晶出的產(chǎn)物在第二個溶劑中形成漿液，將該漿液加熱，并冷卻該漿液。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，第二個溶劑是乙酸乙酯。在一些實(shí)施方案中，使產(chǎn)物形成漿液，并只加熱至部分溶解。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，用于使產(chǎn)物形成漿液的第二個溶劑的體積為在加熱條件下完全溶解產(chǎn)物所需體積的1/10，1/5，1/4，1/3，1/2或2/3。本發(fā)明還提供了通過本發(fā)明的方法制備的萘并呋喃化合物。在一些實(shí)施方案中，萘并呋喃化合物選自2-(1-羥乙基)-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；?7-氯-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙酰基-7-氟-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；敛2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，磷酸單[1-(4,9-二氧代-3a,4,9,9a-四氫-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙烯基]酯，磷酸1-(4,9-二氧代-3a,4,9,9a-四氫-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙烯基酯二甲酯，其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體和鹽或溶劑化物。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，用下列方法制備萘并呋喃化合物：包括在甲苯的存在下，使2-羥基-1,4-萘醌(4-4)和3-溴-3-丁烯-2-酮(4-3)的偶合的、分離的粗品與二氧化錳反應(yīng)。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，該方法進(jìn)一步包括：用活性炭的墊過濾老化的反應(yīng)混合物。在另一個方面，本發(fā)明提供了基本上純的萘并呋喃化合物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了基本上純的化合物，其選自2-(1-羥乙基)-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；?7-氯-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；?7-氟-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；敛2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，磷酸單[1-(4,9-二氧代-3a,4,9,9a-四氫-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙烯基]酯，磷酸1-(4,9-二氧代-3a,4,9,9a-四氫-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙烯基酯二甲酯，其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體和鹽或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了基本上純的式ii化合物，其中每個r1獨(dú)立地是h、cl或f；n是0、1、2、3或4。本文使用的“基本上純”是指至少大約80％的純度。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的純度具有至少大約大約85％、大約90％、大約95％或大約99％的純度。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的純度具有至少大約99.5％或大約99.8％的純度。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的純度具有至少大約99.85％、大約99.90％、大約99.94％、大約99.95％或大約99.99％的純度。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物選自2-(1-羥乙基)-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；?7-氯-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；?7-氟-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；敛2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，磷酸單[1-(4,9-二氧代-3a,4,9,9a-四氫-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙烯基]酯，磷酸1-(4,9-二氧代-3a,4,9,9a-四氫-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙烯基酯二甲酯，其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體和鹽或溶劑化物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是多晶型物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是按照式i的化合物的多晶型物。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物是化合物1的多晶型物?？赡艽嬖谟诒景l(fā)明化合物中的典型的雜質(zhì)包括一或多種選自下列的雜質(zhì)：副產(chǎn)物，異構(gòu)體，中間體和溶劑。在一些實(shí)施方案中，相對于式ii的化合物，可能存在于本發(fā)明化合物中的雜質(zhì)至多為大約10％、大約8％、大約5％、大約2％或大約1％。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，相對于式ii的化合物，可能存在于本發(fā)明化合物中的雜質(zhì)至多為大約0.5％、大約0.2％、大約0.15％或大約0.1％。在更進(jìn)一步的實(shí)施方案中，相對于式ii的化合物，可能存在于本發(fā)明化合物中的雜質(zhì)至多為大約0.05％、大約0.02％或大約0.01％。在一些實(shí)施方案中，相對于式ii的化合物，基本上純的式ii化合物具有至多百萬分之(p.p.m.)500、200、100、50、20、10、5、2、1、0.5、0.2、0.15、0.1或0的殘余的一種副產(chǎn)物或多種副產(chǎn)物。在一些實(shí)施方案中，雜質(zhì)包括一或多種選自下列的副產(chǎn)物：2-乙酰基-2,3-二氫萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2,6-二乙?；?萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2,7-二乙?；?萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，3-乙?；?萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二醇和1-(4,9-二羥基-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙酮。在一些實(shí)施方案中，雜質(zhì)包括錳(mn)?？梢杂酶鞣N儀器測定本發(fā)明化合物的純度。在一些實(shí)施方案中，純度是用hplc(高效液相色譜)測定的。在一些實(shí)施方案中，純度是用nmr(核磁共振)測定的。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，純度是用hplc和nmr測定的。在動物試驗(yàn)中，相比于含有化合物1的純度更小的組合物，含有化合物1的這些高純度組合物顯示出顯著提高的安全特性。在小鼠中，沒有觀察到高純度化合物1的任何副作用跡象。另外，含有化合物1的這些高純度組合物已經(jīng)在患者中進(jìn)行了試驗(yàn)，并且表現(xiàn)了卓越的安全性。例如，圖13說明了所觀察到的含有大約90％純度化合物1的組合物的毒性，而圖14說明，含有大約95％或更大純度的化合物1的高純度組合物是安全和有效的。在圖13所示的研究中，對形成皮下fadu人頭頸癌(上圖)或mda-231人乳腺癌(下圖)的免疫抑制小鼠口服(po)給予指定數(shù)量的化合物1或賦形劑對照物。將化合物1配制在geluciretm中。每天(qd)給予所有方案。在治療期間，周期性地評估體重。每個點(diǎn)代表八個腫瘤的平均值±sem。對于大約90％純度的化合物，觀察到顯著的毒性。在第一個實(shí)驗(yàn)(上圖)中，在治療期間，總共有4只小鼠死亡(一個在第16天死亡，2個在第19天死亡，1個在第23天死亡)，因此，它們死亡之后，它們的體重未包括在圖內(nèi)。在第二個實(shí)驗(yàn)(下圖)中，在治療期間，總共有3只小鼠死亡(1個在第14天死亡，2個在第21天死亡)，因此，它們死亡之后，它們的體重未包括在圖內(nèi)。在圖14所示的研究中，對形成皮下fadu人頭頸癌(上圖)或mda-231人乳腺癌(下圖)的免疫抑制小鼠口服(po)給予指定數(shù)量的化合物1或賦形劑對照物。將化合物1配制在geluciretm中。每天(qd)給予所有方案。在治療期間，周期性地評估體重。每個點(diǎn)代表八個腫瘤的平均值±sem。高純度的化合物1耐受性很好，并且沒有毒性跡象。在兩個實(shí)驗(yàn)中，所有的小鼠在整個治療過程中保持健康狀態(tài)。在一期研究中，將化合物1的劑量從20mg/天逐步升高至2000mg/天，并且不達(dá)到最大耐受劑量(mtd)。沒有觀察到劑量限制性毒性?；颊吣軌蚝芎玫啬褪芑衔?，沒有藥物誘導(dǎo)的副作用，這與癌癥化療藥物形成鮮明對照。在歷史記錄的腫瘤藥物當(dāng)中，基本上純的化合物1的組合物的臨床安全特性處于最好的水平。藥物制劑在藥物制劑中，發(fā)現(xiàn)某些賦形劑或增強(qiáng)劑提高了給定粒徑分布的按照式i化合物的顆粒的口服生物利用率。例如，加入藥學(xué)相容的賦形劑geluciretm44/14(gattefossé生產(chǎn)的聚乙二醇甘油基月桂酸酯)，可以提高具有小于或等于大約20微米的中值粒徑的化合物1的生物利用率?？捎糜谔岣呋蚩刂瓶诜锢寐实钠渌x形劑的例子包括：表面活性劑，例如tween80tm或tween20tm(聚山梨酸酯，即，聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯)或某些脂質(zhì)，例如卵磷脂，例如，二豆蔻酰磷脂酰膽堿(dmpc)。表面活性劑包括兩親的并含有疏水與親水基的化合物。其它賦形劑可以包括，例如，脂肪酸的甘油酯，飽和脂肪酸的甘油酯，具有8至18個碳的飽和脂肪酸的甘油酯，月桂酸甘油酯，聚乙二醇，聚氧乙烯脫水山梨糖醇烷基化物，纖維素或纖維素衍生物，例如微晶纖維素和羧甲基纖維素(cmc)，以及脂質(zhì)，例如甾醇，例如，膽固醇。其它賦形劑可以包括抗氧化劑，例如維生素e。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，其它賦形劑和其它組分可以包括在按照本發(fā)明的藥物制劑中。例如，可以包括其它活性劑，標(biāo)準(zhǔn)賦形劑，載體，液體載體，鹽水，水溶液，稀釋劑，表面活性劑，分散劑，惰性稀釋劑，造粒和崩解劑，粘合劑，潤滑劑，助流劑，脫色劑，甜味劑，調(diào)味劑，著色劑，防腐劑，生理可降解的組合物例如明膠，水賦形劑和溶劑，油性賦形劑和溶劑，懸浮劑，分散或濕潤劑，懸浮劑，乳化劑，緩和劑，緩沖劑，鹽，增稠劑，明膠，填料，乳化劑，抗氧化劑，抗菌劑，抗真菌劑，穩(wěn)定劑，水，二醇，油劑，醇，結(jié)晶阻滯劑(例如，抑制糖結(jié)晶的阻滯劑)，淀粉，糖，蔗糖，表面活性劑，提高任何其它組分的溶解性的試劑，例如多羥基醇，例如甘油或山梨糖醇，可藥用聚合的或疏水性的物質(zhì)，及其它組分。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，根據(jù)劑型(例如，注射溶液劑，膠囊劑或丸劑)加入合適的其它試劑?？梢詫⒈景l(fā)明的按照式i的化合物配制為“藥物組合物”。按照本發(fā)明的實(shí)施方案包括各種劑型，這種劑型包括可以例如用于治療患者的化合物。例如，口服劑型可以包括片劑，丸劑，膠囊劑(硬或軟膠囊劑)，小膠囊，粉劑，顆粒劑，混懸劑(例如，在水或油賦形劑中的混懸劑)，溶液劑(例如，在水或油賦形劑中的溶液劑)，凝膠，扁囊劑，錠劑，糖錠，糖漿劑，酏劑，乳劑，吸飲劑，水包油乳劑或油包水乳劑。因?yàn)槠瑒┖湍z囊劑容易給藥，所以，它們代表優(yōu)選的口服劑型。可以用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)將固體口服劑型包糖衣或腸溶包衣。例如，鼻部及其它粘膜噴涂制劑(例如，吸入形式)可以包括活性化合物與防腐劑和等滲藥劑的純水溶液。優(yōu)選，調(diào)節(jié)這種制劑的ph值，并且達(dá)到與鼻或其它粘膜相適合的等滲壓的狀態(tài)?；蛘撸鼈兛梢允菓腋≡谳d氣中的細(xì)分的固體粉劑、吸入劑或氣霧劑形式。這種制劑可以用任何合適的裝置或方法遞送，例如，霧化器，噴射器，定量吸入器，等等。例如，可以局部給予按照本發(fā)明的藥物組合物，例如，軟膏劑、乳劑或栓劑形式。例如，可以用注射注射劑形式給予按照本發(fā)明的藥物組合物。由此，按照本發(fā)明的劑型可以具有例如固體、半固體、液體或氣體形式。