本申請為申請日2011年3月30日，申請?zhí)?01180024056.5，名稱為“1-氨基-2-環(huán)丙基乙硼酸衍生物”的發(fā)明專利申請的分案申請。優(yōu)先權(quán)主張本申請案主張2010年3月31日申請的美國臨時專利申請案第61/319,464號的權(quán)益，所述申請案以全文引用的方式并入本文中。本發(fā)明涉及可用作蛋白酶體抑制劑的硼酸和硼酸酯化合物。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的醫(yī)藥組合物以及使用所述組合物治療多種疾病的方法。
背景技術(shù)：
：硼酸和硼酸酯化合物呈現(xiàn)多種在醫(yī)藥學(xué)上有用的生物活性。夏恩韋(shenvi)等人的美國專利第4,499,082號(1985)揭示肽硼酸是某些蛋白水解酶的抑制劑。科特納(kettner)和夏恩韋的美國專利第5,187,157號(1993)、美國專利第5,242,904號(1993)和美國專利第5,250,720號(1993)描述一類抑制胰蛋白酶樣蛋白酶的肽硼酸?？死锫?kleeman)等人的美國專利第5,169,841號(1992)揭示抑制腎素作用的n末端經(jīng)修飾的肽硼酸。金德(kinder)等人的美國專利第5,106,948號(1992)揭示抑制癌細(xì)胞生長的某些硼酸化合物。巴寇弗金(bachovchin)等人的wo07/0005991揭示抑制纖維母細(xì)胞活化蛋白的肽硼酸化合物?？铺丶{等人的wo01/02424揭示抑制c型肝炎病毒蛋白酶的肽硼酸化合物。硼酸和硼酸酯化合物特別有希望成為蛋白酶體抑制劑，蛋白酶體是一種負(fù)責(zé)大部分細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)周轉(zhuǎn)的多催化性蛋白酶。亞當(dāng)斯(adams)等人的美國專利第5,780,454號(1998)描述可用作蛋白酶體抑制劑的肽硼酸酯和硼酸化合物。此參考文獻(xiàn)還描述使用硼酸酯和硼酸化合物來降低肌肉蛋白降解速率、降低細(xì)胞中nf-κb的活性、降低細(xì)胞內(nèi)p53蛋白的降解速率、抑制細(xì)胞中周期蛋白(cyclin)的降解、抑制癌細(xì)胞生長以及抑制nf-κb依賴性細(xì)胞粘附。弗雷特(furet)等人的wo02/096933、卡特杰(chatterjee)等人的wo05/016859以及伯納迪尼(bernadini)等人的wo05/021558和wo06/08660揭示據(jù)報導(dǎo)具有蛋白酶體抑制活性的其它硼酸酯和硼酸化合物。切哈諾沃(ciechanover),細(xì)胞(cell),79:13-21(1994)揭示蛋白酶體是泛素-蛋白酶體路徑的蛋白水解組分，在所述路徑中蛋白質(zhì)通過與多個泛素分子結(jié)合而成為降解目標(biāo)。切哈諾沃也揭示泛素-蛋白酶體路徑在多個重要生理過程中起關(guān)鍵作用。雷維特(rivett)等人，生物化學(xué)雜志(biochem.j).291:1(1993)揭示蛋白酶體呈現(xiàn)胰蛋白酶肽酶、胰凝乳蛋白酶肽酶和肽基谷氨酰肽酶活性。構(gòu)成26s蛋白酶體催化核心的是20s蛋白酶體。麥克康馬克(mccormack)等人，生物化學(xué)(biochemistry)37:7792(1998)教示20s蛋白酶體可裂解多種肽底物，包括suc-leu-leu-val-tyr-amc、z-leu-leu-arg-amc和z-leu-leu-glu-2na，其中suc為n-丁二?；琣mc為7-氨基-4-甲基香豆素，且2na為2-萘胺。蛋白酶體抑制是癌癥治療的一個重要新策略。金(king)等人，科學(xué)(science)274:1652-1659(1996)描述泛素-蛋白酶體路徑在調(diào)控細(xì)胞周期、贅生性生長和轉(zhuǎn)移中的必要作用。作者教示在細(xì)胞周期過程中，泛素-蛋白酶體途徑暫時性降解許多關(guān)鍵調(diào)控蛋白，包括周期蛋白以及周期蛋白依賴性激酶p21和p27kip1。細(xì)胞需要有序地降解這些蛋白質(zhì)以進(jìn)展通過細(xì)胞周期進(jìn)展并經(jīng)歷有絲分裂。此外，轉(zhuǎn)錄調(diào)控需要泛素-蛋白酶體途徑。帕羅貝拉(palombella)等人，細(xì)胞(cell),78:773(1994)教示轉(zhuǎn)錄因子nf-κb的活化是通過蛋白酶體介導(dǎo)的抑制劑蛋白質(zhì)iκb的降解來調(diào)控。nf-κb又對參與免疫和發(fā)炎反應(yīng)的基因的調(diào)控起重要作用。瑞德(read)等人，免疫(immunity)2:493-506(1995)教示泛素-蛋白酶體路徑是表達(dá)例如e-選擇素、icam-1和vcam-1等細(xì)胞粘附分子所需的。澤特(zetter),癌癥生物學(xué)研究文輯(seminarsincancerbiology)4:219-229(1993)教示細(xì)胞粘附分子通過導(dǎo)引腫瘤細(xì)胞粘附和外滲到血管結(jié)構(gòu)以及自血管結(jié)構(gòu)外滲到體內(nèi)遠(yuǎn)端組織位點來參與體內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移和血管生成。此外，貝格(beg)和巴爾蒂莫(baltimore),科學(xué)(science)274:782(1996)教示nf-κb是一種抗細(xì)胞凋亡控制因子，并且抑制nf-κb活化使細(xì)胞對環(huán)境壓力和細(xì)胞毒性劑更加敏感。蛋白酶體抑制劑(硼替佐米(bortezomib)；n-2-吡嗪羰基-l-苯丙氨酸-l-亮氨酸硼酸)是獲得管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的第一種蛋白酶體抑制劑。米薩德斯(mitsiades)等人，藥靶研究最新進(jìn)展(currentdrugtargets),7:1341(2006)評述促成硼替佐米獲準(zhǔn)用于治療已接受至少一種先前療法的多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床研究。費舍爾(fisher)等人，臨床腫瘤學(xué)雜志(j.clin.oncol.),30:4867描述一項國際多中心ii期研究，其證實硼替佐米在復(fù)發(fā)性或難治性套細(xì)胞淋巴瘤患者中的活性。石井(ishii)等人，醫(yī)藥化學(xué)中的抗癌劑(anti-canceragentsinmedicinalchemistry),7:359(2007)和羅卡洛(roccaro)等人，當(dāng)代藥物生物技術(shù)(curr.pharm.biotech.),7:1341(2006)討論了可能有助于硼替佐米的抗腫瘤活性的許多分子機(jī)制。沃格斯(voges)等人，生物化學(xué)年鑒(annu.rev.biochem.),68:1015(1999)所報導(dǎo)的結(jié)構(gòu)分析披露，20s蛋白酶體包含28個亞單位，其中催化亞單位β1、β2和β5分別負(fù)責(zé)肽基谷氨酰肽酶、胰蛋白酶肽酶和胰凝乳蛋白酶肽酶活性。雷維特等人，蛋白質(zhì)和肽科學(xué)現(xiàn)狀(curr.proteinpept.sci.),5:153(2004)揭示當(dāng)?shù)鞍酌阁w暴露于某些細(xì)胞因子(包括ifn-γ和tnf-α)時，β1、β2和β5亞單位被替代性催化亞單位β1i、β2i和β5i置換而形成蛋白酶體的變體形式，稱為免疫蛋白酶體。奧洛斯基(orlowski),血液學(xué)(hematology)(美國血液學(xué)會教育計劃(am.soc.hematol.educ.program))220(2005)揭示免疫蛋白酶體也在源自造血前體的一些細(xì)胞中組成性表達(dá)。作者提出，免疫蛋白酶體特異性抑制劑可允許針對源于血液來源的癌癥進(jìn)行靶向治療，由此可能使例如胃腸組織和神經(jīng)組織等正常組織免受副作用影響。如上述參考文獻(xiàn)所證明，蛋白酶體是治療性干預(yù)的重要目標(biāo)。因此，不斷需要新穎和/或改良的蛋白酶體抑制劑。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明提供作為蛋白酶體的一種或一種以上肽酶活性的有效抑制劑的化合物。這些化合物適用于在體外和體內(nèi)抑制蛋白酶體活性，并且尤其適用于治療各種細(xì)胞增殖性疾病。本發(fā)明化合物是通式(i)化合物：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或硼酸酐，其中：a為0、1或2；p為氫或氨基封端部分；各ra2獨立地為氫、c1-6脂肪族基、c1-6氟脂肪族基、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5)-or5或-(ch2)m-ch(r5)-sr5；各y獨立地為氫、-cn、-no2或-s(o)2-r10；各rb獨立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)；各r4獨立地為氫或者經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或同一氮原子上的兩個r4連同所述氮原子一起形成經(jīng)取代或未經(jīng)取代的4到8元雜環(huán)基環(huán)，所述雜環(huán)基環(huán)除所述氮原子外，還具有0到2個獨立地選自n、o和s的環(huán)雜原子；各r5獨立地為氫或者經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；各r6獨立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的脂肪族基、芳基或雜芳基；各r10獨立地為c1-6脂肪族基、c6-10芳基或-n(r4)2；m為0、1或2；且z1和z2各獨立地為羥基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基；或z1與z2一起形成衍生自硼酸絡(luò)合劑的部分。除非另外明確說明，否則術(shù)語“蛋白酶體”打算指組成性蛋白酶體、免疫蛋白酶體或兩者。如本文所使用的術(shù)語“脂肪族”或“脂肪族基”意謂完全飽和或含有一個或一個以上不飽和單元，但非芳香族的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的直鏈、分支鏈或環(huán)狀c1-12烴。舉例來說，適合脂肪族基包括經(jīng)取代或未經(jīng)取代的直鏈、分支鏈或環(huán)狀烷基、烯基或炔基及其混合物，例如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。在多個實施例中，脂肪族基具有1到12、1到8、1到6、1到4或1到3個碳。單獨或作為較大部分的一部分使用的術(shù)語“烷基”、“烯基”和“炔基”是指具有1到12個碳原子的直鏈或分支鏈脂肪族基。