合適的劑型包括但不局限于：口服、直腸、舌下、粘膜、鼻部、眼睛、皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、腸胃外、透皮、脊椎、鞘內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、動脈內(nèi)、蛛網(wǎng)膜下、支氣管、淋巴管和子宮內(nèi)(intra-uterile)給藥，及用于系統(tǒng)遞送活性組分的其它劑型。活性組分，例如，按照式i的化合物，可以包含在給予受試者(患者)之后提供快速釋放、持續(xù)釋放、延遲釋放或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其它釋放特性的制劑中。對于給定治療來說，選擇的給藥模式和劑型與合乎給定治療需要并且有效的化合物或組合物的治療數(shù)量以及其它因素例如患者(病人)的精神狀態(tài)和身體條件緊密相關(guān)。可以按散裝、單一單位劑量形式、多個單一單位劑量形式或多劑量形式制備、包裝或出售本發(fā)明的藥物組合物。本文使用的“單位劑量”是藥物組合物的離散數(shù)量，其包括預(yù)定數(shù)量的活性組分。每個單位劑量中的活性組分?jǐn)?shù)量通常等于所給予的活性組分的總數(shù)量，或總劑量的適當(dāng)部分，例如，這種劑量的一半或三分之一。適合于口服給藥的本發(fā)明的藥物組合物的制劑可以是離散固體劑量單位形式。每個固體劑量單位含有預(yù)定數(shù)量的活性組分，例如，單位劑量或其一部分。本文使用的“油性”液體是包括極性比水小的碳或硅基液體的液體。在這種藥物劑型中，優(yōu)選，活性劑與一或多種其可藥用載體和任選的任何其它治療組分一起使用。載體必須是可藥用載體，其應(yīng)該與制劑的其它組分相容，并且不會過度地危害其接受者。本發(fā)明的組合物可以提供于單位劑型中，其中每個劑量單位，例如一茶匙、片劑、膠囊劑、溶液劑或栓劑，僅僅含有預(yù)定數(shù)量的活性藥物或前體藥物，或與其它藥學(xué)活性劑適當(dāng)?shù)芈?lián)用。術(shù)語“單位劑型”是指適合作為人和動物受試者的單位劑量的物理離散單位，每個單位僅僅含有預(yù)定數(shù)量的本發(fā)明的組合物，或與其它活性劑聯(lián)用，計(jì)算的該數(shù)量應(yīng)該足以產(chǎn)生目標(biāo)效果?？梢杂帽绢I(lǐng)域已知的技術(shù)制備本發(fā)明藥物組合物的劑型，并且該劑型含有治療有效量的活性化合物或組分。已知的或下文公開的任何技術(shù)可以用于制備按照本發(fā)明的藥物組合物或制劑。通常，制備方法包括：使活性組分與載體或一或多種其它額外的組分結(jié)合，而后如有必要或需要的話，使產(chǎn)物成型或包裝為目標(biāo)單或多劑量單位。可以使用公開的方法或要研發(fā)的方法制備按照本發(fā)明的粉劑和顆粒制劑。這種制劑可以直接給予受試者，或用以形成例如片劑形式、填充的膠囊劑形式，或向其中加入水或油性賦形劑，制備成水或油性混懸劑或溶液劑。片劑可以通過壓制或模塑或用濕法造粒來制備，任選與一或多種助劑一起制備。壓制片可以如下制備：在合適的機(jī)械中，擠壓自由流動形式的活性組分(例如粉末或顆粒制劑)。模制片可以如下制備：在合適機(jī)械中，將活性組分、可藥用載體和最低限度的足夠液體(使混合物濕潤)的混合物模制。片劑可以是非包衣片劑，或可以使用本領(lǐng)域已知的方法或要研發(fā)的方法將它們包衣?？梢耘渲瓢缕瑒?，使其在受試者的胃腸道中延遲崩解，例如，使用腸溶衣，由此使活性組分持續(xù)釋放和吸收。片劑可以進(jìn)一步包括能夠提供藥學(xué)精美和適口的制劑的組分。包括活性組分的硬膠囊劑可以使用生理可降解的成分(例如明膠)來制備。這種硬膠囊劑包括活性組分。包括活性組分的軟膠囊劑可以使用生理可降解的成分(例如明膠)來制備。這種軟膠囊包括活性組分，活性組分可以與水或油介質(zhì)混合?？梢砸砸簯B(tài)或干燥產(chǎn)物形式制備、包裝和銷售適合于給藥的本發(fā)明的藥物組合物的液體制劑，這種干燥產(chǎn)物在使用之前與水或其它合適的賦形劑重組?？梢允褂贸Ｒ?guī)方法或要研發(fā)的方法制備液體混懸劑(其中活性組分分散在水或油性賦形劑中)和液體溶液(其中活性組分溶于水或油性賦形劑中)?；钚越M分的液體混懸劑可以在水或油性賦形劑中?；钚越M分的液體溶液可以在水或油性賦形劑中。為了制備這種藥物劑型，可以按照常規(guī)藥物配制技術(shù)，使活性組分(例如，萘并呋喃)與藥物載體密切地混合。根據(jù)希望給予的制劑形式，載體可以采用多種形式。在制備口服劑型的組合物過程中，可以使用任何常規(guī)藥物介質(zhì)。在按照本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，制備的物品包括含有治療有效量的藥物組合物的容器，其中藥物組合物包括按照式i的化合物。容器可以包括可藥用賦形劑。容器可以包括印刷的標(biāo)簽說明書。例如，印刷的標(biāo)簽可以標(biāo)明給予藥物組合物應(yīng)該采用的劑量和頻率、該組合物是否應(yīng)該與食品一起給予或是否在攝入食品前或后的限定時(shí)段內(nèi)給予。組合物可以包含在能夠容納和分配劑型的任何合適的容器中，并且其應(yīng)該不會與該組合物顯著地相互作用。標(biāo)簽說明書可以與本文所描述的治療方法一致。利用使標(biāo)簽和容器保持物理鄰近的方法，可以使標(biāo)簽與容器結(jié)合在一起。作為非限制性實(shí)例，容器和標(biāo)簽兩者可以都包含在包裝材料中，例如盒子或塑料收縮包裝，或可以與說明書結(jié)合，其中說明書與容器結(jié)合，例如，利用不會使標(biāo)簽說明書模糊的膠液或其它結(jié)合或固定方法。制備具有選擇的粒徑分布的藥物制劑和確定最佳粒徑分布的方法碾磨方法在按照本發(fā)明的方法中，碾磨或研磨方法可用于減小活性組分或按照式i的化合物的粒徑。例如，碾磨或研磨方法可以適合于制備具有200μm、150μm、100μm、40μm、20μm、5μm、2μm或更大或更小中值粒徑的顆粒。這種碾磨或研磨方法可以包括，例如，球磨，輥軋，噴射研磨，濕磨，超聲碾磨、研磨和組合方法。例如，該方法可以通過用硬面沖擊顆?；蚴诡w粒處于高壓狀態(tài)下(例如，在兩個表面之間擠壓顆粒)來減小粒徑。例如，在噴射研磨過程中，氣流攜帶顆粒，并將它們加速至高速。然后，顆粒撞擊其它顆粒和壁，并破碎為更小的顆粒。例如，在濕磨過程中，顆粒與液體混合，并使得到的漿液通過高剪切混合器，從而使顆粒破碎。例如，在超聲碾磨過程中，例如，漿液中的顆粒暴露于超聲輻射中。超聲誘導(dǎo)的空穴化作用可以使顆粒破碎為更小粒徑的顆粒。有利的是，在碾磨或研磨顆粒操作之前，降低顆粒的溫度。例如，溫度可以降低到低溫，例如，使顆粒與低溫流體(例如液氮)接觸或?qū)㈩w粒浸漬在其中。這種溫度降低可以使顆粒變得更脆，并且容易使它們的粒徑在碾磨或研磨操作過程中減小。在碾磨或研磨過程之后，可用選擇方法，例如篩分，以縮小粒徑的范圍。結(jié)晶方法結(jié)晶是制備藥物的主要分離和純化步驟。結(jié)晶還可以用于控制粒徑。在結(jié)晶期間獲得的粒徑分布(psd)受到結(jié)晶期間存在的各種機(jī)理的組合的影響，例如成核、生長、聚集、磨耗、破裂，等等。在結(jié)晶期間，為了獲得目標(biāo)產(chǎn)物性能，控制psd是很關(guān)鍵的。當(dāng)在結(jié)晶期間不能始終控制粒徑來滿足目標(biāo)規(guī)格時(shí)，可以包括額外工藝步驟，例如，干磨。(braat等人，crystallization:particlesizecontrol,encyclopediaofpharmaceuticaltechnology:thirdedition,2006年10月2日出版)。治療癌癥的方法按照本發(fā)明的治療受瘤折磨的人、哺乳動物或動物受試者、延遲瘤的發(fā)展、防止瘤的復(fù)發(fā)、減輕瘤的癥狀或者使其得到改善的方法包括：給予治療有效量的、包含預(yù)定粒徑分布的顆粒的藥物組合物，例如，按照式i的化合物，例如化合物1，純化合物，純產(chǎn)物和/或純藥物組合物，使得瘤體積的生長得到減緩，終止瘤體積的生長，減小瘤體積和/或殺死癌性瘤?？梢杂迷摲椒ㄖ委煹牧鲱愋偷囊恍├影ǎ簩?shí)質(zhì)固態(tài)瘤，惡性腫瘤，癌瘤，轉(zhuǎn)移性腫瘤，包括癌癥干細(xì)胞的瘤，涉及stat3途徑的瘤，癌和肉瘤?？梢酝ㄟ^給予按照式i化合物的顆粒來治療的癌瘤(未詳盡列出)包括下列∶乳腺癌，頭頸癌，肺癌，卵巢癌，胰腺癌，結(jié)腸直腸癌，前列腺癌，黑素瘤，肉瘤，肝癌，腦腫瘤，白血病，多發(fā)性骨髓瘤，胃癌和淋巴瘤。在這些癌瘤中，可能涉及stat3途徑。可以通過給予例如按照式i化合物的顆粒來治療的癌瘤(未詳盡列出)包括下列∶結(jié)腸直腸癌，乳腺癌，卵巢癌，肺癌，黑素瘤和成髓細(xì)胞瘤。在這些癌瘤中，可能涉及csc途徑。可以通過給予例如按照式i化合物的顆粒來治療的其它癌瘤(未詳盡列出)包括下列∶肺癌，子宮頸癌，腎細(xì)胞癌，肝細(xì)胞癌，食管癌，膠質(zhì)瘤，膀胱癌，結(jié)腸直腸癌，乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌，子宮內(nèi)膜癌，甲狀腺癌，膽管癌，骨癌，眼癌(成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤)，膽囊癌，垂體癌，直腸癌，唾腺癌和鼻咽癌。癌癥干細(xì)胞近年來，腫瘤生成的新模式已經(jīng)獲得廣泛承認(rèn)，在這種模式中，假設(shè)整個腫瘤塊當(dāng)中只有一小部分在腫瘤內(nèi)決定致瘤活性，而以前的或克隆遺傳模式認(rèn)為所有突變的腫瘤細(xì)胞同等地促進(jìn)這種致瘤活性。按照新模式，這種小部分致瘤細(xì)胞是具有干細(xì)胞性質(zhì)的被轉(zhuǎn)型的細(xì)胞，并且被稱作“癌癥干細(xì)胞”(cscs)。在九十年代期間，bonnet和dick首先證明了cscs體內(nèi)存在于急性骨髓性白血病(aml)中。他們的數(shù)據(jù)表明，當(dāng)移植到免疫缺陷小鼠中時(shí)，只有少量人aml細(xì)胞的亞種群能夠轉(zhuǎn)運(yùn)aml，而其它aml細(xì)胞不能誘導(dǎo)白血病。隨后，這些cscs顯示出具有相同的細(xì)胞標(biāo)志物(cd34+/cd38-)作為原始造血干細(xì)胞。(bonnet,d.,normalandleukaemicstemcells.brjhaematol,2005.130(4):p.469-79)。從那以后，研究人員發(fā)現(xiàn)，cscs確實(shí)存在于各種型式的腫瘤中，包括腦、乳房、皮膚、前列腺、結(jié)腸直腸癌，等等。腫瘤生成的csc模式可以解釋為了形成腫瘤移植物而需要將幾萬或幾十萬腫瘤細(xì)胞注射到實(shí)驗(yàn)動物中的原因。在人aml中，這些細(xì)胞在10,000個之中的出現(xiàn)率小于1(bonnet,d.和j.e.dick,humanacutemyeloidleukemiaisorganizedasahierarchythatoriginatesfromaprimitivehematopoieticcell.natmed,1997.3(7):p.730-7)。盡管在給定腫瘤細(xì)胞群中非常稀少，但有證據(jù)表明，這種細(xì)胞存在于幾乎所有的腫瘤類型中。然而，由于癌細(xì)胞系選自特異性適合于生長在組織培養(yǎng)物中的癌細(xì)胞的子群，所以，癌細(xì)胞系的生物和功能性可以進(jìn)行顯著的改變。因此，不是所有的癌細(xì)胞系都含有cscs。癌癥干細(xì)胞與正常干細(xì)胞享有許多類似的特性。例如，cscs具有自我更新能力，也就是說，能夠引起其它致瘤的癌癥干細(xì)胞，與有限的分裂數(shù)量相反，它的速度典型地比其它腫瘤細(xì)胞分裂慢。cscs還能夠分化為多種細(xì)胞類型，這可以解釋下列組織學(xué)證據(jù)：不但許多腫瘤包含宿主器官固有的多種細(xì)胞類型，而且通常在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中保持異質(zhì)性。已經(jīng)證明，cscs基本上負(fù)責(zé)腫瘤生成、癌癥轉(zhuǎn)移和癌癥復(fù)發(fā)。cscs還稱為腫瘤起始細(xì)胞，癌癥干細(xì)胞樣細(xì)胞，干細(xì)胞樣癌細(xì)胞，高度致瘤的細(xì)胞，腫瘤干細(xì)胞，實(shí)質(zhì)固態(tài)瘤干細(xì)胞或超級惡性細(xì)胞。對于將來的癌癥治療和療法，癌癥干細(xì)胞的存在具有根本性的意義。這些意義表現(xiàn)在疾病鑒定、選擇性的藥物靶向、預(yù)防癌癥轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)、形成新的對抗癌癥的策略。在試驗(yàn)初期，現(xiàn)行癌癥治療的效果常常測定腫瘤皺縮的大小(即，被殺死的腫瘤塊的數(shù)量)來確定。由于cscs形成很小比例的腫瘤，并且比它們的更加分化的子代具有顯著不同的生物特征，所以，對于對干細(xì)胞特異性起作用的藥物來說，測定腫瘤塊可能不是必然的選擇。事實(shí)上，癌癥干細(xì)胞似乎對放療(xrt)有抗性，并且利用化學(xué)療法和靶向藥物難以治療。(hambardzumyan,d.,m.squatrito,和e.c.holland,radiationresistanceandstem-likecellsinbraintumors.cancercell,2006.10(6):p.454-6；baumann,m.,m.krause,和r.hill,exploringtheroleofcancerstemcellsinradioresistance.natrevcancer,2008.8(7):p.545-54；ailles,l.e.和i.l.weissman,cancerstemcellsinsolidtumors.curropinbiotechnol,2007.18(5):p.460-6)。正常成體(somatic)干細(xì)胞天然地對化學(xué)治療劑有抗性，它們具有泵出藥物的各種泵(例如mdr)和dna修復(fù)蛋白。進(jìn)一步的，它們還具有緩慢的細(xì)胞更新速度，而化學(xué)治療劑靶向快速復(fù)制的細(xì)胞。癌癥干細(xì)胞(其是正常干細(xì)胞的突變對應(yīng)部分)也具有類似的機(jī)理，使它們幸免于藥物治療和輻射治療。換句話說，常規(guī)化療和放療殺死分化的或正在分化的細(xì)胞，形成腫瘤散塊，其不能產(chǎn)生新的高度致瘤的癌癥干細(xì)胞。相反，引起分化的和正在分化的細(xì)胞癌癥干細(xì)胞群可能未受影響，并且導(dǎo)致疾病的復(fù)發(fā)。常規(guī)抗癌癥治療的進(jìn)一步危害是：化學(xué)治療只保留化療抗性的癌癥干細(xì)胞的可能性，接下來的復(fù)發(fā)性腫瘤可能也對化療有抗性。由于幸存的癌癥干細(xì)胞可以恢復(fù)腫瘤并導(dǎo)致復(fù)發(fā)，所以，重要的是，抗癌癥治療應(yīng)該包括針對cscs的策略(參見圖18)。這與為了防止蒲公英再生長而消除根源類似(即使已經(jīng)割了草地表面的物質(zhì))。(jones,r.j.,w.h.matsui,和b.d.smith,cancerstemcells:arewemissingthetargetjnatlcancerinst,2004.96(8):p.583-5)。通過選擇性的靶向癌癥干細(xì)胞，使得治療患有主動侵入性腫瘤、不可切除的腫瘤和難治療的或復(fù)發(fā)性的癌癥的患者以及防止腫瘤轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)成為可能。研發(fā)靶向癌癥干細(xì)胞的特定治療可以提高癌癥患者的存活率和生活質(zhì)量，尤其是對于轉(zhuǎn)移性癌癥患者。開啟這種未開發(fā)的潛力的關(guān)鍵是鑒定和驗(yàn)證對于癌癥干細(xì)胞自我更新和存活的選擇性重要的途徑。令人遺憾的是，雖然過去已經(jīng)說明了構(gòu)成癌癥中腫瘤生成或胚胎和成體干細(xì)胞的自我更新基礎(chǔ)的多種途徑，但只確定和驗(yàn)證了癌癥干細(xì)胞自我更新和存活的很少數(shù)途徑。還有許多探究癌癥干細(xì)胞的鑒定和分離的方法。主要使用的方法探討cscs排出藥物的能力，或基于與癌癥干細(xì)胞結(jié)合的表面標(biāo)志物的表達(dá)。例如，由于cscs對許多化學(xué)治療劑有抗性，不令人驚訝的是，cscs幾乎普遍超表達(dá)藥物外排泵，例如abcg2(bcrp-1)(ho,m.m.,等人，sidepopulationinhumanlungcancercelllinesandtumorsisenrichedwithstem-likecancercells.cancerres,2007.67(10):p.4827-33；wang,j.,等人，identificationofcancerstemcell-likesidepopulationcellsinhumannasopharyngealcarcinomacellline.cancerres,2007.67(8):p.3716-24；haraguchi,n.,等人，characterizationofasidepopulationofcancercellsfromhumangastrointestinalsystem.stemcells,2006.24(3):p.506-13；doyle,l.a.和d.d.ross,multidrugresistancemediatedbythebreastcancerresistanceproteinbcrp(abcg2).oncogene,2003.22(47):p.7340-58；alvi,a.j.,等人，functionalandmolecularcharacterisationofmammarysidepopulationcells.breastcancerres,2003.5(1):p.r1-8)及其它atp結(jié)合盒(abc)超家族成員(frank,n.y.,等人，abcb5-mediateddoxorubicintransportandchemoresistanceinhumanmalignantmelanoma.cancerres,2005.65(10):p.4320-33；schatton,t.,等人，identificationofcellsinitiatinghumanmelanomas.nature,2008..451(7176):p.345-9)。相應(yīng)地，最初用于富集造血和白血病干細(xì)胞的側(cè)群(sp)技術(shù)還用于鑒定和分離cscs。(kondo,t.,t.setoguchi,和t.taga,persistenceofasmallsubpopulationofcancerstem-likecellsinthec6gliomacellline.procnatlacadsciusa,2004.101(3):p.781-6)。首先由goodell等人描述的這種技術(shù)利用了不同的abc轉(zhuǎn)運(yùn)體依賴性熒光染料流出物，例如hoechst33342，確定并分離了富集了cscs(enrichedincscs)的細(xì)胞群(doyle,l.a.和d.d.ross,multidrugresistancemediatedbythebreastcancerresistanceproteinbcrp(abcg2).oncogene,2003.22(47):p.7340-58；goodell,m.a.,等人，isolationandfunctionalpropertiesofmurinehematopoieticstemcellsthatarereplicatinginvivo.jexpmed,1996.183(4):p.1797-806)。具體地說，通過阻斷含有維拉帕米的藥物流來顯示sp，此時(shí)染料不再能夠被泵出sp。研究人員還集中在發(fā)現(xiàn)能夠從大多數(shù)腫瘤中辨別出癌癥干細(xì)胞的特定標(biāo)志物方面。被癌癥干細(xì)胞最普遍表達(dá)的表面標(biāo)志物包括cd44、cd133和cd166。(collins,a.t.,等人，prospectiveidentificationoftumorigenicprostatecancerstemcells.cancerres,2005..65(23):p.10946-51；li,c.,等人，identificationofpancreaticcancerstemcells.cancerres,2007.67(3):p.1030-7；ma,s.,等人，identificationandcharacterizationoftumorigeniclivercancerstem/progenitorcells.gastroenterology,2007.132(7):p.2542-56；prince,m.e.,等人，identificationofasubpopulationofcellswithcancerstemcellpropertiesinheadandnecksquamouscellcarcinoma.procnatlacadsciusa,2007.104(3):p.973-8；ricci-vitiani,l.,等人，identificationandexpansionofhumancolon-cancer-initiatingcells.nature,2007.445(7123):p.111-5；singh,s.k.,等人，identificationofacancerstemcellinhumanbraintumors.cancerres,2003.63(18):p.5821-8；dalerba,p.,等人，phenotypiccharacterizationofhumancolorectalcancerstemcells.procnatlacadsciusa,2007.104(24):p.10158-63)。主要基于這些表面標(biāo)志物的差異表達(dá)分類的腫瘤細(xì)胞占到至今所描述的高度致瘤的cscs的大部分。因此，為了從癌細(xì)胞系和從大多數(shù)腫瘤組織中鑒定和分離癌癥干細(xì)胞，對這些表面標(biāo)志物很好地加以確認(rèn)。最近的研究表明，存在具有可使腫瘤復(fù)發(fā)的排它性能力的癌癥干細(xì)胞(cscs)。這些cscs存在于幾乎所有腫瘤類型中，并且與持續(xù)惡性生長、癌癥轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)和抗癌癥藥物性功能上相關(guān)。cscs和其更加分化的子代似乎具有顯著不同的生物特征。常規(guī)癌癥藥物篩選依賴于測定腫瘤塊的數(shù)量，因此，對于特異性地作用于cscs的藥物來說，它們可能不是必然的選擇。事實(shí)上，已經(jīng)證明cscs對標(biāo)準(zhǔn)化療和放療有抗性，并且在標(biāo)準(zhǔn)抗癌癥治療之后變得富集，這導(dǎo)致癌癥難以治療和復(fù)發(fā)。分離這些細(xì)胞的方法包括但不局限于：通過它們排出hoechst33342的能力進(jìn)行鑒定，通過這些細(xì)胞表達(dá)的表面標(biāo)志物，例如cd133、cd44、cd166等等進(jìn)行鑒定，和通過它們致瘤性能進(jìn)行富集。癌癥干細(xì)胞與腫瘤生成有關(guān)的證據(jù)闡明了靶向癌癥干細(xì)胞的巨大的治療機(jī)會。本文提供的數(shù)據(jù)(與近來csc研究中的突破相結(jié)合)使得本發(fā)明提供了旨在抑制cscs的一系列方法、旨在抑制cscs和異種癌細(xì)胞二者的一系列方法和治療特定具有cscs的癌癥或一般癌癥的一系列方法。本發(fā)明還提供了相關(guān)的方法(例如，制備和篩選藥物候選物的方法)、物質(zhì)、組合物和試劑盒。該方法可以防止cscs自我更新，這樣就可以使它不再能夠通過分裂為致瘤csc細(xì)胞來補(bǔ)充它的數(shù)量。或者，該方法可以誘導(dǎo)在cscs中或在cscs與異種癌細(xì)胞兩者中的細(xì)胞死亡。這種方法可用于治療受試者的癌癥。作為這種治療的良好候選者的癌癥包括但不局限于∶乳腺癌，頭頸癌，肺癌，卵巢癌，胰腺癌，結(jié)腸癌，前列腺癌，腎細(xì)胞癌，黑素瘤，肝細(xì)胞癌，子宮頸癌，肉瘤，腦腫瘤，胃癌，多發(fā)性骨髓瘤，白血病和淋巴瘤。在一些實(shí)施方案中，該方法用于治療肝癌、頭頸癌、胰腺癌和/或胃癌。在一些實(shí)施方案中，該方法用于治療多發(fā)性骨髓瘤、腦腫瘤和肉瘤。進(jìn)一步的，由于已經(jīng)證明cscs根本上對腫瘤生成、癌癥轉(zhuǎn)移和癌癥復(fù)發(fā)負(fù)責(zé)，所以，可以實(shí)施旨在抑制cscs或cscs與異種癌細(xì)胞兩者的本發(fā)明的任何方法，用于治療轉(zhuǎn)移性的、化療或放療難以治療的癌癥，或者在受試者中初始治療之后復(fù)發(fā)的癌癥。在一些實(shí)施方案中，按照本發(fā)明的癌癥干細(xì)胞抑制劑是∶式1的化合物，化合物1，化合物1的多晶型物，2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖1所列出的x射線衍射圖相似，2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖2所列出的x射線衍射圖相似，2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰：至少在大約10.2度2θ處的峰，至少在大約11.9度2θ處的峰，至少在大約14.1度2θ處的峰，至少在大約14.5度2θ處的峰，至少在大約17.3度2θ處的峰，至少在大約22.2度2θ處的峰和至少在大約28.1度2θ處的峰和其任何組合，2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖3所列出的x射線衍射圖相似，2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰：至少在大約7.5度2θ處的峰，至少在大約9.9度2θ處的峰，至少在大約12.3度2θ處的峰，至少在大約15度2θ處的峰，至少在大約23度2θ處的峰，至少在大約23.3度2θ處的峰，至少在大約24.6度2θ處的峰和至少在大約28.4度2θ處的峰和其任何組合，2-(1-羥乙基)-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；?7-氯-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；?7-氟-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；敛2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，磷酸單[1-(4,9-二氧代-3a,4,9,9a-四氫-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙烯基]酯，磷酸1-(4,9-二氧代-3a,4,9,9a-四氫-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙烯基酯二甲酯，其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體和鹽或溶劑化物；式1化合物的多晶型物，化合物1，化合物1的多晶型物，2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖1所列出的x射線衍射圖相似，2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖2所列出的x射線衍射圖相似，2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰：至少在大約10.2度2θ處的峰，至少在大約11.9度2θ處的峰，至少在大約14.1度2θ處的峰，至少在大約14.5度2θ處的峰，至少在大約17.3度2θ處的峰，至少在大約22.2度2θ處的峰和至少在大約28.1度2