為本發(fā)明的目的，當(dāng)連接脂肪族基與分子其余部分的碳原子為飽和碳原子時，將使用術(shù)語“烷基”。然而，烷基可包括其它碳原子上的不飽和性。因此，烷基包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、烯丙基、炔丙基、丁基、戊基及己基。為本發(fā)明的目的，當(dāng)連接脂肪族基與分子其余部分的碳原子形成碳碳雙鍵的一部分時，將使用術(shù)語“烯基”。烯基包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基及1-己烯基。為本發(fā)明的目的，當(dāng)連接脂肪族基與分子其余部分的碳原子形成碳碳三鍵的一部分時，將使用術(shù)語“炔基”。炔基包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、1-戊炔基及1-己炔基。單獨或作為較大部分的一部分使用的術(shù)語“環(huán)脂肪族基”是指具有3到約14個成員的飽和或部分不飽和環(huán)狀脂肪族環(huán)系統(tǒng)，其中所述脂肪族環(huán)系統(tǒng)任選經(jīng)取代。在一些實施例中，環(huán)脂肪族基是具有3到8個或3到6個環(huán)碳原子的單環(huán)烴。非限制性實例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基、環(huán)己烯基、環(huán)庚基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛基、環(huán)辛烯基及環(huán)辛二烯基。在一些實施例中，環(huán)脂肪族基是具有6到12、6到10或6到8個環(huán)碳原子的橋接或稠合雙環(huán)烴，其中雙環(huán)系統(tǒng)中的任何個別環(huán)具有3到8個成員。在一些實施例中，環(huán)脂肪族環(huán)上的兩個相鄰取代基連同其間的環(huán)原子一起形成具有0到3個選自由o、n和s組成的群組的雜原子的任選經(jīng)取代的稠合5到6元芳香族環(huán)或3到8元非芳香族環(huán)。因此，術(shù)語“環(huán)脂肪族基”包括與一個或一個以上芳基、雜芳基或雜環(huán)基環(huán)稠合的脂肪族環(huán)。非限制性實例包括二氫茚基、5,6,7,8-四氫喹喔啉基、十氫萘基或四氫萘基，其中連接基團(tuán)或連接點位于脂肪族環(huán)上。單獨或作為較大部分(例如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”)的一部分使用的術(shù)語“芳基”和“芳-”是指包含一到三個各自任選經(jīng)取代的環(huán)的c6到c14芳香族烴。芳基優(yōu)選為c6-10芳基。芳基包括(但不限于)苯基、萘基和蒽基。在一些實施例中，芳基環(huán)上的兩個相鄰取代基連同其間的環(huán)原子一起形成具有0到3個選自由o、n和s組成的群組的雜原子的任選經(jīng)取代的稠合5到6元芳香族環(huán)或4到8元非芳香族環(huán)。因此，如本文所用的術(shù)語“芳基”包括芳基環(huán)與一個或一個以上雜芳基、環(huán)脂肪族基或雜環(huán)基環(huán)稠合的基團(tuán)，其中連接基團(tuán)或連接點位于芳香族環(huán)上。所述稠合環(huán)系統(tǒng)的非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、芴基、茚滿基、菲啶基、四氫萘基、吲哚啉基、吩噁嗪基、苯并二噁烷基及苯并間二氧雜環(huán)戊烯基。芳基可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)的，優(yōu)選為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的，更優(yōu)選為單環(huán)或雙環(huán)的。術(shù)語“芳基(aryl)”可與術(shù)語“芳基基團(tuán)(arylgroup)”、“芳基部分”和“芳基環(huán)”互換使用。“芳烷基”或“芳基烷基”包含與烷基共價連接的芳基，所述基團(tuán)中任一者獨立地任選經(jīng)取代。優(yōu)選芳烷基為c6-10芳基(c1-6)烷基、c6-10芳基(c1-4)烷基或c6-10芳基(c1-3)烷基，包括(但不限于)芐基、苯乙基和萘基甲基。單獨或作為較大部分(例如雜芳烷基或“雜芳烷氧基”)的一部分使用的術(shù)語“雜芳基”和“雜芳-”是指具有5到14個環(huán)原子，優(yōu)選5、6、9或10個環(huán)原子；在環(huán)陣列中共有6、10或14個π電子；且除碳原子外具有1到4個雜原子的基團(tuán)。術(shù)語“雜原子”是指氮、氧或硫，并且包括氮或硫的任何氧化形式以及堿性氮的任何季銨化形式。因此，當(dāng)關(guān)于雜芳基的環(huán)原子使用時，術(shù)語“氮”包括氧化的氮(如在吡啶n-氧化物中)。如下文進(jìn)一步定義，5元雜芳基的某些氮原子也可取代。雜芳基包括(但不限于)衍生自以下的基團(tuán)：噻吩、呋喃、吡咯、咪唑、吡唑、三唑、四唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、吲哚嗪、萘啶、蝶啶、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶、噁唑并吡啶、噻唑并吡啶、三唑并吡啶、吡咯并嘧啶、嘌呤及三唑并嘧啶。如本文所用的短語“衍生自……的基團(tuán)”意謂從母雜芳香族環(huán)系統(tǒng)移除一個氫基所產(chǎn)生的單價基團(tuán)。所述基團(tuán)(即，雜芳基與分子其余部分的連接點)可在母雜芳基環(huán)系統(tǒng)的任一環(huán)上的任一可取代位置產(chǎn)生。在一些實施例中，雜芳基上的兩個相鄰取代基連同其間的環(huán)原子一起形成具有0到3個選自由o、n和s組成的群組的雜原子的任選經(jīng)取代的稠合5到6元芳香族環(huán)或4到8元非芳香族環(huán)。因此，如本文所用的術(shù)語“雜芳基”和“雜芳-”也包括雜芳香族環(huán)與一個或一個以上芳基、環(huán)脂肪族基或雜環(huán)基環(huán)稠合的基團(tuán)，其中連接基團(tuán)或連接點位于雜芳香族環(huán)上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、4h-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4h)-酮。雜芳基可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)的，優(yōu)選為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的，更優(yōu)選為單環(huán)或雙環(huán)的。術(shù)語“雜芳基”可與術(shù)語“雜芳基環(huán)”或“雜芳基基團(tuán)”互換使用，所述術(shù)語中的任一者均包括任選經(jīng)取代的環(huán)。術(shù)語“雜芳烷基”是指經(jīng)雜芳基取代的烷基，其中烷基和雜芳基部分獨立地任選經(jīng)取代。如本文所用的術(shù)語“芳香族環(huán)”和“芳香族環(huán)系統(tǒng)”是指具有0到6個、優(yōu)選0到4個環(huán)雜原子且在環(huán)陣列中共有6、10或14個π電子的任選經(jīng)取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)基團(tuán)。因此，術(shù)語“芳香族環(huán)”和“芳香族環(huán)系統(tǒng)”涵蓋芳基與雜芳基。本文所使用的術(shù)語“雜環(huán)(heterocycle)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)基團(tuán)”和“雜環(huán)(heterocyclicring)”可互換使用，并且是指穩(wěn)定的3到7元單環(huán)或指稠合7到10元或橋接6到10元雙環(huán)雜環(huán)部分，其為飽和或部分不飽和的，并且除碳原子外具有一個或一個以上(優(yōu)選1到4個)如上文所定義的雜原子。當(dāng)關(guān)于雜環(huán)的環(huán)原子使用時，術(shù)語“氮”包括經(jīng)取代的氮。舉例來說，在具有1到3個選自氧、硫或氮的雜原子的雜環(huán)基環(huán)中，所述氮可為n(如在3,4-二氫-2h-吡咯基中)、nh(如在吡咯烷基中)或+nr(如在n-經(jīng)取代的吡咯烷基中)。雜環(huán)可在可產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何雜原子或碳原子處連接到其側(cè)基，并且所述環(huán)原子中的任一者均可任選經(jīng)取代。所述飽和或部分不飽和雜環(huán)基團(tuán)的實例包括(但不限于)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、吡咯烷酮基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑烷基、哌嗪基、二噁烷基、二氧雜環(huán)戊烷基、二氮雜卓基、氧氮雜卓基、硫氮雜卓基、嗎啉基及奎寧環(huán)基。在一些實施例中，雜環(huán)上的兩個相鄰取代基連同其間的環(huán)原子一起形成具有0到3個選自由o、n和s組成的群組的雜原子的任選經(jīng)取代的稠合5到6元芳香族環(huán)或3到8元非芳香族環(huán)。因此，術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)基環(huán)”、“雜環(huán)基團(tuán)(heterocyclicgroup)”、“雜環(huán)部分”和“雜環(huán)基團(tuán)(heterocyclicradical)”在本文中可互換使用，并且包括雜環(huán)基環(huán)與一個或一個以上芳基、雜芳基或環(huán)脂肪族環(huán)稠合的基團(tuán)，例如吲哚啉基、3h-吲哚基、色滿基、菲啶基或四氫喹啉基，其中連接基團(tuán)或連接點位于雜環(huán)基環(huán)上。雜環(huán)基可為單環(huán)、雙環(huán)、三環(huán)或多環(huán)的，優(yōu)選為單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)的，更優(yōu)選為單環(huán)或雙環(huán)的。術(shù)語“雜環(huán)基烷基”是指經(jīng)雜環(huán)基取代的烷基，其中所述烷基和雜環(huán)基部分獨立地任選經(jīng)取代。如本文所用的術(shù)語“部分不飽和”是指環(huán)部分在環(huán)原子之間包括至少一個雙鍵或三鍵。