θ處的峰和其任何組合，2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖3所列出的x射線衍射圖相似，2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰：至少在大約7.5度2θ處的峰，至少在大約9.9度2θ處的峰，至少在大約12.3度2θ處的峰，至少在大約15度2θ處的峰，至少在大約23度2θ處的峰，至少在大約23.3度2θ處的峰，至少在大約24.6度2θ處的峰和至少在大約28.4度2θ處的峰和其任何組合，2-(1-羥乙基)-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；?7-氯-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；?7-氟-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；敛2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，磷酸單[1-(4,9-二氧代-3a,4,9,9a-四氫-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙烯基]酯，磷酸1-(4,9-二氧代-3a,4,9,9a-四氫-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙烯基酯二甲酯，其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體和鹽或溶劑化物；或基本上純形式的式1化合物，化合物1，化合物1的多晶型物，2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖1所列出的x射線衍射圖相似，2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖2所列出的x射線衍射圖相似，2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰：至少在大約10.2度2θ處的峰，至少在大約11.9度2θ處的峰，至少在大約14.1度2θ處的峰，至少在大約14.5度2θ處的峰，至少在大約17.3度2θ處的峰，至少在大約22.2度2θ處的峰和至少在大約28.1度2θ處的峰和其任何組合，2-乙酰基-4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖基本上與圖3所列出的x射線衍射圖相似，2-乙?；?4h,9h-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮的多晶型物，其特征為：x射線衍射圖包括兩個或多個選自下列的峰：至少在大約7.5度2θ處的峰，至少在大約9.9度2θ處的峰，至少在大約12.3度2θ處的峰，至少在大約15度2θ處的峰，至少在大約23度2θ處的峰，至少在大約23.3度2θ處的峰，至少在大約24.6度2θ處的峰和至少在大約28.4度2θ處的峰和其任何組合，2-(1-羥乙基)-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；?7-氯-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；?7-氟-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙?；敛2,3-b]呋喃-4,9-二酮，2-乙基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮，磷酸單[1-(4,9-二氧代-3a,4,9,9a-四氫-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙烯基]酯，磷酸1-(4,9-二氧代-3a,4,9,9a-四氫-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙烯基酯二甲酯，其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體和鹽或溶劑化物；2-(1-羥乙基)-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙?；?7-氯-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙?；?7-氟-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙?；敛2,3-b]呋喃-4,9-二酮、2-乙基-萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮、磷酸單[1-(4,9-二氧代-3a,4,9,9a-四氫-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙烯基]酯、磷酸1-(4,9-二氧代-3a,4,9,9a-四氫-萘并[2,3-b]呋喃-2-基)-乙烯基酯二甲酯、其對映體、非對映體、互變異構(gòu)體和鹽或溶劑化物的顆粒形式(本文還稱為“本發(fā)明的化合物”)。本發(fā)明提供了鑒定能夠抑制癌癥干細(xì)胞的藥物候選物的方法。在一些實(shí)施方案中，藥物候選物能夠在csc中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或至少抑制其自我更新。在進(jìn)一步實(shí)施方案中，藥物候選物能夠在csc中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡或至少抑制其自我更新，并且在異種癌細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。對于篩選藥物候選物，可以靶向該途徑的各個階段。相應(yīng)地，在另一個方面，本發(fā)明的化合物可用于配制治療或預(yù)防病癥或病癥的藥物組合物。一些病癥包括但不局限于：自身免疫性疾病，炎性疾病，炎癥性腸疾病，關(guān)節(jié)炎，自身免疫性脫髓鞘病癥，阿爾海默氏疾病，中風(fēng)，缺血再灌注損傷和多發(fā)性腦硬化。一些病癥是癌癥，并且包括但不局限于∶各種型式的乳腺癌，頭頸癌，肺癌，卵巢癌，胰腺癌，結(jié)腸直腸癌，前列腺癌，腎細(xì)胞癌，黑素瘤，肝細(xì)胞癌，子宮頸癌，肉瘤，腦腫瘤，胃癌，多發(fā)性骨髓瘤，白血病和淋巴瘤。相應(yīng)地，在一個方面，本發(fā)明提供了抑制癌癥干細(xì)胞的方法，在這種方法中，給予細(xì)胞有效量的本發(fā)明的化合物。已知具有cscs的癌癥是這種治療的良好候選者，并且包括但不局限于∶各種型式的乳腺癌，頭頸癌，肺癌，卵巢癌，胰腺癌，結(jié)腸直腸腺癌，前列腺癌，肝癌，黑素瘤，多發(fā)性骨髓瘤，腦腫瘤，肉瘤，成髓細(xì)胞瘤和白血病。進(jìn)一步的，由于已經(jīng)證明cscs根本上負(fù)責(zé)腫瘤生成、癌癥轉(zhuǎn)移和癌癥復(fù)發(fā)，所以，可以實(shí)踐旨在抑制cscs的本發(fā)明的任何方法，用于治療轉(zhuǎn)移性的、化療或放療難以治療的癌癥，或者初始治療患者之后復(fù)發(fā)的癌癥。在該方法的一些實(shí)施方案中，治療的癌癥選自下列∶肝癌，結(jié)腸癌，頭頸癌，胰腺癌，胃癌，腎癌，肉瘤，多發(fā)性骨髓瘤，轉(zhuǎn)移性乳腺癌，轉(zhuǎn)移性前列腺癌，白血病，淋巴瘤，胰腺食道癌，腦腫瘤，膠質(zhì)瘤，膀胱癌，子宮內(nèi)膜癌，甲狀腺癌，膽管癌，骨癌，眼癌(成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤)，膽囊癌，垂體癌，直腸癌，唾腺癌和鼻咽癌。在一方面，本發(fā)明提供了治療患者癌癥的方法，在該方法中，給予患者治療有效量的包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。癌癥可以是轉(zhuǎn)移性的癌癥?；颊呖梢允遣溉閯游铮?，人。對于下列病癥，可以通過給予患有瘤的患者(病人)例如按照式i化合物的顆粒來治療。瘤可以是通過化療、放療和/或激素治療難以治療的瘤。瘤可以是不能用手術(shù)切除的瘤。瘤可以在患者(病人)中已經(jīng)復(fù)發(fā)。癌癥干細(xì)胞與瘤的復(fù)發(fā)有關(guān)；利用按照本發(fā)明的方法來殺死癌癥干細(xì)胞或抑制它們的自我更新可以防止瘤本身重新產(chǎn)生。通過給予萘并呋喃顆粒來進(jìn)行治療，可以減緩或終止瘤體積生長，或通過例如誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的死亡、抑制其生長和/或分裂和/或選擇性地殺死腫瘤細(xì)胞，可以減小瘤體積。例如，按照本發(fā)明的治療可以誘導(dǎo)瘤細(xì)胞的細(xì)胞死亡。例如，該治療可以起到抑制腫瘤細(xì)胞的stat3途徑的作用。通過給予患有瘤的患者(病人)例如本發(fā)明化合物的顆粒來進(jìn)行治療，可用以防止瘤的復(fù)發(fā)和/或作為手術(shù)切除的輔助治療?？梢钥诜o予包含例如本發(fā)明化合物的顆粒的藥物組合物，因?yàn)檫@是方便的治療形式。例如，可以口服給予藥物組合物，每天不超過四次?；蛘撸梢造o脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給予藥物組合物。在按照本發(fā)明的方法中，包含本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式的藥物組合物的治療有效量可以是在下列范圍內(nèi)的總的日劑量：大約20mg至大約2000mg，大約100mg至大約1500mg，大約160mg至大約1400mg，或大約180mg至1200mg。在一些實(shí)施方案中，包含本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式的藥物組合物的治療有效量是在下列范圍內(nèi)的總的日劑量：大約200mg至大約1500mg，或大約360mg至1200mg。在一些實(shí)施方案中，包含本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式的藥物組合物的治療有效量是在下列范圍內(nèi)的總的日劑量：大約400mg至大約1000mg。在一些實(shí)施方案中，包含本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式的藥物組合物的治療有效量是大約1000mg的總的日劑量。在一些實(shí)施方案中，包含本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式的藥物組合物的治療有效量是以單一日劑量形式給予的。例如，在一些實(shí)施方案中，包含本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式的藥物組合物的治療有效量是以單一日劑量形式給予的，范圍從大約20mgqd至大約2000mgqd。在一些實(shí)施方案中，包含本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式的藥物組合物的治療有效量是以單一日劑量形式給予的，范圍為大約20mgqd至大約1000mgqd。在一些實(shí)施方案中，包含本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式的藥物組合物的治療有效量是以一個以上的日劑量形式給予的。例如，在一些實(shí)施方案中，包含本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式的藥物組合物的治療有效量是以兩個日劑量形式給予的，其中總?cè)談┝吭诖蠹s160mg至1400mg的范圍。在一些實(shí)施方案中，包含本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式的藥物組合物的治療有效量是以兩個日劑量形式給予的，其中總?cè)談┝吭诖蠹s320mg至1200mg的范圍。例如，在一些實(shí)施方案中，包含本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式的藥物組合物的治療有效量是以兩個日劑量形式給予的，其中總?cè)談┝吭诖蠹s400mg至1000mg的范圍。在一些實(shí)施方案中，包含本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式的藥物組合物的治療有效量是以兩個日劑量形式給予的，其中總的日劑量為大約1000mg。在一些實(shí)施方案中，包含本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式的藥物組合物的治療有效量是以兩個日劑量形式給予的，其中每個劑量在大約80mg至1000mg的范圍。在一些實(shí)施方案中，包含本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式的藥物組合物的治療有效量是以兩個日劑量形式給予的，其中每個劑量在大約160mg至600mg的范圍。在一些實(shí)施方案中，包含本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式的藥物組合物的治療有效量是以兩個日劑量形式給予的，其中每個劑量在大約200mg至大約500mg的范圍。在一些實(shí)施方案中，包含本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式的藥物組合物的治療有效量是以兩個日劑量形式給予的，其中每個劑量為大約500mg。在一些實(shí)施方案中，包含本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式的藥物組合物的治療有效量是以三個日劑量形式給予的，其中總?cè)談┝吭诖蠹s240mg至大約1500mg的范圍。在一些實(shí)施方案中，包含本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式的藥物組合物的治療有效量是以三個日劑量形式給予的，其中總?cè)談┝吭诖蠹s480mg至大約1500mg的范圍。在一些實(shí)施方案中，包含本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式的藥物組合物的治療有效量是以三個日劑量形式給予的，其中每個劑量在大約80mg至500mg的范圍。在一些實(shí)施方案中，包含本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式的藥物組合物的治療有效量是以三個日劑量形式給予的，其中每個劑量在160mg至500mg的范圍。本發(fā)明的化合物或其藥物組合物可以通過任何一種途徑或通過組合途徑給藥，例如，口服、靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)。例如，在一些實(shí)施方案中，口服給予本發(fā)明的化合物。在一些實(shí)施方案中，可以利用包含gelucire和tween80的制劑口服給予本發(fā)明的化合物。本發(fā)明化合物的給予劑量應(yīng)該能夠在患者(例如，病人)中獲得至少大約0.002μm至大約30μm的化合物的血液濃度，保持時(shí)間至少2小時(shí)至不超過24小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的給予劑量應(yīng)該能夠在患者中獲得至少大約0.2μm至大約1μm的化合物的血液濃度，保持時(shí)間至少2小時(shí)至不超過24小時(shí)。等于或高于大約0.2μm，0.5μm，1.0μm，1.5μm，2.0μm，2.5μm，3.0μm，4.0μm，5.0μm，6.0μm，7.0μm，8.0μm，9.0μm，10.0μm，15.0μm，保持至少2小時(shí)，并且少于24小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的給予劑量應(yīng)該能夠在患者中獲得等于或高于大約1.0μm、1.5μm、2.0μm、3.0μm、5.0μm、10.0μm、15.0μm的化合物的血液濃度，保持時(shí)間至少2小時(shí)，并且少于24小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的給予劑量應(yīng)該能夠在患者中獲得等于或高于大約2.0μm、3.0μm、5.0μm、10.0μm的化合物的血液濃度，保持時(shí)間至少2小時(shí)，并且少于24小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的給予劑量應(yīng)該能夠在患者中獲得等于或高于大約3.0μm或5.0μm的化合物的血液濃度，保持時(shí)間至少2小時(shí)，并且少于24小時(shí)。本發(fā)明化合物的給予劑量應(yīng)該能夠在24小時(shí)中使患者(例如，病人)獲得至少大約0.002μm.h至大約300μm.h的化合物的血液濃度。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的給予劑量應(yīng)該能夠在患者中、在24小時(shí)內(nèi)獲得等于或高于大約0.2μm、0.5μm、1.0μm、1.5μm、2.0μm、2.5μm、3.0μm、4.0μm、5.0μm、6.0μm、7.0μm、8.0μm、9.0μm、10.0μm、15.0μm的曲線下的面積(auc24)，保持時(shí)間至少2小時(shí)，并且少于24小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的給予劑量應(yīng)該能夠在患者中獲得等于或高于大約1.0μm、1.5μm、2.0μm、3.0μm、5.0μm、10.0μm、15.0μm的化合物的血液濃度，保持時(shí)間至少2小時(shí)，并且少于24小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的給予劑量應(yīng)該能夠在患者中獲得等于或高于大約2.0μm、3.0μm、5.0μm、10.0μm的化合物的血液濃度，保持時(shí)間至少2小時(shí)，并且少于24小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的給予劑量應(yīng)該能夠在患者中獲得等于或高于大約3.0μm或5.0μm的化合物的血液濃度，保持時(shí)間至少2小時(shí)，并且少于24小時(shí)。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物的給予劑量應(yīng)該能夠在患者中、在24小時(shí)內(nèi)獲得等于或高于大約2μm*hr、10μm*hr、20μm*hr、30μm*hr、40μm*hr、50μm*hr、60μm*hr、70μm*hr、80μm*hr、90μm*hr、100μm*hr、125μm*hr、150μm*hr、200μm*hr、250μm*hr、300μm*hr、400μm*hr和500μm*hr的曲線下的面積(auc0-24hr)。如果患者(病人)的病癥需要的話，可以以持續(xù)或脈動輸液形式給予藥物組合物的劑量。治療時(shí)間可以是幾十年、幾年、幾個月、幾周或幾天，只要益處持續(xù)即可。提供的上述范圍只是作為指導(dǎo)原則，并使其最佳化。在按照本發(fā)明的方法中，通過給予藥物組合物，使得化合物的血液摩爾濃度至少為有效濃度，并且小于第一個連續(xù)時(shí)間周期的有害濃度，這種連續(xù)時(shí)間周期應(yīng)該至少與有效時(shí)間周期一樣長，并且短于有害時(shí)間周期，由此可以選擇性地殺死瘤的細(xì)胞。第一個連續(xù)時(shí)間周期之后，血液摩爾濃度可以小于有效濃度。有效濃度可以是足夠高的濃度，使得腫瘤細(xì)胞(例如，癌細(xì)胞)被殺死。有效時(shí)間周期可以足夠長，使得腫瘤細(xì)胞(例如，癌細(xì)胞)被殺死。有害濃度可以是正常細(xì)胞受到損傷或被殺死時(shí)的濃度。有害時(shí)間周期可以是正常細(xì)胞受到損傷或被殺死的足夠長的時(shí)間周期。例如，有效濃度可以等于高于大約0.02μm，大約0.05μm，大約0.1μm，大約0.2μm，大約0.5μm，大約1μm，大約3μm，大約10μm或大約20μm。例如，無害濃度可以等于或低于大約3μm，大約10μm，大約14μm，大約30μm或大約100μm。例如，有效時(shí)間周期可以等于或高于大約2小時(shí)，大約4小時(shí)，大約6小時(shí)，大約12小時(shí)，大約24小時(shí)或大約48小時(shí)。例如，為了達(dá)到正常細(xì)胞的無害接觸，化合物1的藥物濃度必須在大約12小時(shí)、大約24小時(shí)之內(nèi)基本上從血液中廓清?！盎旧蠌难褐欣濉笔侵秆核幬餄舛冉档椭辽俅蠹s50％、至少大約60％、至少大約80％、至少大約90％。例如，當(dāng)給予一段時(shí)間的化合物時(shí)，有效濃度可以是超過癌細(xì)胞的ic50值的濃度。例如，當(dāng)至少以有效濃度給予化合物時(shí)，有效時(shí)間周期可以是經(jīng)過這一周期癌細(xì)胞受到選擇性抑制或被殺死時(shí)的時(shí)間周期。例如有害濃度可以是，當(dāng)以任何時(shí)間周期給予化合物時(shí)，超過正常細(xì)胞的ic50值的濃度。例如，當(dāng)以有效濃度給予化合物時(shí)，有害時(shí)間周期可以是經(jīng)過這一周期正常細(xì)胞以及癌細(xì)胞受到抑制或被殺死時(shí)的時(shí)間周期。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以通過選擇劑量和頻率(以便達(dá)到本文所描述的、認(rèn)為選擇性殺死腫瘤細(xì)胞(例如癌細(xì)胞)并且保留(sparing)正常細(xì)胞所必需的“選擇性藥物動力學(xué)特性”(spp))，給予藥物組合物。對spp的這種考慮還可以指導(dǎo)藥物組合物的設(shè)計(jì)，例如，顆粒的粒徑分布和形狀分布。在按照本發(fā)明的方法中，用下列劑型口服給予藥物組合物：例如，片劑，丸劑，膠囊劑(硬或軟膠囊)，小膠囊，粉劑，顆粒劑，混懸劑，溶液劑，凝膠，扁囊劑，錠劑，糖錠，糖漿劑，酏劑，乳劑，水包油型乳劑，油包水型乳劑或吸飲劑。鑒定最佳粒徑分布在按照本發(fā)明的方法中，可以如下測定用于治療人、哺乳動物或動物腫瘤患者的按照式i化合物、化合物1、化合物1的多晶型物和/或基本上純形式的化合物1的最佳粒徑分布?？梢灾苽渲辽僖唤M包括化合物的顆粒。在制備該顆粒組的過程中，例如，固體化合物樣品的粒徑可以利用下列方法減?。豪纾瑢⒒衔锶芙獠⑹谷芤红F化，將化合物溶解并將溶液超聲處理，將固體化合物球磨，輥軋固體化合物，研磨固體化合物和/或篩分固體化合物?？梢岳帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或組合方法來測定至少一組顆粒的粒徑分布。例如，可以使用下列技術(shù)來測定粒徑分布：例如，篩分分析，光學(xué)顯微計(jì)數(shù)，電子顯微照片統(tǒng)計(jì)，電阻統(tǒng)計(jì)，沉降時(shí)間，激光衍射，聲譜，其它技術(shù)或組合技術(shù)?？梢砸灶A(yù)定濃度給予腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞至少一組顆粒，并且給予預(yù)定的一段時(shí)間。可以觀察顆粒對腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞的代謝、分裂和/或其它生命指標(biāo)的效果。觀察到的顆粒對腫瘤細(xì)胞的效果可用于確定每組顆粒的有效性評級。例如，抑制腫瘤細(xì)胞的代謝和/或分裂、損傷或殺死腫瘤細(xì)胞或者另外顯示高的抗腫瘤活性的顆粒組，可以認(rèn)為其有效性評級高。觀察到的顆粒對正常細(xì)胞的效果可用于確定每組顆粒的毒性評級。例如，抑制正常細(xì)胞的代謝和/或分裂、損傷或殺死正常細(xì)胞或者正常細(xì)胞對顆粒組另外顯示低耐受性的顆粒組，可以認(rèn)為其毒性評級高。例如，可以將顆粒組體外給予腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞。例如，有效性評級可以等于腫瘤細(xì)胞的ic50值、與其成正比或是其的單調(diào)遞增函數(shù)。例如，毒性評級可以等于正常細(xì)胞的ic50值、與其成正比或是其的單調(diào)遞增函數(shù)。例如，可以將顆粒組在試驗(yàn)動物中體內(nèi)給予腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞。例如，試驗(yàn)動物可以是哺乳動物，靈長類動物，小鼠，大鼠，豚鼠，兔或狗。例如，有效性評級可以等于給予顆粒組之后的腫瘤細(xì)胞體積的減小、與其成正比或是其的單調(diào)遞增函數(shù)。例如，毒性評級可以等于給予顆粒組之后的試驗(yàn)動物質(zhì)量的降低、與其成正比或是其的單調(diào)遞增函數(shù)。例如，可以在臨床研究中給予人顆粒組。治療腫瘤的方法可以包括：給予患有腫瘤的人、哺乳動物或動物治療有效量的按照式i化合物、化合物1、化合物1的多晶型物和/或基本上純形式的化合物1的顆粒組。在體外給予動物或人或細(xì)胞化合物、按照式i的化合物、化合物1、化合物1的多晶型物和/或基本上純形式的化合物1的顆粒之前，可以將顆粒懸浮在可藥用賦形劑中?？梢詫⒕哂械谝粋€粒徑分布的每組顆粒的有效性評級和/或毒性評級與具有不同于第一個粒徑分布的粒徑分布的其它顆粒組的有效性評級和/或毒性評級進(jìn)行比較。具有高有效性評級和低毒性評級的化合物的顆粒組可以有效抑制或殺死腫瘤細(xì)胞，例如癌癥，但保留(sparing)正常細(xì)胞。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以選擇最佳顆粒組，這種最佳顆粒組的有效性評級大于、毒性評級小于和/或加權(quán)有效性評級和毒性評級的和大于至少一個其它顆粒組(例如，有效性評級可以用正系數(shù)加權(quán)，毒性評級可以用負(fù)系數(shù)加權(quán))。本領(lǐng)域技術(shù)人員還可以使用其它標(biāo)準(zhǔn)來選擇最佳顆粒組，例如，具有加權(quán)有效性評級之和以及具有相對于毒性評級的加權(quán)有效性評級比率的顆粒。可以認(rèn)為最佳顆粒組的粒徑分布為試驗(yàn)化合物的最佳粒徑分布。一個化合物(例如，化合物1)與另一個化合物(例如，按照式i的化合物，其不是化合物1)可以具有不同的最佳粒徑分布。當(dāng)通過體外給予細(xì)胞、小型試驗(yàn)動物和大型試驗(yàn)動物指定化合物來測定最佳粒徑分布時(shí)，指定化合物的最佳粒徑分布可以不同。然而，通過體外或體內(nèi)給予有機(jī)體指定化合物所測定的最佳粒徑分布，可以代表另一個化合物或給予另一個有機(jī)體的最佳粒徑分布的合理起點(diǎn)。按照式i的化合物、化合物1、化合物1的多晶型物和/或基本上純形式的化合物1的最佳顆粒組可以包括在組合物中，以減少或抑制腫瘤細(xì)胞的復(fù)制或擴(kuò)散。實(shí)施例提供下列實(shí)施例，進(jìn)一步說明本發(fā)明的不同特征。該實(shí)施例還說明了實(shí)踐本發(fā)明所使用的方法。這些實(shí)施例不限制所要求保護(hù)的發(fā)明。實(shí)施例1∶制備萘并呋喃化合物萘并呋喃化合物(2-乙?；敛2,3-b]呋喃-4,9-二酮)的制備方法概括如下∶步驟1∶溴化向配備有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和加入漏斗的2升3頸圓底燒瓶中加入3-丁烯-2-酮(451.2克)。向加入漏斗中加入溴(936.0克)。將燒瓶中的內(nèi)含物冷卻至-5℃之后，將溴滴入燒瓶中，同時(shí)強(qiáng)烈攪拌，并將溫度在-5℃下保持30分鐘。