術(shù)語“部分不飽和”打算涵蓋具有多個不飽和位點的環(huán)，但不打算包括如本文所定義的芳基或雜芳基部分。術(shù)語“鹵脂肪族基”、“鹵烷基”、“鹵烯基”和“鹵烷氧基”是指可視情況而定經(jīng)一個或一個以上鹵素原子取代的脂肪族基、烷基、烯基或烷氧基。如本文所用的術(shù)語“鹵素”或“鹵基”意謂f、cl、br或i。術(shù)語“氟脂肪族基”是指鹵素為氟的鹵脂肪族基，包括全氟化脂肪族基。氟脂肪族基的實例包括(但不限于)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2-三氟乙基、1,2,2-三氟乙基及五氟乙基。術(shù)語“連接基團(tuán)”或“連接基(linker)”意謂連接一種化合物的兩個部分的有機(jī)部分。連接基通常包含例如氧或硫等原子；例如-nh-、-ch2-、-c(o)-、-c(o)nh-等單元；或例如亞烷基鏈等原子鏈。連接基的分子質(zhì)量通常在約14到200的范圍內(nèi)，優(yōu)選在14到96的范圍內(nèi)，長度達(dá)約6個原子。在一些實施例中，連接基為c1-6亞烷基鏈。術(shù)語“亞烷基”是指二價烷基?！皝喭榛湣笔蔷蹃喖谆?，即-(ch2)x-，其中x為正整數(shù)，優(yōu)選為1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。經(jīng)取代的亞烷基鏈?zhǔn)且粋€或一個以上亞甲基氫原子經(jīng)取代基置換的聚亞甲基。適合的取代基包括以下關(guān)于經(jīng)取代脂肪族基所描述的取代基。亞烷基鏈也可在一個或一個以上位置處經(jīng)脂肪族基或經(jīng)取代脂肪族基取代。亞烷基鏈也可任選間雜有官能團(tuán)。當(dāng)內(nèi)部亞甲基單元經(jīng)官能團(tuán)置換時，亞烷基鏈“間雜有”官能團(tuán)。適合的“間雜官能團(tuán)”的非限制實例包括-c(r*)＝c(r*)-、-c≡c-、-o-、-s-、-s(o)-、-s(o)2-、-s(o)2n(r+)-、-n(r*)-、-n(r+)co-、-n(r+)c(o)n(r+)-、-n(r+)c(＝nr+)-n(r+)-、-n(r+)-c(＝nr+)-、-n(r+)co2-、-n(r+)so2-、-n(r+)so2n(r+)-、-oc(o)-、-oc(o)o-、-oc(o)n(r+)-、-c(o)-、-co2-、-c(o)n(r+)-、-c(o)-c(o)-、-c(＝nr+)-n(r+)-、-c(nr+)＝n-、-c(＝nr+)-o-、-c(or*)＝n-、-c(ro)＝n-o-或-n(r+)-n(r+)-。各r+獨立地為氫或者任選經(jīng)取代的脂肪族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，或同一氮原子上的兩個r+連同所述氮原子一起形成5到8元芳香族或非芳香族環(huán)，所述環(huán)除氮原子外，還具有0到2個選自n、o和s的雜原子。各r*獨立地為氫或者任選經(jīng)取代的脂肪族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基。已“間雜有”-o-的c3-6亞烷基鏈的實例包括例如-ch2och2-、-ch2o(ch2)2-、-ch2o(ch2)3-、-ch2o(ch2)4-、-(ch2)2och2-、-(ch2)2o(ch2)2-、-(ch2)2o(ch2)3-、-(ch2)3o(ch2)-、-(ch2)3o(ch2)2-及-(ch2)4o(ch2)-?！伴g雜有”官能團(tuán)的亞烷基鏈的其它實例包括-ch2zch2-、-ch2z(ch2)2-、-ch2z(ch2)3-、-ch2z(ch2)4-、-(ch2)2zch2-、-(ch2)2z(ch2)2-、-(ch2)2z(ch2)3-、-(ch2)3z(ch2)-、-(ch2)3z(ch2)2-及-(ch2)4z(ch2)-，其中z為上文所列舉的“間雜”官能團(tuán)之一。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識到，當(dāng)具有間雜基團(tuán)的亞烷基鏈連接到官能團(tuán)時，某些組合對于醫(yī)藥應(yīng)用來說不夠穩(wěn)定。類似地，t1與r2c，或t2與r2d的某些組合對于醫(yī)藥應(yīng)用來說不夠穩(wěn)定。僅穩(wěn)定或化學(xué)上可行的化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。穩(wěn)定或化學(xué)上可行的化合物是足夠久地維持完整性以用于患者治療性或預(yù)防性投藥的化合物。優(yōu)選地，當(dāng)在無水分或其它化學(xué)反應(yīng)條件下，在低于-70℃、低于-50℃、低于-20℃、低于0℃或低于20℃的溫度下保持至少一周時，化學(xué)結(jié)構(gòu)實質(zhì)上不改變。如本文所用的術(shù)語“經(jīng)取代”意謂指定部分的氫基經(jīng)特定取代基團(tuán)置換，其限制條件為取代反應(yīng)產(chǎn)生穩(wěn)定或化學(xué)上可行的化合物。當(dāng)關(guān)于指定原子使用時，術(shù)語“可取代”意謂連接到所述原子的是可經(jīng)適合取代基團(tuán)置換的氫基。如本文所用的短語“一個或一個以上取代基”是指取代基數(shù)目等于一個到根據(jù)可用鍵結(jié)位點數(shù)目可能存在的取代基最大數(shù)目，其限制條件為能達(dá)到上述穩(wěn)定性和化學(xué)可行性的條件。除非另有說明，否則任選經(jīng)取代的基團(tuán)可在所述基團(tuán)的各可取代位置具有取代基，且取代基可相同或不同。如本文所用的術(shù)語“獨立地選擇”意謂可針對單一化合物中的指定變量的多個情形選擇相同或不同涵義(value)。芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等中的芳基部分)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳烷氧基等中的雜芳基部分)可含有一個或一個以上取代基。芳基或雜芳基的不飽和碳原子上的適合取代基的非限制性實例包括-鹵基、-no2、-cn、-r*、-c(r*)＝c(r*)2、-c≡c-r*、-or*、-sro、-s(o)ro、-so2ro、-so3r*、-so2n(r+)2、-n(r+)2、-nr+c(o)r*、-nr+c(o)-n(r+)2、-n(r+)c(＝nr+)-n(r+)2、-n(r+)c(＝nr+)-ro、-nr+co2ro、-nr+so2ro、-nr+so2n(r+)2、-o-c(o)r*、-o-co2r*、-oc(o)n(r+)2、-c(o)r*、-co2r*、-c(o)-c(o)r*、-c(o)n(r+)2、-c(o)-n(r+)-or*、-c(o)n(r+)c(＝nr+)-n(r+)2、-n(r+)c(＝nr+)-n(r+)-c(o)r*、-c(＝nr+)-n(r+)2、-c(＝nr+)-or*、-n(r+)-n(r+)2、-c(＝nr+)-n(r+)-or*、-c(ro)＝n-or*、-p(o)(r*)2、-p(o)(or*)2、-o-p(o)-or*及-p(o)(nr+)-n(r+)2，其中ro為任選經(jīng)取代的脂肪族基、芳基或雜芳基，且r+和r*是如上文所定義，或者兩個相鄰取代基連同其間的原子一起形成具有0到3個選自由o、n和s組成的群組的5到6元不飽和或部分不飽和環(huán)。脂肪族基或非芳香族雜環(huán)可經(jīng)一個或一個以上取代基取代。脂肪族基或非芳香族雜環(huán)的飽和碳上的適合取代基的實例包括(但不限于)以上關(guān)于芳基或雜芳基的不飽和碳所列出的取代基且包括以下：＝o、＝s、＝c(r*)2、＝n-n(r*)2、＝n-or*、＝n-nhc(o)r*、＝n-nhco2ro、＝n-nhso2ro或＝n-r*，其中r*和ro各自如上文所定義。雜芳基或非芳香族雜環(huán)的可取代氮原子上的適合取代基包括(但不限于)-r*、-n(r*)2、-c(o)r*、-co2r*、-c(o)-c(o)r*-c(o)ch2c(o)r*、-so2r*、-so2n(r*)2、-c(＝s)n(r*)2、-c(＝nh)-n(r*)2及-nr*so2r*；其中各r*是如上文所定義。雜芳基或非芳香族雜環(huán)的環(huán)氮原子也可經(jīng)氧化而形成相應(yīng)n-羥基或n-氧化物化合物。具有氧化環(huán)氮原子的所述雜芳基的非限制性實例為n-氧離子基吡啶基。如本文所用的術(shù)語“約”意謂大約、在……附近、大致或左右。當(dāng)術(shù)語“約”結(jié)合數(shù)值范圍使用時，可通過擴(kuò)展界限高于和低于所述數(shù)值來修飾所述范圍。一般說來，術(shù)語“約”在本文中用于修飾高于和低于規(guī)定值10％偏差的數(shù)值。如本文所用的術(shù)語“包含”意謂“包括(但不限于)”。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解，本發(fā)明的某些化合物可以互變異構(gòu)體形式存在，這些化合物的所有這些互變異構(gòu)體形式均在本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另外說明，否則本文所述的結(jié)構(gòu)也打算包括所述結(jié)構(gòu)的所有幾何(或構(gòu)形)異構(gòu)體，即(z)和(e)雙鍵異構(gòu)體以及(z)和(e)構(gòu)形異構(gòu)體，以及所有立體化學(xué)形式；即，關(guān)于每個不對稱中心的r和s構(gòu)型。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學(xué)異構(gòu)體以及對映異構(gòu)體與非對映異構(gòu)體混合物是在本發(fā)明的范圍內(nèi)。當(dāng)一種混合物中一種立體異構(gòu)體相對于另一種立體異構(gòu)體富集時，所述混合物可含有例如至少50％、75％、90％、99％或99.5％對映異構(gòu)體過量。除非另外說明，否則本文所述的結(jié)構(gòu)也打算包括僅在一個或一個以上富含同位素的原子存在下有差異的化合物。舉例來說，具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)但氫原子經(jīng)氘或氚置換或碳原子經(jīng)富含13c或14c的碳置換的化合物在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在式(i)化合物中，變量p為氫或氨基封端部分。氨基封端部分的非限制性實例可見于p.g.m.伍茲(p.g.m.wuts)和t.w.格林(t.w.greene),格林氏有機(jī)合成中的保護(hù)基(greene'sprotectivegroupsinorganicsynthesis)(第4版),約翰威立父子出版公司(johnwiley&sons),新澤西州(nj)(2007)中，并且包括例如?；?