將該混合物在-5℃額外攪拌15分鐘，而后分成4個等份。步驟2：脫溴將每份混合物以及四氫呋喃(2133.6克)一起加入到22升4頸圓底燒瓶中，圓底燒瓶配備有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和加入漏斗。向加入漏斗中加入dbu(1,3-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，222.9克)。將dbu滴入燒瓶中，同時(shí)強(qiáng)烈攪拌，并將溫度在0℃-5℃保持30分鐘。在0℃-5℃，將該混合物額外攪拌15分鐘。步驟3∶偶合反應(yīng)然后將2-羥基-1,4-萘并呋喃(231克)加入到燒瓶中。將額外的dbu(246.0克)加入到加入漏斗中，而后滴入到燒瓶中的混合物中，滴入速度應(yīng)該使反應(yīng)混合物的溫度不超過40℃。完全加入dbu之后，將得到的混合物在室溫下攪拌過夜，并獲取反應(yīng)混合物的樣品進(jìn)行hplc分析。步驟4∶結(jié)晶向該反應(yīng)混合物中加入水(10.8升)，并將得到的混合物冷卻至0℃-3℃，保持至少30分鐘，而后通過真空過濾器過濾。用5％碳酸氫鈉水溶液(3升)、水(3升)、1％乙酸水溶液(3升)和乙醇(2x1升，兩次)依次沖洗過濾的固體。將沖洗的固體保存，與其它批料收集在一起。將合并的粗品(28.73kg)以及乙酸乙酯(811.7kg)加入到配備有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的500加侖容器中。在氮?dú)夥諊?，將該混合物加熱至回?72℃)，保持2小時(shí)，而后用含有活性炭層的10微米過濾筒過濾，除去不溶性物質(zhì)。將新的熱乙酸乙酯(10kg)用于沖洗容器、傳輸管線和過濾器。將合并的濾液冷卻至0-5℃，并在此溫度下保持2小時(shí)，而后用20英寸buchner過濾器進(jìn)行過濾。將過濾的固體產(chǎn)物用0-5℃的乙酸乙酯(5.7kg)沖洗，在40℃真空干燥至恒重。將剩余的濾液蒸發(fā)，使體積減少63％，并再次重復(fù)結(jié)晶過程，產(chǎn)生第二批產(chǎn)物，也將其在與第一批產(chǎn)物相同的條件下干燥。按照該方法獲得一批(alotof)萘并呋喃化合物。該批化合物的純度是95.44％面積(hplc)。實(shí)施例2∶制備萘并呋喃化合物萘并呋喃化合物(2-乙?；敛2,3-b]呋喃-4,9-二酮)的另一個制備方法概括如下∶步驟1∶溴化向12升rbf(圓底燒瓶)(用紫外線濾光鏡避光保護(hù))中加入mvk(2,160ml，26.4mol)，并在干冰/丙酮浴中冷卻至-9.6℃。用2小時(shí)20分鐘慢慢地加入溴(1,300ml，25.3mol)，保持t＝<-2.6℃(tmax)。將得到的黃色混合物額外攪拌28分鐘。步驟2∶脫溴化氫向含有預(yù)先冷卻的thf(四氫呋喃)(20升，5ml/ghnq(2-羥基-1,4-萘醌))的72升rbf中加入上述溴化產(chǎn)物，并將得到的溶液冷卻至-4.8℃。用2小時(shí)20分鐘慢慢地加入dbu(4,200ml，28.1mol)(溶于thf(4,200ml)中)，保持t<0.3℃(tmax)。將得到的懸浮液攪拌42分鐘。步驟3∶偶合在-1.8℃，將一份2-羥基-1,4-萘并呋喃(4,003g，23.0mol)加入到上述反應(yīng)混合物中。放到冷卻浴中，同時(shí)用48分鐘加入第二份dbu(3,780ml，25.3mol)，將反應(yīng)溫度調(diào)到40℃。除去冷卻浴，并將該反應(yīng)混合物攪拌度過周末(對空氣開放)。步驟4∶分離粗品向含有預(yù)先冷卻的水(100升，25ml/ghnq)的200升反應(yīng)器中加入上述反應(yīng)混合物。將得到的混懸劑冷卻至6.0℃，而后在t＝3±3℃下攪拌～1小時(shí)。然后將得到的懸浮液過濾，并將收集的固體轉(zhuǎn)移回到200升反應(yīng)器中。在5％nahco3水溶液(26升，6.5ml/ghnq)中攪拌1小時(shí)之后，將該懸浮液過濾。將收集的固體轉(zhuǎn)移回到200升反應(yīng)器中，在水(26升)中攪拌1小時(shí)，而后過濾。將濕潤的固體轉(zhuǎn)移回到200升反應(yīng)器中，在1％乙酸水溶液(26升)中攪拌～1小時(shí)，過濾，而后在過濾漏斗上用水(10升)洗滌。將收集的固體轉(zhuǎn)移回到200升反應(yīng)器中，在乙醇(17.5升；4.3ml/ghnq)中加熱至輕微回流(77.4℃)。將得到的懸浮液冷卻至4.2℃，過濾。將濕潤的固體轉(zhuǎn)入100升反應(yīng)器中，在乙醇(17.5升；4.3ml/ghnq)中加熱至回流(77.6℃)。將得到的懸浮液冷卻至4.5℃，過濾。將濕濾餅除去液體，過夜。獲取1hnmr和hplc樣品。1hnmr∶化合物1/ndhf(2-乙?；?2,3-二氫萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮)42:58％；hplc∶化合物1/ndhf74:11面積％。將固體在真空烘箱中、在50℃干燥4天，得到2,268g粗品化合物1。1hnmr∶化合物1/ndhf41:59％；hplc∶化合物1/ndhf67:11面積％。步驟5∶萘并二氫呋喃的氧化使粗品化合物1(2.268kg)在甲苯(77升)中形成漿液。加入mno2(9536g)，并將該混合物加熱至輕微回流。1小時(shí)之后，tlc(1:1ea∶己烷)顯示反應(yīng)完成。然后，將該反應(yīng)混合物趁熱通過硅藻土(1530g，底層)、活性炭(2230g，中間層)和硅藻土(932g，表層)的預(yù)熱墊過濾。收集橙黃色濾液。將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至大約1/10體積。將漿液過濾，并用甲苯洗滌。然后將晶體在50℃干燥，得到952g(42％)暗黃色固體。hplc∶99.94％。1hnmr顯示沒有萘并二氫呋喃。將晶體在50℃、在真空條件下額外干燥46-65小時(shí)，從而減少該物質(zhì)中的殘余甲苯的數(shù)量。步驟6∶乙酸乙酯處理將化合物1(5816g)加入到200升反應(yīng)容器中。加入乙酸乙酯(145升，25ml/g)，并將該溶液用2小時(shí)26分鐘加熱至回流。使回流保持5小時(shí)30分鐘，然后將該混合物冷卻，并過夜保持至17℃。將該漿液在聚乙烯釉料上過濾。將黃色晶體空氣干燥，然后放入盤中，在真空烘箱中保持75小時(shí)，得到5532g(95.1％產(chǎn)率)黃色固體。hplc∶99.86％。1hnmr與化合物1的結(jié)構(gòu)相符。步驟7∶乙酸乙酯重結(jié)晶向2升rbf中加入粗品(10g)和乙酸乙酯(900ml)。將該混合物在～77℃回流，而后加入更多的乙酸乙酯(100ml)，達(dá)到完全溶解。將得到的清澈的淺黃色溶液回流攪拌～30分鐘，而后取消加熱。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將得到的懸浮液過濾，并將收集的黃色固體在漏斗上用乙酸乙酯(30ml)沖洗。將濕潤固體在真空烘箱中、在40-50℃干燥4小時(shí)，獲得8.53g黃色晶體產(chǎn)物(總產(chǎn)率～17％)。1hnmr∶與結(jié)構(gòu)一致；hplc∶99.94面積％；dsc∶228.68℃，151j/g。除非另外具體表明，否則，按照實(shí)施例1來制備下面實(shí)施例中使用的化合物1。實(shí)施例3∶萘并呋喃化合物的微粉化例如，碾磨化合物1晶體，并使其通過160微米(μm)篩(篩#100，150μm篩孔)，產(chǎn)生大約160微米或更小的晶體。例如，碾磨化合物1晶體(retsch超離心研磨機(jī)zm200；單程，18,000rpm，使用0.25mm篩網(wǎng))，達(dá)到大約20微米的中值粒徑。表3提供了所得到的粒徑分布(malvern2000，帶有hydro2000s濕潤輔助設(shè)備)?？v行提供了顆粒的總累積百分?jǐn)?shù)的最大粒徑，在縱行標(biāo)題的角注中提供。例如，縱行d90表示90％的顆粒等于該粒徑，或具有更小的粒徑。縱行d50表示中值粒徑：一半顆粒具有更大的粒徑，一半顆粒具有相等或更小的粒徑。表3.碾磨的化合物1的粒徑分布。例如，使用噴射研磨方法(4”噴射碾機(jī)，噴射管壓力＝40，碾磨壓力＝100，進(jìn)料速度＝1304g/小時(shí))將化合物1晶體微粉化，達(dá)到大約2微米的中值粒徑，如表4所提供的數(shù)據(jù)。使用干燥顆粒方法(sympatechelos/kf粒度分析器)進(jìn)行粒徑分析。表4.微粉化的化合物1的粒徑分布。得自于粒徑分布的對數(shù)正態(tài)模式的累積分布函數(shù)很符合于表4所提供的數(shù)據(jù)。累積分布函數(shù)表示為其中erf是誤差函數(shù)，d是粒徑變量，dmedian是中值粒徑，σ是與累積分布函數(shù)的寬度相關(guān)的參數(shù)。cdf(d)代表粒徑小于或等于d的顆粒部分。將dmedian設(shè)定為觀察到的2.07微米的中值，擬合該模型，得到σ＝1.06的值。該模型顯示了3.6微米的平均直徑和0.67微米的眾數(shù)直徑。該模型還顯示了2200m2/kg的顆粒的比面積，不過這不考慮某些因素，例如表面粗糙度。實(shí)施例4∶2微米、20微米、150微米中值粒徑制劑在小鼠中的藥物動力學(xué)在實(shí)驗(yàn)中，在20％gelucire44/14和1％tween80中，將在實(shí)施例2的步驟6中制備的微粉化的化合物1(具有2微米、20微米、150微米的平均粒徑)配制為懸浮液，并口服給予小鼠100mg/kg。每個時(shí)間點(diǎn)代表3只小鼠的平均值(圖16)。如圖16所示，當(dāng)都以100mg/kg的劑量給藥時(shí)，相比于2微米和20微米顆粒，具有125-150微米之間的粒徑的化合物1顯示了更低水平的接觸，但它顯示了相同的圖形。在如將2微米粒徑(d50)的化合物1一樣給藥的小鼠中，20微米粒徑(d50)的化合物1顯示了類似的血漿接觸。此外，如果使125-150微米化合物1的接觸加倍，它與2和20微米pk曲線非常類似。實(shí)施例5∶粒徑減小的制劑顯示更強(qiáng)的腫瘤生長抑制在本研究中，如果以粒徑大于20微米的組合物形式給予小鼠化合物1，化合物1沒有效果，或效果很弱。然而，如果以粒徑小于5微米的組合物形式給予化合物1，則發(fā)現(xiàn)化合物1具有有效的抗腫瘤活性，沒有觀察到毒性。在實(shí)驗(yàn)中，在形成皮下異種移植的fadu人頭頸癌的免疫抑制小鼠的模型中，對篩至160微米的化合物1顆粒的制劑進(jìn)行試驗(yàn)。在9％gelucire、20％維生素etpgs中，將藥物組合物配制為80mg/ml(表3)。在每天口服400mg/kg的劑量下(還給予賦形劑對照物)，沒有觀察到效果，如圖15所示。該劑量水平比圖16所示的pk實(shí)驗(yàn)中所使用的劑量水平高4倍。因此，與顯示良好效果的100mg/kg2微米化合物1的劑量相比，這些小鼠接受4x更高的接觸水平。每天(qd)給予所有方案。在實(shí)驗(yàn)中，將化合物1晶體碾磨至大約20微米的中值粒徑。當(dāng)將化合物1碾磨至大約20微米的中值粒徑時(shí)，在具有異種移植的fadu人頭頸腫瘤的小鼠中每天口服給予200mg/kg，只觀察到弱的或中等效果(圖15)(還給予賦形劑對照物)。每天(qd)給予所有方案。還試驗(yàn)了實(shí)施例1中制備的化合物1晶體。使用噴射研磨方法(4”噴射碾機(jī)，噴射管壓力＝40，碾磨壓力＝100，進(jìn)料速度＝1304g/小時(shí))將化合物1晶體微粉化，達(dá)到大約2微米的中值粒徑，如表4所提供的數(shù)據(jù)。將fadu人頭頸癌細(xì)胞皮下接種到雌性無胸腺裸鼠中(6x106個細(xì)胞/小鼠)，并使其形成明顯的腫瘤。當(dāng)腫瘤達(dá)到大約100mm3時(shí)，每天口服(po)化合物1100mg/kg或賦形劑對照物來治療動物。將化合物1在20％gelucire中配制成10mg/ml。在整個治療過程中，測定腫瘤和體重(圖15)。使用噴射研磨方法(8”餅狀磨，文氏管壓力＝40，磨壓力＝40，進(jìn)料速度＝1920g/小時(shí))將化合物1微粉化，達(dá)到大約2微米的中值粒徑，如表5所提供的數(shù)據(jù)。使用干燥顆粒方法(sympatechelos/kf粒度分析器)進(jìn)行粒徑分析。觀察到與表4中的2微米物質(zhì)一樣的類似的抗腫瘤活性。表5.微粉化的化合物1的粒徑分布。因此，雖然150微米或20微米的化合物1顯示了與2微米的化合物1類似的血漿接觸圖(圖16)。它們顯示了不同的效果∶150微米的化合物1沒有顯示效果(圖15)；20微米的化合物1顯示了弱的或中等效果；2微米的化合物1顯示很強(qiáng)的效果。如圖16所示，如2微米粒徑(d50)的化合物1給藥的一樣，20微米粒徑(d50)的化合物1顯示了類似的血漿接觸。然而，令人驚訝的是，在小鼠異種移植模型中，20微米粒徑的化合物1只顯示了弱的或中等效果，而2微米粒徑的化合物1顯示了有效的效果。這是意想不到的結(jié)果，因?yàn)槌Ｒ姷睦斫馐?，藥物的效果基于它的藥物動力學(xué)。因此，由于兩種粒徑顯示了相同的藥物動力學(xué)，所以，它們應(yīng)該同等有效。此外，如果使125-150微米化合物1的接觸加倍，它與2和20微米pk曲線非常類似。有趣的是，當(dāng)以高達(dá)400mg/kg的水平給予小鼠150微米化合物1時(shí)，它在異種移植模型中也沒有顯示效果(圖15)。這些結(jié)果與減小粒徑可導(dǎo)致血漿接觸增加并因此效果更好的常規(guī)觀點(diǎn)相反。實(shí)施例6∶hplc試驗(yàn)這種hplc方法用于評價(jià)萘并呋喃的純度，例如，2-乙?；敛2,3-b]呋喃-4,9-二酮(化合物1)，并通過hplc檢測反應(yīng)完成情況。所有的組分用色譜圖中的全部峰的面積百分比來表示。1.裝置和物質(zhì)(表6a)2.溶液制備10mm磷酸鹽緩沖劑稱量1.74g磷酸氫二鉀，并用1升凈化水稀釋(根據(jù)需要的數(shù)量調(diào)節(jié)重量和體積)。