、磺酰基、氧基酰基和氨基?；Ｔ谝恍嵤├?，p為rc-c(o)-、rc-o-c(o)-、rc-n(r4c)-c(o)-、rc-s(o)2-或rc-n(r4c)-s(o)2-，其中rc選自由c1-6脂肪族基、c1-6氟脂肪族基、-rd、-t1-rd及-t1-r2c組成的群組，且變量t1、rd、r2c和r4c具有下文所述的涵義。變量r4c為氫、c1-4烷基、c1-4氟烷基或c6-10芳(c1-4)烷基，其中芳基部分經(jīng)取代或未經(jīng)取代。在一些實施例中，r4c為氫或c1-4烷基。在某些特定實施例中，r4c為氫。變量t1為經(jīng)0到2個獨立選擇的r3a或r3b取代的c1-6亞烷基鏈，其中亞烷基鏈任選間雜有-c(r5)＝c(r5)-、-c≡c-或-o-。各r3a獨立地選自由以下組成的群組：-f、-oh、-o(c1-4烷基)、-cn、-n(r4)2、-c(o)(c1-4烷基)、-co2h、-co2(c1-4烷基)、-c(o)nh2及-c(o)-nh(c1-4烷基)。各r3b獨立地為任選經(jīng)r3a或r7取代的c1-3脂肪族基。各r7為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳香族基。在一些實施例中，t1為c1-4亞烷基鏈。變量r2c為鹵基、-or5、-sr6、-s(o)r6、-so2r6、-so2n(r4)2、-n(r4)2、-nr4c(o)r5、-nr4c(o)n(r4)2、-nr4co2r6、-n(r4)so2r6、-n(r4)so2n(r4)2、-o-c(o)r5、-oc(o)n(r4)2、-c(o)r5、-co2r5或-c(o)n(r4)2，其中：各r4獨立地為氫或者任選經(jīng)取代的脂肪族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；或同一氮原子上的兩個r4連同所述氮原子一起形成任選經(jīng)取代的4到8元雜環(huán)，所述雜環(huán)除所述氮原子外，還具有0到2個獨立地選自n、o和s的環(huán)雜原子；各r5獨立地為氫或者任選經(jīng)取代的脂肪族基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基；且各r6獨立地為任選經(jīng)取代的脂肪族基、芳基或雜芳基。變量rd為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳香族環(huán)、雜環(huán)基環(huán)或環(huán)脂肪族環(huán)，其中任一者任選與經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳香族環(huán)、雜環(huán)基環(huán)或環(huán)脂肪族環(huán)稠合。rd中的各飽和環(huán)碳原子未經(jīng)取代或者經(jīng)＝o、rd或r8d取代。rd中的各不飽和環(huán)碳未經(jīng)取代或者經(jīng)rd或r8d取代。rd中的各可取代環(huán)氮原子未經(jīng)取代或經(jīng)以下取代：-c(o)r5、-c(o)n(r4)2、-co2r6、-so2r6、-so2n(r4)2、c1-4脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c6-10芳基，或c6-10芳(c1-4)烷基，其中芳基部分經(jīng)取代或未經(jīng)取代。在一些實施例中，rd中的一個或兩個飽和環(huán)碳原子經(jīng)＝o取代；rd中的其余可取代環(huán)碳原子經(jīng)0到2個rd和0到2個r8d取代；且rd中的各可取代環(huán)氮原子未經(jīng)取代或經(jīng)以下取代：-c(o)r5、-c(o)n(r4)2、-co2r6、-so2r6、-so2n(r4)2、c1-4脂肪族基、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的c6-10芳基，或c6-10芳(c1-4)烷基，其中芳基部分經(jīng)取代或未經(jīng)取代。各rd獨立地選自由c1-6脂肪族基、c1-6氟脂肪族基、鹵基、-r1d、-r2d、-t2-r1d及-t2-r2d組成的群組，其中變量t2、r1d、r2d和r8d具有下文所述的涵義。t2為經(jīng)0到2個獨立選擇的r3a或r3b取代的c1-6亞烷基鏈，其中亞烷基鏈任選間雜有-c(r5)＝c(r5)-、-c≡c-或-o-。變量r3a和r3b具有下文所述的涵義。各r1d獨立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂肪族環(huán)。各r2d獨立地為-no2、-cn、-c(r5)＝c(r5)2、-c≡c-r5、-or5、-sr6、-s(o)r6、-so2r6、-so2n(r4)2、-n(r4)2、-nr4c(o)r5、-nr4c(o)n(r4)2、-n(r4)c(＝nr4)-n(r4)2、-n(r4)c(＝nr4)-r6、-nr4co2r6、-n(r4)so2r6、-n(r4)so2n(r4)2、-o-c(o)r5、-oc(o)n(r4)2、-c(o)r5、-co2r5、-c(o)n(r4)2、-c(o)n(r4)-or5、-c(o)n(r4)c(＝nr4)-n(r4)2、-n(r4)c(＝nr4)-n(r4)-c(o)r5或-c(＝nr4)-n(r4)2。各r8d獨立地選自由c1-4脂肪族基、c1-4氟脂肪族基、鹵基、-oh、-o(c1-4脂肪族基)、-nh2、-nh(c1-4脂肪族基)及-n(c1-4脂肪族基)2組成的群組。在一些實施例中，rd為選自由以下組成的群組的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)：呋喃基、噻吩基、吡咯基、異噁唑基、噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、嘌呤基、萘基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹喔啉基、氧代二氫吲哚基、氧代二氫苯并噁嗪基及二氫苯并噁嗪基。在一些實施例中，rd為選自由以下組成的群組的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、萘基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹喔啉基、氧代二氫吲哚基、氧代二氫苯并噁嗪基及二氫苯并噁嗪基。在一些實施例中，rd為選自由以下組成的群組的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)：苯基、吡啶基、吡嗪基、苯并噻唑基、吲哚基、異喹啉基、四氫喹喔啉基、氧代二氫吲哚基、氧代二氫苯并噁嗪基及二氫苯并噁嗪基。在一些實施例中，rd為選自由以下組成的群組的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的三環(huán)系統(tǒng)：二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、茚并吡啶基、苯并呋喃并吡啶基、苯并噻吩并吡啶基、苯并呋喃并吡嗪基、s,s-二氧代二苯并噻吩基、氧雜蒽基、二苯并-l,4-二氧雜環(huán)己烯基、吩噁噻基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吡啶并吲哚基、吖啶基及菲啶基。在一些實施例中，rd為選自由以下組成的群組的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的三環(huán)系統(tǒng)：苯并呋喃并吡啶基、吡啶并吲哚基和苯并呋喃并吡嗪基。在一些實施例中，rd為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯并呋喃并吡啶基。在一些實施例中，rd中的一個或兩個飽和環(huán)碳原子經(jīng)＝o取代，且rd中的其余可取代環(huán)碳原子經(jīng)0到1個rd和0到2個r8d取代，其中：各rd獨立地選自由c1-6脂肪族基、c1-6氟脂肪族基、鹵基、-r1d、-r2d、-t2-r1d及-t2-r2d組成的群組；t2為未經(jīng)取代或經(jīng)r3a或r3b取代的c1-3亞烷基鏈；各r1d獨立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂肪族環(huán)；且各r2d獨立地為-or5、-sr6、-s(o)r6、-so2r6、-so2n(r4)2、-n(r4)2、-nr4c(o)r5、-nr4c(o)n(r4)2、-o-c(o)r5、-oc(o)n(r4)2、-c(o)r5、-co2r5或-c(o)n(r4)2。在一些實施例中，變量rd具有式-q-re，其中q為-o-、-nh-、-s(o)-、-s(o)2-、-c(o)-或-ch2-，且re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂肪族環(huán)。在一些實施例中，re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基環(huán)。在一些實施例中，變量rd具有式-q-re，其中q為一鍵且re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂肪族環(huán)。在一些實施例中，re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基環(huán)。在一些實施例中，re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基環(huán)。在一些實施例中，p具有式rc-c(o)-，其中rc為c1-4烷基、c1-4氟烷基或c6-10芳(c1-4)烷基，其中芳基部分經(jīng)取代或未經(jīng)取代。在某些所述實施例中，p選自由乙酰基、三氟乙?；捅揭阴；M成的群組。在一些其它實施例中，p具有式rd-c(o)-，其中rd為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或喹喔啉基。在某些實施例中，p具有式rd-c(o)-，其中rd為經(jīng)0到1個rd和0到2個r8d取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、萘基、喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基或二氫苯并噁嗪基。在某些特定實施例中，p具有式rd-c(o)-，其中rd為經(jīng)0到1個rd和0到2個r8d取代的苯基或吡嗪基。在某些特定實施例中，p具有式rd-c(o)-，其中rd為吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，其經(jīng)式-o-re的取代基取代，且re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基。