用磷酸將ph值調(diào)節(jié)至ph6.8。移動相a如下制備移動相a：將10mm磷酸鹽緩沖劑和乙腈混合，緩沖劑與乙腈的比例為80:20。脫氣。移動相b如下制備移動相b：將10mm磷酸鹽緩沖劑和乙腈混合，緩沖劑與乙腈的比例為20:80。脫氣。稀釋劑移動相a用作所有樣品和標(biāo)準(zhǔn)制劑的稀釋劑。3.標(biāo)準(zhǔn)制劑化合物1儲備溶液標(biāo)準(zhǔn)(濃度≈1.0mg/ml)如下制備：將10mg化合物1參考物質(zhì)稱量到20ml閃爍管中；記錄重量±0.01mg。加入10mldmso，并超聲處理，直到固體溶解為止。儲備溶液試驗(yàn)樣品(濃度≈1.0mg/ml)如下制備試驗(yàn)溶液：將10mg樣品稱量到20ml閃爍管中，并用10mldmso稀釋。工作試驗(yàn)樣品(濃度≈0.01mg/ml)如下制備該溶液：將1ml轉(zhuǎn)移到100ml容量瓶中，用稀釋劑溶液稀釋。4.儀器操作條件(表6b)5.操作程序按以下順序注射溶液∶1.稀釋劑空白(1x)2.化合物1工作標(biāo)準(zhǔn)(5x)3.試驗(yàn)溶液(每個2x)4.工作標(biāo)準(zhǔn)(每個1x)。6.系統(tǒng)適用性如果滿足下列標(biāo)準(zhǔn)，適合使用該系統(tǒng)。1.在順序開始時(shí)注射稀釋劑空白，沒有任何鑒定雜質(zhì)的干擾峰2.開始的時(shí)候，5個重復(fù)注射的化合物1工作標(biāo)準(zhǔn)具有：(1)％rsd峰面積<3.0％；(2)％rsd保留時(shí)間<3.0％；和(3)平均拖尾因子<2.0。3.在同等標(biāo)準(zhǔn)(bracketedstandard)的色譜中，(1)保留時(shí)間是從起始的適當(dāng)注射開始的平均保留時(shí)間的97.0-103.0％，和(2)它的面積％是初始值的97.0-103.0％。7.計(jì)算所有的峰以色譜圖中的全部峰的面積％形式報(bào)道，這可以利用組合軟件通過下式來計(jì)算∶nmr和tlcnmr(表6c)裝置varianinova500nmr光譜儀脈沖序列s2pul溶劑cdc13溫度25.0℃/298.1k弛豫延遲1.000秒脈沖45.0度采集時(shí)間2.732秒寬度11992.2hz32次重復(fù)observeh1499.7029706mhzft大小65536總時(shí)間1分,50秒硅膠tlc(表6d)實(shí)施例7∶制備2-乙?；敛2,3-b]呋喃-4,9-二酮下面提供了化合物1的制備方法。步驟1∶溴化向配備有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和加入漏斗的2升3頸圓底燒瓶中加入3-丁烯-2-酮(451.2克)。向加入漏斗中加入溴(936.0克)。將燒瓶中的內(nèi)含物冷卻至-5℃之后，將溴滴入燒瓶中，同時(shí)強(qiáng)烈攪拌，并將溫度在-5℃下保持30分鐘。將該混合物在-5℃額外攪拌15分鐘，而后分成4個等份。步驟2：脫溴將每份混合物以及四氫呋喃(2133.6克)加入到22升4頸圓底燒瓶中，圓底燒瓶配備有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和加入漏斗。向加入漏斗中加入dbu(1,3-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯，222.9克)。將dbu滴入燒瓶中，同時(shí)強(qiáng)烈攪拌，并將溫度在0℃-5℃保持30分鐘。在0℃-5℃，將該混合物額外攪拌15分鐘。步驟3∶偶合反應(yīng)然后將2-羥基-1,4-萘醌(231克)加入到燒瓶中。將額外的dbu(246.0克)加入到加入漏斗中，而后滴入到燒瓶中的混合物中，滴入速度應(yīng)該使反應(yīng)混合物的溫度不超過40℃。完全加入dbu之后，將得到的混合物在室溫下攪拌過夜，并獲取反應(yīng)混合物的樣品進(jìn)行hplc分析。向該反應(yīng)混合物中加入水(10.8升)，并將得到的混合物冷卻至0℃-3℃，保持至少30分鐘，而后通過真空過濾器過濾。用5％碳酸氫鈉水溶液(3升)、水(3升)、1％乙酸水溶液(3升)和乙醇(2x1升，兩次)依次沖洗過濾的固體。步驟4∶結(jié)晶將沖洗的固體保存，與其它批料收集在一起。將合并的粗品(28.73kg)以及乙酸乙酯(811.7kg)加入到配備有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的500加侖容器中。在氮?dú)夥諊?，將該混合物加熱至回?72℃)，保持2小時(shí)，而后用含有活性炭層的10微米過濾筒過濾，除去不溶性物質(zhì)。將新的熱乙酸乙酯(10kg)用于沖洗容器、傳輸管線和過濾器。將合并的濾液冷卻至0-5℃，并在此溫度下保持2小時(shí)，而后用20英寸buchner過濾器進(jìn)行過濾。將過濾的固體產(chǎn)物用0-5℃的乙酸乙酯(5.7kg)沖洗，在40℃真空干燥至恒重。將剩余的濾液蒸發(fā)，使體積減少63％，并再次重復(fù)結(jié)晶過程，產(chǎn)生第二批產(chǎn)物，也將其在與第一批產(chǎn)物相同的條件下干燥。按照該方法獲得兩個批次的化合物1。一批具有91.64面積％的純度，另一批具有95.44面積％的純度(用hplc測定)。實(shí)施例8∶制備粗品2-乙?；敛2,3-b]呋喃-4,9-二酮制備化合物1的另一個方法概括如下。步驟1∶溴化向12升rbf(圓底燒瓶)(用紫外線濾光鏡避光保護(hù))中加入mvk(2,160ml，26.4mol)，并在干冰/丙酮浴中冷卻至-9.6℃。用2小時(shí)20分鐘慢慢地加入溴(1,300ml，25.3mol)，保持t＝<-2.6℃(tmax)。將得到的黃色混合物額外攪拌28分鐘。步驟2∶脫溴化氫向含有預(yù)先冷卻的thf(四氫呋喃)(20升，5ml/ghnq(2-羥基-1,4-萘醌))的72升rbf中加入上述溴化產(chǎn)物，并將得到的溶液冷卻至-4.8℃。用2小時(shí)20分鐘慢慢地加入dbu(4,200ml，28.1mol)(溶于thf(4,200ml)中)，保持t<0.3℃(tmax)。將得到的懸浮液攪拌42分鐘。步驟3∶偶合在-1.8℃，將一份2-羥基-1,4-萘醌(4,003g，23.0mol)加入到上述反應(yīng)混合物中。放入冷卻浴，同時(shí)用48分鐘加入第二份dbu(3,780ml，25.3mol)，將反應(yīng)溫度調(diào)到40℃。除去冷卻浴，并將該反應(yīng)混合物攪拌度過周末(對空氣開放)。步驟4∶分離粗品向含有預(yù)先冷卻的水(100升，25ml/ghnq)的200升反應(yīng)器中加入上述反應(yīng)混合物。將得到的混懸液冷卻至6.0℃，而后在t＝3±3℃下攪拌～1小時(shí)。然后將得到的懸浮液過濾，并將收集的固體轉(zhuǎn)移回到200升反應(yīng)器中。在5％nahco3水溶液(26升，6.5ml/ghnq)中攪拌1小時(shí)之后，將該懸浮液過濾。將收集的固體轉(zhuǎn)移回到200升反應(yīng)器中，在水(26升)中攪拌1小時(shí)，而后過濾。將濕潤的固體轉(zhuǎn)移回到200升反應(yīng)器中，在1％乙酸水溶液(26升)中攪拌～1小時(shí)，過濾，而后在過濾漏斗上用水(10升)洗滌。將收集的固體轉(zhuǎn)移回到200升反應(yīng)器中，在乙醇(17.5升；4.3ml/ghnq)中加熱至輕微回流(77.4℃)。將得到的懸浮液冷卻至4.2℃，過濾。將濕潤的固體轉(zhuǎn)入100升反應(yīng)器中，在乙醇(17.5升；4.3ml/ghnq)中加熱至回流(77.6℃)。將得到的懸浮液冷卻至4.5℃，過濾。將濕濾餅除去液體，過夜。獲取1hnmr和hplc樣品。1hnmr∶化合物1/ndhf(2-乙?；?2,3-二氫萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮)42:58％；hplc∶化合物1/ndhf74:11面積％。將固體在真空烘箱中、在50℃干燥4天，得到2,268g粗品化合物1。1hnmr∶化合物1/ndhf41:59％；hplc∶化合物1/ndhf67:11面積％。實(shí)施例9∶萘并二氫呋喃的氧化使粗品化合物1(2.268kg)在甲苯(77升)中形成漿液。加入mno2(9536g)，并將該混合物加熱至輕微回流。1小時(shí)之后，tlc(1:1ea∶己烷)顯示反應(yīng)完成。然后，將該反應(yīng)混合物趁熱通過硅藻土(1530g，底層)、活性炭(2230g，中間層)和硅藻土(932g，頂層)的預(yù)熱墊過濾。收集橙黃色濾液。將濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮至大約1/10體積。將漿液過濾，并用甲苯洗滌。然后將晶體在50℃干燥，得到952g(42％)暗黃色固體。hplc∶99.94％。1hnmr顯示沒有萘并二氫呋喃。將晶體在50℃、在真空條件下額外干燥46-65小時(shí)，從而減少該物質(zhì)中的殘余甲苯的數(shù)量。實(shí)施例10∶乙酸乙酯處理將化合物1(5816g)加入到200升反應(yīng)容器中。加入乙酸乙酯(145升，25ml/g)，并將該溶液用2小時(shí)26分鐘加熱至回流。使回流保持5小時(shí)30分鐘，然后將該混合物冷卻，并保持至17℃過夜。將該漿液在聚乙烯釉料上過濾。將黃色晶體空氣干燥，然后放入盤中，在真空烘箱中保持75小時(shí)，得到5532g(95.1％產(chǎn)率)黃色固體。hplc∶99.86％。1hnmr與化合物1的結(jié)構(gòu)相符。實(shí)施例11∶乙酸乙酯重結(jié)晶向2升rbf中加入粗品(10g)和乙酸乙酯(900ml)。將該混合物在～77℃回流，而后加入更多的乙酸乙酯(100ml)，達(dá)到完全溶解。將得到的清澈的淺黃色溶液回流攪拌～30分鐘，而后取消加熱。將該混合物在室溫下攪拌過夜。將得到的懸浮液過濾，并將收集的黃色固體在漏斗上用乙酸乙酯(30ml)沖洗。將濕潤固體在真空烘箱中、在40-50℃干燥4小時(shí)，獲得8.53g黃色晶體產(chǎn)物(總產(chǎn)率～17％)。1hnmr∶與結(jié)構(gòu)一致；hplc∶99.94面積％；dsc∶228.68℃，151j/g。實(shí)施例12∶鑒定靶向癌癥和癌癥干細(xì)胞的萘并呋喃化合物方法生活評價(jià)∶每天檢查每個動物的健康狀況。每三天檢測一次體重。按照實(shí)驗(yàn)室的動物飼養(yǎng)方法，每天提供食物和水。認(rèn)為產(chǎn)生>20％致死率和/或>20％凈體重喪失的治療具有毒性。結(jié)果可以表示為平均腫瘤體積(mm3)±se。認(rèn)為p值<0.05具有統(tǒng)計(jì)相關(guān)性。動物飼養(yǎng)∶使4-5周的雄性或雌性無胸腺裸鼠(charlesriverlaboratories，wilmington，ma.)適應(yīng)畜舍裝置至少1周，而后開始研究。使用的所有實(shí)驗(yàn)程序與americanphysiologysocietyandtheguideforthecareanduseoflaboratoryanimals列出的指導(dǎo)原則一致，并且還經(jīng)過theinstitutionalanimalcareandusecommitteeofbostonbiomedicalinc的批準(zhǔn)。將在具有控制溫度(68°f-72°f)、光(12小時(shí)照明-黑暗循環(huán))和濕度(45-55％)的房間中，將動物分成4只一組放在鋪墊木屑的籠中。在實(shí)驗(yàn)期間，允許動物自由接觸水和食物。實(shí)施例13∶臨床試驗(yàn)∶安全性和效果接到usfda和healthcanada批準(zhǔn)的ind之后，選擇2-乙?；敛2,3-b]呋喃-4,9-二酮進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)，其是在患有晚期癌癥(用標(biāo)準(zhǔn)治療失敗)的成年患者中進(jìn)行的劑量遞增研究。一個循環(huán)包括：每天兩次口服給予化合物，給予4周。每4周(28天)重復(fù)循環(huán)，直到滿足疾病的發(fā)展、無法接受的毒性或其它停止標(biāo)準(zhǔn)為止。按照開放標(biāo)記和多中心試驗(yàn)來進(jìn)行劑量遞增試驗(yàn)。改進(jìn)的simon加速滴定方案用于劑量遞增。試驗(yàn)的主要目標(biāo)是測定安全性、耐受性和建議二期劑量(rp2d)。該試驗(yàn)的第二目標(biāo)是測定化合物的藥物動力學(xué)特性、化合物的藥效和化合物的初期抗腫瘤活性。包括的標(biāo)準(zhǔn)包括：組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確定轉(zhuǎn)移性的、不可切除的或復(fù)發(fā)性的實(shí)質(zhì)固態(tài)瘤；≥18歲；recist確定的疾病；karnofsky≥70％。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：在第一個劑量的4周內(nèi)，化療、放療、免疫治療或調(diào)查研究藥劑；在第一個劑量的4周內(nèi)手術(shù)；和已知的腦轉(zhuǎn)移病變。到2011年2月7日為止，42個患有各種晚期實(shí)質(zhì)固態(tài)瘤的化療失敗的癌癥患者參加了該研究。在上述標(biāo)準(zhǔn)下選擇的患者的人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和基本疾病特征概括在表7中。表7.人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)和基本疾病特征那些42個患者當(dāng)中，評價(jià)了10個同齡患者，劑量從20mg至2000mg/天。劑量遞增表現(xiàn)了較好的耐受性，并且沒有觀察到劑量限制性毒性。不利狀況通常很輕微，最常見的是∶腹瀉、惡心和疲勞。3級或大于3級的狀況包括∶疲勞和腹瀉。這些不利狀況是這些晚期癌癥患者在臨床試驗(yàn)時(shí)的感受的記錄，可能與化合物1有關(guān)，或可能與化合物1無關(guān)。