在某些其它特定實施例中，p具有式rd-c(o)-，其中rd為苯基，其經(jīng)式-o-re的取代基取代，且re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。在一些其它實施例中，p具有式rc-so2-，其中rc為-rd或-t1-rd，其中t1為c1-4亞烷基且rd為經(jīng)0到1個rd和0到2個r8d取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、氧代二氫吲哚基、氧代二氫苯并噁嗪基或二氫苯并噁嗪基。在一些實施例中，p具有式rd-so2-，其中rd為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、氧代二氫吲哚基、氧代二氫苯并噁嗪基或二氫苯并噁嗪基。在某些實施例中，p具有式rd-so2-，其中rd為經(jīng)0到1個rd和0到2個r8d取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、異喹啉基、苯并噻唑基、吲哚基、氧代二氫吲哚基、氧代二氫苯并噁嗪基或二氫苯并噁嗪基。在某些特定實施例中，p具有式rd-so2-，其中rd為吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，其經(jīng)式-o-re的取代基取代，且re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基。在某些其它特定實施例中，p具有式rd-so2-，其中rd為苯基，其經(jīng)式-o-re的取代基取代，且re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基或吲哚基。各變量ra2獨立地為c1-6脂肪族基、c1-6氟脂肪族基、-(ch2)m-ch2-rb、-(ch2)m-ch2-nhc(＝nr4)nh-y、-(ch2)m-ch2-con(r4)2、-(ch2)m-ch2-n(r4)con(r4)2、-(ch2)m-ch(r6)n(r4)2、-(ch2)m-ch(r5)-or5或-(ch2)m-ch(r5)-sr5，其中變量r4、r5和r6具有上文所述的涵義，且變量rb和m具有下文所述的涵義。各rb獨立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)。在一些實施例中，各rb獨立地為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基、吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基、萘基、喹啉基、喹喔啉基或異喹啉基環(huán)。在某些實施例中，rb為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基環(huán)。變量m為0、1或2。在一些實施例中，m為0或1。在一些實施例中，各ra2獨立地為c1-6脂肪族基、c1-6氟脂肪族基或-(ch2)m-ch2-rb，且m為0或1。在一些所述實施例中，rb為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基。在某些實施例中，ra2為異丙基、芐基或苯乙基。變量a為0、1或2。在一些實施例中，a為0或1。在某些實施例中，a為0。在一些實施例中，本發(fā)明涉及一種式(i)化合物，其特征為式(i-a)：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或硼酸酐，其中變量p、ra2、a、z1和z2各具有上文針對式(i)所述的涵義和優(yōu)選涵義。在某些實施例中，本發(fā)明涉及一種式(i)化合物，其特征為式(i-b)：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或硼酸酐，其中變量p、ra2、a、z1和z2各具有上文針對式(i)所述的涵義和優(yōu)選涵義。在某些特定實施例中，本發(fā)明涉及一種式(i)化合物，其特征為式(ii)：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或硼酸酐，其中變量p、z1和z2各具有上文針對式(i)所述的涵義和優(yōu)選涵義。在一些實施例中，本發(fā)明涉及一種式(ii)化合物，其中p具有式rd-c(o)-，其中rd為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或喹喔啉基。在某些實施例中，p具有式rd-c(o)-，其中rd為經(jīng)0到1個rd和0到2個r8d取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、萘基、喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基或二氫苯并噁嗪基。在某些特定實施例中，p具有式rd-c(o)-，其中rd為經(jīng)0到1個rd和0到2個r8d取代的苯基或吡嗪基。在一些所述實施例中，rd為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂肪族環(huán)，且各r8d獨立地為c1-4脂肪族基、c1-4氟脂肪族基或鹵基。在某些特定實施例中，p具有式rd-c(o)-，其中rd為吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，其經(jīng)式-o-re的取代基取代，且re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基。在某些其它特定實施例中，p具有式rd-c(o)-，其中rd為苯基，其經(jīng)式-o-re的取代基取代，且re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。在一些其它實施例中，本發(fā)明涉及一種式(ii)化合物，其中p具有式rc-so2-，其中rc為-rd或-t1-rd，其中t1為c1-4亞烷基且rd為經(jīng)0到1個rd和0到2個r8d取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、萘基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、氧代二氫吲哚基、氧代二氫苯并噁嗪基或二氫苯并噁嗪基。在一些實施例中，p具有式rd-so2-，其中rd為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、氧代二氫吲哚基、氧代二氫苯并噁嗪基或二氫苯并噁嗪基。在某些實施例中，p具有式rd-so2-，其中rd為經(jīng)0到1個rd和0到2個r8d取代的苯基、吡啶基、吡嗪基、異喹啉基、苯并噻唑基、吲哚基、氧代二氫吲哚基、氧代二氫苯并噁嗪基或二氫苯并噁嗪基。在一些所述實施例中，rd為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂肪族環(huán)，且各r8d獨立地為c1-4脂肪族基、c1-4氟脂肪族基或鹵基。在某些實施例中，p具有式rd-so2-，其中rd為經(jīng)0到1個rd取代的苯基，且rd為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂肪族環(huán)。在某些所述實施例中，p具有式rd-so2-，其中rd為經(jīng)1個rd取代的苯基，且rd為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的噁唑基、噻唑基或咪唑基；其中如果經(jīng)取代，那么rd經(jīng)1個rdd取代；且rdd為甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。在某些特定實施例中，p具有式rd-so2-，其中rd為吡啶基、吡嗪基或嘧啶基，其經(jīng)式-o-re的取代基取代，且re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的苯基。在某些其它特定實施例中，p具有式rd-so2-，其中rd為苯基，其經(jīng)式-o-re的取代基取代，且re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基或吲哚基。在某些所述實施例中，re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基或吲哚基；其中如果經(jīng)取代，那么re經(jīng)1到2個rdd取代。在一些所述實施例中，各rdd獨立地為c14脂肪族基、c14氟脂肪族基或鹵基。在某些所述實施例中，re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基；其中如果經(jīng)取代，那么re經(jīng)1個rdd取代。在一些所述實施例中，rdd為甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。在某些特定實施例中，p具有式rd-so2-，其中rd為苯基，其經(jīng)式-c(o)-re的取代基取代，且re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。在某些所述實施例中，re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；其中如果經(jīng)取代，那么re經(jīng)1到2個rdd取代。在一些所述實施例中，各rdd獨立地為c14脂肪族基、c14氟脂肪族基或鹵基。在某些所述實施例中，re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基；其中如果經(jīng)取代，那么re經(jīng)1個rdd取代。在一些所述實施例中，rdd為甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。在某些其它特定實施例中，p具有式rd-so2-，其中rd為苯基，其經(jīng)式-s(o)-re的取代基取代，且re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。在某些其它特定實施例中，p具有式rd-so2-，其中rd為苯基，其經(jīng)式-s(o)2-re的取代基取代，且re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。在某些其它特定實施例中，p具有式rd-so2-，其中rd為苯基，其經(jīng)式-nh-re的取代基取代，且re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基。在某些實施例中，本發(fā)明涉及一種式(i)化合物，其特征為式(ii)：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或硼酸酐，其中變量z1和z2各具有本文針對式(i)所述的涵義和優(yōu)選涵義；p為rd-so2-；rd為經(jīng)0到1個rd取代的苯基；且rd為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂肪族環(huán)。在某些所述實施例中：rd為經(jīng)1個rd取代的苯基；rd為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的噁唑基、噻唑基或咪唑基；其中如果經(jīng)取代，那么rd經(jīng)1個rdd取代；且rdd為甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。在某些實施例中，本發(fā)明涉及一種式(i)化合物，其特征為式(ii)：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或硼酸酐，其中變量z1和z2各具有本文針對式(i)所述的涵義和優(yōu)選涵義；p為rd-so2-；rd為經(jīng)-o-re取代的苯基；re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基或吲哚基；其中如果經(jīng)取代，那么re經(jīng)1到2個rdd取代；且各rdd獨立地為c1-4脂肪族基、c1-4氟脂肪族基或鹵基。在某些所述實施例中：re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基；其中如果經(jīng)取代，那么re經(jīng)1個rdd取代；且rdd為甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。在某些實施例中，本發(fā)明涉及一種式(i)化合物，其特征為式(ii)：或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或硼酸酐，其中變量z1和z2各具有本文針對式(i)所述的涵義和優(yōu)選涵義；p為rd-so2-；rd為經(jīng)-c(o)-re取代的苯基，re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；其中如果經(jīng)取代，那么re經(jīng)1到2個rdd取代；且各rdd獨立地為c1-4脂肪族基、c1-4氟脂肪族基或鹵基。在某些所述實施例中：re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基；其中如果經(jīng)取代，那么re經(jīng)1個rdd取代；且rdd為甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。式(i)化合物的代表性實例顯示于表1中。表1：蛋白酶體抑制劑上表1中的化合物也可由以下化學(xué)名稱標(biāo)識：化合物1到33中每一者的相應(yīng)蒎烷二醇酯、甘露糖醇酯和檸檬酸酯列于下表2中。舉例來說，化合物1-a為化合物1的相應(yīng)蒎烷二醇酯；化合物1-b為化合物1的相應(yīng)甘露糖醇酯；化合物1-c為化合物1的相應(yīng)檸檬酸酯等。蒎烷二醇酯和甘露糖醇酯可通過以下實驗部分中略述的程序合成。檸檬酸酯可通過埃利奧特(elliott)等人的wo09/154737(以引用的方式并入本文中)中所述的程序合成。表2：蛋白酶體抑制劑如本文所用的術(shù)語“硼酸”是指含有-b(oh)2部分的化合物。在一些實施例中，硼酸化合物可由硼酸部分脫水而形成寡聚酸酐。舉例來說，辛德(snyder)等人，美國化學(xué)學(xué)會雜志(j.am.chem.soc.)80:3611(1958)報導(dǎo)了寡聚芳基硼酸。如本文所用的術(shù)語“硼酸酐”是指兩個或兩個以上硼酸化合物分子通過脫去一個或一個以上水分子而組合形成的化合物。當(dāng)與水混合時，硼酸酐化合物經(jīng)水合而釋放游離硼酸化合物。在多個實施例中，硼酸酐可包含兩個、三個、四個或四個以上硼酸單元，并且可具有環(huán)狀或線性構(gòu)型。本發(fā)明肽硼酸化合物的寡聚硼酸酐的非限制性實例說明如下：在剛剛上文的式(1)和(2)中，變量n為0到約10的整數(shù)，優(yōu)選為0、1、2、3或4。在一些實施例中，硼酸酐化合物包含式(2)的環(huán)三聚體(“硼氧雜環(huán)己烷”)，其中n為1。變量w具有式(3)：其中變量p、a和ra2具有上文針對式(i)所述的涵義和優(yōu)選涵義。在一些實施例中，硼酸酐化合物中存在的至少80％的硼酸以單一寡聚酸酐形式存在。在一些實施例中，硼酸酐化合物中存在的至少85％、90％、95％或99％的硼酸以單一寡聚酸酐形式存在。在某些優(yōu)選實施例中，硼酸酐化合物由或基本上由具有式(3)的硼氧雜環(huán)己烷組成。硼酸酐化合物優(yōu)選可由相應(yīng)硼酸通過暴露于脫水條件來制備，所述脫水條件包括(但不限于)再結(jié)晶、凍干、暴露于熱和/或暴露于干燥劑。適合的再結(jié)晶溶劑的非限制性實例包括乙酸乙酯、二氯甲烷、己烷、乙醚、乙腈、乙醇及其混合物。在一些實施例中，z1與z2一起形成衍生自硼酸絡(luò)合劑的部分。為本發(fā)明的目的，術(shù)語“硼酸絡(luò)合劑”是指具有至少兩個官能團(tuán)的任何化合物，各官能團(tuán)可與硼形成共價鍵。適合官能團(tuán)的非限制性實例包括氨基、羥基和羧基。在一些實施例中，至少一個官能團(tuán)為羥基。術(shù)語“衍生自硼酸絡(luò)合劑的部分”是指通過自硼酸絡(luò)合劑的兩個官能團(tuán)移除氫原子所形成的部分。如本文所用的術(shù)語“硼酸酯(boronateester)”和“硼酸酯(boronicester)”可互換使用，并且是指含有-b(z1)(z2)部分的化合物，其中z1或z2中至少一者為烷氧基、芳烷氧基或芳氧基；或z1與z2一起形成具有至少一個羥基的衍生自硼酸絡(luò)合劑的部分。在式(i)、(i-a)、(i-b)和(ii)化合物中，z1和z2各獨立地為羥基、烷氧基、芳氧基或芳烷氧基；或z1與z2一起形成衍生自硼酸絡(luò)合劑的部分。在一些實施例中，z1和z2各為羥基。在一些其它實施例中，z1與z2一起形成衍生自具有至少兩個羥基的化合物的部分，所述兩個羥基由鏈或環(huán)中的至少兩個相連原子分開，所述鏈或環(huán)包含碳原子和任選存在的一個或一個以上雜原子，所述雜原子可為n、s或o，其中在各情況下與硼連接的原子都為氧原子。如本文所用的術(shù)語“具有至少兩個羥基的化合物”是指具有兩個或兩個以上羥基的任何化合物。為本發(fā)明的目的，兩個羥基優(yōu)選由至少兩個相連的原子，優(yōu)選約2到約5個相連的原子，更優(yōu)選2或3個相連的原子分開。為方便起見，術(shù)語“二羥基化合物”可用于指如上文所定義的具有至少兩個羥基的化合物。因此，如本文所用的術(shù)語“二羥基化合物”不打算局限于僅具有兩個羥基的化合物。衍生自具有至少兩個羥基的化合物的部分可通過其任何兩個羥基中的氧原子連接到硼。優(yōu)選地，硼原子、連接到硼的氧原子以及連接兩個氧原子的原子一起形成5或6元環(huán)。為本發(fā)明的目的，硼酸絡(luò)合劑優(yōu)選是醫(yī)藥學(xué)上可接受的，即，適合投予人類。在一些優(yōu)選實施例中，如例如帕拉蒙頓(plamondon)等人的wo02/059131和古帕塔(gupta)等人的wo02/059130中所述，硼酸絡(luò)合劑為糖。術(shù)語“糖”包括任何多羥基碳水化合物部分，包括單糖、雙糖、多糖、糖醇及氨基糖。在一些實施例中，糖為單糖、雙糖、糖醇或氨基糖。適合糖的非限制性實例包括葡萄糖、蔗糖、果糖、海藻糖、甘露糖醇、山梨糖醇、葡糖胺及n-甲基葡糖胺。在某些實施例中，糖為甘露糖醇或山梨糖醇。因此，在糖為甘露糖醇或山梨糖醇的實施例中，z1與z2一起形成具有式c6h12o6的部分，其中兩個去質(zhì)子化羥基中的氧原子與硼形成共價連接以形成硼酸酯化合物。在某些特定實施例中，z1與z2一起形成衍生自d-甘露糖醇的部分。在一些其它優(yōu)選實施例中，如例如埃利奧特等人的wo09/154737(以引用的方式并入本文中)中所述，硼酸絡(luò)合劑是α-羥基羧酸或β-羥基羧酸。在一些所述實施例中，硼酸絡(luò)合劑選自由以下組成的群組：乙醇酸、蘋果酸、六氫扁桃酸、檸檬酸、2-羥基異丁酸、3-羥基丁酸、扁桃酸、乳酸、2-羥基-3,3-二甲基丁酸、2-羥基-3-甲基丁酸、2-羥基異己酸、β-羥基異戊酸、水楊酸、酒石酸、二苯乙醇酸、葡糖庚酸、丙二酸、乳糖酸、半乳糖二酸、恩波酸(embonicacid)、1-羥基-2-萘甲酸及3-羥基-2-萘甲酸。在某些所述實施例中，硼酸絡(luò)合劑為檸檬酸。在α-羥基羧酸或β-羥基羧酸是檸檬酸的某些實施例中，通式(i)的化合物的特征為式(iii-a)或(iii-b)：或其混合物，其中變量p、a和ra2具有本文所述的涵義。在α-羥基羧酸或β-羥基羧酸是檸檬酸的某些實施例中，通式(i)的化合物的特征為式(iv-a)或(iv-b)：或其混合物，其中變量p具有本文所述的涵義。在α-羥基羧酸或β-羥基羧酸是檸檬酸的某些實施例中，通式(i)的化合物的特征為式(iv-a)或(iv-b)：或其混合物，其中：p為rd-so2-；rd為經(jīng)0到1個rd取代的苯基；且rd為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的芳基、雜芳基、雜環(huán)基或環(huán)脂肪族環(huán)。在某些所述實施例中：rd為經(jīng)1個rd取代的苯基；rd為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的噁唑基、噻唑基或咪唑基；其中如果經(jīng)取代，那么rd經(jīng)1個rdd取代；且rdd為甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。在α-羥基羧酸或β-羥基羧酸是檸檬酸的某些實施例中，通式(i)的化合物的特征為式(iv-a)或(iv-b)：或其混合物，其中：p為rd-so2-；rd為經(jīng)-o-re取代的苯基；re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并咪唑基或吲哚基；其中如果經(jīng)取代，那么re經(jīng)1到2個rdd取代；且各rdd獨立地為c1-4脂肪族基、c1-4氟脂肪族基或鹵基。在某些所述實施例中：re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基；其中如果經(jīng)取代，那么re經(jīng)1個rdd取代；且rdd為甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。在α-羥基羧酸或β-羥基羧酸是檸檬酸的某些實施例中，通式(i)的化合物的特征為式(iv-a)或(iv-b)：或其混合物，其中：p為rd-so2-；rd為經(jīng)-c(o)-re取代的苯基；re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基、吡嗪基或嘧啶基；其中如果經(jīng)取代，那么re經(jīng)1到2個rdd取代；且各rdd獨立地為c1-4脂肪族基、c1-4氟脂肪族基或鹵基。