不利狀況概括在表8中。表8.不利狀況的概述迄今為止，既沒有達(dá)到mtd、也沒有達(dá)到rp2d。劑量大約1000mg/天的化合物顯示了滿意的藥物動力學(xué)，具有明顯的線型藥物動力學(xué)，并且在每個28天當(dāng)中重復(fù)每天給藥時(shí)，沒有證據(jù)顯示藥物積聚。在320mg/天的劑量水平下，化合物的血漿濃度在至少1.5μm的濃度下持續(xù)8小時(shí)(體外化合物的ic50值∶30-500nm)。不同劑量組的平均血漿濃度示于圖12中。在42個給藥患者當(dāng)中，到2011年2月7日為止，評價(jià)了24個患者的腫瘤響應(yīng)；16個患者(16/24個評價(jià)的患者)達(dá)到病情穩(wěn)定(8至75+周)。迄今為止登記的患者概括在表9中。表9.迄今為止登記的患者16/24個評價(jià)的患者顯示了sd/mr，12個顯示了延長的sd(>12周)(通過recist1.1)；在83％的給藥患者中防止了新的轉(zhuǎn)移性病變。在患者0001中，結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移至腎臟的病變的完全衰退示于圖19中。在每天給藥20mg的條件下，在患者的尿中觀察到高濃度的化合物?；衔锔患谀蛑?表10)可以解釋在相對低劑量下所觀察到的完全衰退。在患者0001中，結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移至腎臟的病變的完全衰退示于圖19中。在每天給藥20mg的條件下，在患者的尿中觀察到高濃度的化合物?；衔锔患谀蛑锌梢詭椭忉屧谙鄬Φ蛣┝肯滤^察到的完全衰退。表10.高濃度的化合物1存在于患者尿中相應(yīng)地，該化合物顯示了出色的安全性。迄今為止，沒有觀察到劑量限制性毒性。還觀察到口服bid給藥的滿意的pk特性。血漿濃度達(dá)到有效濃度(體外ic50值)的幾倍。auc數(shù)據(jù)示于表11中。表11.不同劑量水平的auc概述此外，觀察到抗腫瘤活性的跡象。在化療難以治療的腫瘤范圍內(nèi)，包括結(jié)腸直腸腺癌、頭頸癌、肺癌、乳腺癌、胃癌和卵巢癌、黑素瘤，24個患者當(dāng)中的16個顯示了sd/mr(通過recist)。其中有一個結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移至腎臟的病變出現(xiàn)完全衰退(圖19)。用化合物1治療的患者顯示顯著地缺少新的轉(zhuǎn)移性腫瘤病變?；加型砥陔y以治療的癌癥的24個評價(jià)的患者當(dāng)中，80％以上沒有出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性腫瘤。在bbi608治療期間發(fā)現(xiàn)，疾病長期穩(wěn)定(>16周)的患者，在使用抗p-stat3抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)治療之前，在他們的腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)具有高水平的p-stat3(圖25)。實(shí)施例14∶給藥方案包含本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式的藥物組合物的治療有效量可以是在下列范圍內(nèi)的總的日劑量：大約20mg至大約2000mg，大約240mg至大約1500mg，或大約400mg至大約1000mg。合適的給藥方案包括：給予單一日劑量的本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式。例如，給予單一日劑量的本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式，范圍從大約20mgqd至大約1000mgqd。合適的給藥方案包括：給予一個以上日劑量的本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式。例如，給予兩個日劑量的本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式，其中總的日劑量在大約40mg至大約2000mg的范圍。例如，給予兩個日劑量的本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式，其中每個劑量在大約20mg至1000mg的范圍。例如，給予兩個日劑量的本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式，其中每個劑量在大約160mg至600mg的范圍。例如，給予兩個日劑量的本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式，其中每個劑量在大約200mg至500mg的范圍。例如，給予兩個日劑量的本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式，其中每個劑量為大約500mg。合適的給藥方案包括：給予三個日劑量的本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式，其中總的日劑量在大約60mg至大約1500mg的范圍。例如，給予三個日劑量的本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式，其中每個劑量在大約20mg至500mg的范圍。例如，給予三個日劑量的本發(fā)明化合物的顆粒、多晶型物和/或純化形式，其中每個劑量在160mg至500mg的范圍。人類患者接受大約500mg化合物1(每日兩次，即，總的日劑量1000mg)的給藥方案表明在幾乎所有治療的患者中達(dá)到最佳選擇性的藥物動力學(xué)。在人中，這種給藥方案(本文指的是500mgbid)顯示了化合物1的目標(biāo)藥物動力學(xué)性能(圖20)。在另一個合適的給藥方案中，給予人患者500mg化合物1，一天三次(tid)。與每日給藥兩次相比較，盡管一天給藥三次沒有使化合物1的接觸水平得到顯著提高，但tid給藥提高了藥物的接觸時(shí)間(在人中)。這種劑量方案(本文指的是500mgtid)表明在人中出現(xiàn)良好的耐受性，沒有觀察到顯著的藥物相關(guān)的不利狀況。在又一個合適的給藥方案中，給予人患者大約20mg或20mg以上的化合物1，每日一次。這種給藥方案(本文指的是20mgqd)在患者中出現(xiàn)治療活性水平，但從人的血液中快速地廓清(圖21)。這種劑量方案在人中出現(xiàn)良好的耐受性，由于尿中的藥物濃度很高，在腎臟的結(jié)腸癌病變中顯現(xiàn)了有效的抗腫瘤活性的跡象。在又一個合適的給藥方案中，在空腹條件下，與乳汁一起給予化合物1，得到合乎需要的藥物動力學(xué)(表12)。表12.乳汁對化合物1的藥物動力學(xué)的效果在又一個合適的給藥方案中，與食物一起給予化合物1，造成t最大延遲(表13)。表13.與食物一起攝取化合物1導(dǎo)致t最大延遲實(shí)施例15∶萘并呋喃化合物延長無進(jìn)展生存期在患有化療難以治療的晚期結(jié)腸直腸癌癥的患者中，表明無進(jìn)展生存期(pfs)得到延長(圖22)。在患有頭頸癌、胃癌、卵巢癌、三陰性乳腺癌、黑素瘤、腎上腺類皮質(zhì)激素癌和肺癌的患者中，也可以看到無進(jìn)展生存期的延長。在患有各種癌的患者中，包括結(jié)腸直腸癌、胃癌、頭頸癌、黑素瘤、軟骨肉瘤、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、腎上腺類皮質(zhì)激素癌和血管肉瘤，化合物1的血藥濃度高于1μm與無進(jìn)展生存期的增加有關(guān)(圖23)。實(shí)施例16∶化合物1的藥物動力學(xué)特性發(fā)現(xiàn)化合物1對癌細(xì)胞和正常細(xì)胞具有同等毒性，并且斷定其沒有治療癌癥的潛力(k.hiraik.等人，cancerdetectionandprevention,23(6)(1999)539-550；takanoa.等人，anticancerresearch29:455-464,2009)。本文所描述的研究違反直覺地發(fā)現(xiàn)，與正常細(xì)胞相比，化合物1殺死癌細(xì)胞和癌癥干細(xì)胞需要顯著更短的時(shí)間接觸。正常細(xì)胞對化合物1接觸可以至多耐受24小時(shí)。此外，本文研究發(fā)現(xiàn)，短期不接觸藥物之后，正常細(xì)胞可以恢復(fù)，而癌細(xì)胞一旦接觸某些濃度的化合物1至少2小時(shí)，它們不能恢復(fù)?；谶@些研究，使用如下表14所示數(shù)據(jù)，對化合物1設(shè)計(jì)特定藥物動力學(xué)接觸[稱為選擇性的藥物動力學(xué)特性(spp)，或優(yōu)選的藥物動力學(xué)特性(ppp)，它們在本公開中可互換使用]，在患者中達(dá)到選擇性的抗腫瘤活性(圖24)。表14.使用粒徑來達(dá)到優(yōu)選的藥物動力學(xué)(pk)接觸，以提高血漿藥物濃度，并降低對正常細(xì)胞的毒性對本發(fā)明化合物(例如，化合物1)、其顆粒、多晶型物和/或純化形式的合適spp或ppp接觸是在至少1.0μm或1.0μm以上接觸至少2小時(shí)，血藥濃度必須在24小時(shí)之內(nèi)基本上廓清。例如，患者在確定時(shí)段內(nèi)(優(yōu)選至少2小時(shí))保持接觸至少1.5μm濃度的本發(fā)明的化合物(例如化合物1)、其顆粒、多晶型物和/或純化形式，藥物必須在24小時(shí)之內(nèi)基本上廓清。更長時(shí)間接觸該化合物可以導(dǎo)致毒性和/或喪失選擇性。為了達(dá)到這種目標(biāo)spp或ppp，可以使本發(fā)明化合物的給予劑量在患者(例如，病人)中達(dá)到至少大約0.02μm至大約30μm范圍內(nèi)的化合物血液濃度。例如，可以使本發(fā)明化合物的給予劑量能夠在患者中獲得至少大約0.5μm以上的化合物的血液濃度，保持時(shí)間至少2小時(shí)，但少于24小時(shí)。例如，可以使本發(fā)明化合物的給予劑量能夠在患者中獲得至少大約2μm的化合物的血液濃度，保持時(shí)間至少2小時(shí)，但少于24小時(shí)。優(yōu)選，為了誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡，在濃度大于0.2μm的條件下，癌細(xì)胞必須接觸本發(fā)明的化合物(例如，化合物1)、其顆粒、多晶型物和/或純化形式4小時(shí)。然而，延長接觸時(shí)間不會顯著地有助于本發(fā)明的化合物(例如，化合物1)、其顆粒、多晶型物和/或純化形式殺死癌細(xì)胞的效果。當(dāng)化合物1的濃度維持在大于大約0.5至大約3μm少于24小時(shí)時(shí)，化合物1具有殺死癌細(xì)胞并保留正常細(xì)胞的選擇性活性。減小化合物1的粒徑可以達(dá)到這種優(yōu)選的藥物動力學(xué)模式和選擇性的活性?；衔?殺死癌細(xì)胞并保留正常細(xì)胞的選擇性活性可以通過表14中的數(shù)據(jù)表明和通過圖24的圖解來描述。使癌細(xì)胞接觸大約或高于0.2μm和30μm濃度的化合物1大約4小時(shí)(至多大約24小時(shí))，可選擇性地殺死癌細(xì)胞，并保留正常細(xì)胞。在這些濃度下持續(xù)接觸24小時(shí)以上，可導(dǎo)致選擇性的喪失，正常細(xì)胞也受到損傷。接觸血液濃度小于0.5μm的化合物1，不能殺死癌細(xì)胞，與接觸時(shí)間的量無關(guān)。本文所描述的給藥方案顯示了這種優(yōu)選的pk模式。例如，在接受500mgbid的患者中顯示的pk是這種優(yōu)選的pk接觸模式(圖20)，其表明了持續(xù)接觸高于治療水平的化合物1，同時(shí)經(jīng)過24小時(shí)藥物基本上廓清。在血漿藥物濃度劑量依賴性提高的患者中，從80mgbid至200mgbid，達(dá)到spp或ppp。在300mgbid和400mgbid條件下，與200mgbid相比，血漿藥物濃度的進(jìn)一步提高似乎受到限制。然而，人們發(fā)現(xiàn)，500mgbid可以意外地幫助減小患者之間的變化，也就是說，所有治療的患者可以達(dá)到spp，并具有足夠高的血漿藥物濃度(圖12)。最后，接觸1.6μm以上的化合物1至少4小時(shí)的患者的無進(jìn)展生存期提高，表明這種接觸模式在人中可導(dǎo)致效果提高。在患有各種癌癥的患者中，包括結(jié)腸直腸癌、胃癌、頭頸癌、黑素瘤、軟骨肉瘤、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、腎上腺類皮質(zhì)激素癌和血管肉瘤，pk接觸1μm以上的化合物1與無進(jìn)展生存期提高有關(guān)(圖23).這些數(shù)據(jù)完全不同于臨床前實(shí)驗(yàn)所預(yù)期的數(shù)據(jù)。在臨床前研究中，表明化合物可殺死癌細(xì)胞或癌癥干細(xì)胞，ic50值為大約100至200nm。然而，臨床觀察患者發(fā)現(xiàn)，那些濃度與臨床活性無關(guān)。與此相反，血漿濃度必須達(dá)到1μm以上才具有活性跡象。當(dāng)血藥濃度進(jìn)一步提高至大約2μm或3μm、或2μm或3μm以上時(shí)，則與提高的抗腫瘤活性跡象有關(guān)。在本說明書中舉例和討論的實(shí)施方案，只是告訴本領(lǐng)域技術(shù)人員發(fā)明人已知的制備和使用本發(fā)明的最佳方法。在本說明書中，不應(yīng)該認(rèn)為有限制本發(fā)明范圍的內(nèi)容。提供的所有實(shí)施例是代表性的實(shí)施例，而不是限制性實(shí)施例。在不背離本發(fā)明的條件下，本領(lǐng)域技術(shù)人員按照上面的教導(dǎo)，可以對本發(fā)明的上述實(shí)施方案進(jìn)行改進(jìn)或改變。因此可以理解，在權(quán)利要求和其等效內(nèi)容的范圍內(nèi)，可以按照不同于具體描述的方式來實(shí)施本發(fā)明。當(dāng)前第1頁12