在某些所述實施例中：re為經(jīng)取代或未經(jīng)取代的吡啶基；其中如果經(jīng)取代，那么re經(jīng)1個rdd取代；且rdd為甲基、乙基、三氟甲基、氯或氟。通用合成方法式(i)化合物可通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。參見例如亞當(dāng)斯等人的美國專利第5,780,454號；皮克斯吉爾(pickersgill)等人的wo05/097809。本發(fā)明的n-?；?肽基硼酸化合物(p＝rc-c(o)-)的示范性合成途徑闡述于以下方案1中。方案1使化合物i與n經(jīng)保護(hù)的氨基酸ii偶合，之后脫除n端保護(hù)基，得到式iii化合物。適合保護(hù)基團(tuán)(pg)的實例包括(但不限于)?；Ｗo(hù)基，例如甲酰基、乙酰基(ac)、丁二酰基(suc)和甲氧丁二?；灰约鞍被姿狨ケＷo(hù)基，例如叔丁氧羰基(boc)、芐氧羰基(cbz)和芴基甲氧羰基(fmoc)。肽偶合反應(yīng)可如下進(jìn)行：先將化合物ii的羧酸部分轉(zhuǎn)化成活化酯(例如o-(n-羥基丁二酰亞胺)酯)，之后用化合物i處理。或者，可通過使化合物ii的羧酸與肽偶合試劑接觸而原地產(chǎn)生活化酯。適合肽偶合試劑的實例包括(但不限于)碳化二亞胺試劑，例如二環(huán)己基碳化二亞胺(dcc)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(edc)；膦鹽試劑，例如六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)膦(bop)；以及鈾(uranium)試劑，例如四氟硼酸o-(1h-苯并三唑-1-基)-n,n,n',n'-四甲基脲(tbtu)。接著使化合物iii與羧酸(rcco2h)偶合，得到化合物iv。上文針對化合物i與ii偶合所述的肽偶合條件也適用于化合物iii與rcco2h偶合。接著脫除硼酸部分的保護(hù)基得到化合物v。脫除保護(hù)基步驟優(yōu)選通過在包含硼酸酯化合物iv、有機(jī)硼酸受體、低碳烷醇、c5-8烴熔劑及無機(jī)酸水溶液的兩相混合物中進(jìn)行酯基轉(zhuǎn)移來實現(xiàn)。方案2或者，如方案2所示，可顛倒偶合反應(yīng)的次序。因此，首先使o經(jīng)保護(hù)的氨基酸vi與經(jīng)取代的苯甲酸(arco2h)偶合，之后進(jìn)行酯水解而形成化合物vii。接著，如上文方案1所述完成與化合物i的偶合以及隨后脫除硼酸保護(hù)基以得到化合物v。制備本發(fā)明的n-磺酰基-肽基硼酸化合物(p＝rc-s(o)2-)的示范性合成途徑闡述于以下方案3中：方案3在例如二異丙基乙胺等堿存在下，用磺酰氯處理如上文方案1所述制備的化合物iii，得到化合物vi。接著如上文方案1所述脫除硼酸部分的保護(hù)基，得到化合物vii。也可以與方案2類似的方式顛倒用于制備化合物vii的反應(yīng)次序。方案4可在約40℃與約80℃之間的溫度下，在例如乙酸乙酯等溶劑中，使用酯化條件，采用約至少一摩爾當(dāng)量的α-羥基羧酸或β-羥基羧酸來將viii轉(zhuǎn)化為式(i)化合物，其中z1與z2一起為衍生自α-羥基羧酸或β-羥基羧酸的部分。適于此轉(zhuǎn)化的其它溶劑的實例包括(但不限于)甲基異丁基酮、丙酮、乙腈、2-甲基四氫呋喃、苯甲醚、乙酸異丙酯、二甲氧基乙烷、四氫呋喃、二噁烷、二氯甲烷、甲苯、庚烷、甲基-環(huán)己烷、叔丁基甲基醚及其混合物。溶劑的選擇將部分取決于所用α-羥基羧酸或β-羥基羧酸的溶解性。選擇用于將viii轉(zhuǎn)化為式(i)化合物的溫度將部分取決于所用溶劑或溶劑混合物的沸點?？衫糜袡C(jī)胺堿(例如(但不限于)三乙胺、三亞乙基二胺、吡啶、三甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、二叔丁基吡啶、n-甲基嗎啉、n-甲基哌啶、四甲基胍、二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1,5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、n,n'二異丙基乙胺或其混合物)催化viii成為式(i)化合物的轉(zhuǎn)化，其中z1與z2一起為衍生自α-羥基羧酸或β-羥基羧酸的部分。式viii化合物和α-羥基羧酸或β-羥基羧酸一起于所選溶劑中加熱一段時間。此段時間之后，使反應(yīng)混合物冷卻一段時間，并通過過濾收集在冷卻時沉淀的式(i)化合物。可不控制或可使用冷卻裝置來控制冷卻。在此冷卻期過程中可攪拌反應(yīng)混合物。或者，也可通過冷卻，之后蒸發(fā)溶劑，自反應(yīng)混合物中分離式(i)化合物。可用式(i)化合物的晶體接種反應(yīng)混合物以實現(xiàn)沉淀。在冷卻期過程中可添加共溶劑，例如(但不限于)庚烷、甲基環(huán)己烷、甲苯、叔丁基甲醚、乙酸乙酯或其混合物。在添加共溶劑之后，可進(jìn)一步冷卻反應(yīng)混合物，引起式(i)化合物沉淀?；蛘撸坏┨砑庸踩軇?，即接著可再加熱反應(yīng)混合物，產(chǎn)生均勻溶液，接著冷卻，引起式(i)化合物沉淀?？捎檬?i)化合物的晶體接種反應(yīng)混合物以實現(xiàn)沉淀。在一些實施例中，分離出呈結(jié)晶形式的式(i)化合物，其中z1與z2一起為衍生自α-羥基羧酸或β-羥基羧酸的部分。在一些實施例中，分離出呈實質(zhì)上結(jié)晶形式的式(i)化合物。在一些其它實施例中，分離出呈非晶形的形式的式(i)化合物。也可通過化合物viii與α-羥基羧酸或β-羥基羧酸共凍干來產(chǎn)生式(i)化合物，其中z1與z2一起為衍生自α-羥基羧酸或β-羥基羧酸的部分。這是通過對包含式viii化合物和摩爾過量的α-羥基羧酸或β-羥基羧酸的水溶液執(zhí)行凍干程序來實現(xiàn)。在一些實施例中，所述水溶液另外包含水可混溶性共溶劑。適合共溶劑的實例包括(但不限于)叔丁醇、甲醇、乙醇及其混合物。共凍干產(chǎn)生含有式(i)化合物和過量α-羥基羧酸或β-羥基羧酸的組合物。用途、調(diào)配和投藥本發(fā)明提供作為蛋白酶體的有效抑制劑的化合物。可在體外或體內(nèi)分析這些化合物抑制蛋白酶體介導(dǎo)的肽水解或蛋白質(zhì)降解的能力。因此，在另一方面中，本發(fā)明提供一種用于抑制細(xì)胞中蛋白酶體的一種或一種以上肽酶活性的方法，其包含使需要抑制蛋白酶體的細(xì)胞與本文所述化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、硼酸酯或硼酸酐接觸。本發(fā)明也提供一種用于抑制細(xì)胞增殖的方法，其包含使需要此抑制的細(xì)胞與本文所述化合物接觸。短語“抑制細(xì)胞增殖”用以表示與未接觸抑制劑的細(xì)胞相比，本發(fā)明化合物抑制經(jīng)接觸的細(xì)胞的細(xì)胞數(shù)目或細(xì)胞生長的能力?？赏ㄟ^使用細(xì)胞計數(shù)器對細(xì)胞計數(shù)或通過細(xì)胞活力分析(例如mtt或wst分析)來評估細(xì)胞增殖。如果細(xì)胞處于實體生長(例如實體瘤或器官)中，那么此類針對細(xì)胞增殖的評估可通過例如用測徑規(guī)測量生長，并比較經(jīng)接觸細(xì)胞與未接觸細(xì)胞的生長尺寸來進(jìn)行。優(yōu)選地，與未接觸細(xì)胞的生長相比，與抑制劑接觸的細(xì)胞的生長被延遲至少約50％。在多個實施例中，與未接觸細(xì)胞相比，經(jīng)接觸細(xì)胞的細(xì)胞增殖被抑制至少約75％、至少約90％或至少約95％。在一些實施例中，短語“抑制細(xì)胞增殖”包括與未接觸細(xì)胞相比，經(jīng)接觸細(xì)胞的數(shù)目減少。因此，抑制經(jīng)接觸細(xì)胞的細(xì)胞增殖的蛋白酶體抑制劑可誘導(dǎo)經(jīng)接觸細(xì)胞經(jīng)歷生長延遲、經(jīng)歷生長停滯、經(jīng)歷程序性細(xì)胞死亡(即細(xì)胞凋亡)或經(jīng)歷壞死性細(xì)胞死亡。在另一方面中，本發(fā)明提供一種醫(yī)藥組合物，其包含式(i)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或硼酸酐，以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。如果在這些組合物中利用本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，那么所述鹽優(yōu)選衍生自無機(jī)或有機(jī)酸或堿。對于適合鹽的評述，參見例如伯格(berge)等人，藥學(xué)雜志(j.pharm.sci.)66:1-19(1977)以及雷明頓：藥學(xué)技術(shù)與實踐(remington:thescienceandpracticeofpharmacy)，第20版，a.加納羅(a.gennaro)編，利平科特威廉姆斯與威爾金斯出版公司(lippincottwilliams&wilkins),2000。適合酸加成鹽的非限制性實例包括以下：乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽(lucoheptanoate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基-丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。適合堿加成鹽包括(但不限于)銨鹽；堿金屬鹽，例如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣鹽和鎂鹽；其它多價金屬鹽，例如鋅鹽；與例如二環(huán)己胺、n-甲基-d-葡糖胺、叔丁胺、乙二胺、乙醇胺及膽堿等有機(jī)堿的鹽；以及與例如精氨酸、賴氨酸等氨基酸的鹽等等。在一些實施例中，醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽是式(i)的硼酸化合物的堿加成鹽，其中z1與z2都為羥基。本文所用的術(shù)語“醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑”是指與接受者個體(優(yōu)選為哺乳動物，更優(yōu)選為人類)相容且適用于將活性劑遞送到目標(biāo)位點而不會終止藥劑活性的物質(zhì)。與載劑相關(guān)的毒性或不良作用(如果存在的話)優(yōu)選與針對活性劑預(yù)定用途的合理風(fēng)險/效益比相應(yīng)。術(shù)語“載劑”、“佐劑”或“媒劑”在本文中可互換使用，并且包括適于所需特定劑型的任何和所有溶劑、稀釋劑及其它液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、ph調(diào)節(jié)劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘合劑、潤滑劑等。雷明頓：藥學(xué)技術(shù)與實踐，第20版，a.加納羅編，利平科特威廉姆斯與威爾金斯出版公司,2000揭示了用于調(diào)配醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物的多種載劑以及其已知制備技術(shù)。除非任何常規(guī)載劑介質(zhì)與本發(fā)明化合物不相容(例如因產(chǎn)生任何不良生物效應(yīng)或另外以有害方式與醫(yī)藥學(xué)上可接受的組合物中的任何其它組分發(fā)生相互作用而不相容)，否則其使用涵蓋于本發(fā)明的范圍內(nèi)?？沙洚?dāng)醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的物質(zhì)的一些實例包括(但不限于)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人類血清白蛋白)；緩沖物質(zhì)，例如磷酸鹽、碳酸鹽、氫氧化鎂和氫氧化鋁、甘氨酸、山梨酸或山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、無熱原質(zhì)水、鹽或電解質(zhì)，例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉及鋅鹽；膠態(tài)二氧化硅；三硅酸鎂；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物；羊毛脂；糖，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖和甘露糖醇；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素和其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉狀黃芪膠；麥芽糖；明膠；滑石；賦形劑例如可可脂和栓劑蠟；油類，例如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇類，例如丙二醇和聚乙二醇；酯類，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；海藻酸；等滲生理鹽水；林格氏溶液(ringer'ssolution)；醇類，例如乙醇、異丙醇、十六醇及甘油；環(huán)糊精，例如羥丙基β-環(huán)糊精和磺丁基醚β-環(huán)糊精；潤滑劑，例如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂；石油烴，例如礦物油和礦脂(petrolatum)。根據(jù)配方設(shè)計師的判斷，組合物中也可存在著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑以及芳香劑、防腐劑和抗氧化劑。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可通過此項技術(shù)中眾所周知的方法來制造，例如常規(guī)造粒、混合、溶解、囊封、凍干或乳化工藝等。可制備呈各種形式的組合物，包括顆粒、沉淀物或微粒、粉末(包括冷凍干燥的粉末、旋轉(zhuǎn)干燥的粉末或噴霧干燥的粉末、非晶形粉末)、片劑、膠囊、糖漿、栓劑、注射劑、乳液、酏劑、懸浮液或溶液。根據(jù)優(yōu)選實施例，本發(fā)明組合物被調(diào)配為醫(yī)藥投予哺乳動物，優(yōu)選人類。所述本發(fā)明醫(yī)藥組合物可經(jīng)口、不經(jīng)腸、通過吸入噴霧、表面、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、經(jīng)頰、經(jīng)陰道或經(jīng)由植入式貯器投予。如本文所用的術(shù)語“不經(jīng)腸”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、病灶內(nèi)及顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選經(jīng)口、靜脈內(nèi)或皮下投予組合物。本發(fā)明的調(diào)配物可設(shè)計為短效、速釋或長效調(diào)配物。此外，化合物可以局部而非全身方式投予，例如在腫瘤部位投予(例如通過注射)?？诜后w劑型包括(但不限于)醫(yī)藥學(xué)上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物外，液體劑型還可含有此項技術(shù)中常用的惰性稀釋劑，例如水或其它溶劑；增溶劑和乳化劑，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、環(huán)糊精、二甲基甲酰胺、油類(特別是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇脂肪酸酯，及其混合物。除惰性稀釋劑外，口服組合物還可包括佐劑，例如潤濕劑、乳化劑以及懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑?？筛鶕?jù)已知技術(shù)，使用適合的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來制備可注射制劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射制劑也可為在不經(jīng)腸投予可接受的無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如于1,3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒劑和溶劑中，可采用的是水、林格氏溶液、u.s.p.及等滲氯化鈉溶液。此外，無菌不揮發(fā)性油常規(guī)用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為此目的，可采用任何溫和的不揮發(fā)性油，包括合成的單酸甘油酯或二酸甘油酯。此外，在注射劑制備中使用脂肪酸，例如油酸。可注射調(diào)配物可例如通過細(xì)菌截留過濾器過濾或通過并入滅菌劑來滅菌，所述滅菌劑呈可在臨用前溶于或分散于無菌水或其它無菌可注射介質(zhì)中的無菌固體組合物形式。所調(diào)配的用于不經(jīng)腸投予的組合物可通過快速注射或通過定時推注進(jìn)行注射，或可通過連續(xù)輸注投予?？诜腆w劑型包括膠囊、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在所述固體劑型中，活性化合物與以下混合：至少一種醫(yī)藥學(xué)上可接受的惰性賦形劑或載劑，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣，和/或a)填充劑或增量劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及硅酸；b)粘合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，例如甘油；d)崩解劑，例如瓊脂-瓊脂，碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽及碳酸鈉；e)阻溶劑，例如石蠟；f)吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；g)潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，例如高嶺土和膨潤土；及i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態(tài)聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，劑型也可包含緩沖劑，例如磷酸鹽或碳酸鹽。也可采用類似類型的固體組合物作為使用例如乳糖(lactose/milksugar)以及高分子量聚乙二醇等賦形劑的填充式軟和硬明膠膠囊中的填充劑?？捎冒潞屯鈿?例如腸溶包衣以及醫(yī)藥調(diào)配技術(shù)中眾所周知的其它包衣)制備固體劑型片劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑。其可任選含有遮光劑，并且也可為僅在或優(yōu)先在腸道某一部分中任選以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟。類似類型的固體組合物也可用作使用例如乳糖以及高分子量聚乙二醇等賦形劑的填充式軟和硬明膠膠囊中的填充劑?；钚曰衔镆部膳c一種或一種以上如上所述的賦形劑一起呈微囊封的形式?？捎冒潞屯鈿?例如腸溶包衣、控釋包衣以及醫(yī)藥調(diào)配技術(shù)中眾所周知的其它包衣)制備固體劑型片劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑。在所述固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(例如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。如在正常實踐中，所述劑型也可包含除惰性稀釋劑外的其它物質(zhì)，例如制片潤滑劑和其它制片助劑，例如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、片劑和丸劑的情況下，所述劑型也可包含緩沖劑。其可任選含有遮光劑，并且也可為僅在或優(yōu)先在腸道某一部分中任選以延遲方式釋放活性成分的組合物?？墒褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟。用于表面或透皮投予本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片?；钚越M分視需要在無菌條件下與醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑和任何所需的防腐劑或緩沖劑混合。眼用調(diào)配物、滴耳劑和滴眼劑也涵蓋于本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋使用透皮貼片，其附加優(yōu)點為提供化合物向身體的受控遞送。所述劑型可通過在適當(dāng)介質(zhì)中溶解或配制化合物來制備。也可使用吸收強(qiáng)化劑來增加透過皮膚的化合物的量。可通過提供速率控制膜或通過將化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中來控制速率。在一些實施例中，式(i)化合物是靜脈內(nèi)投予。在一些所述實施例中，可制備呈凍干粉末形式的式(i)化合物，其中z1與z2一起形成衍生自硼酸絡(luò)合劑的部分，如帕拉蒙頓等人的wo02/059131(以全文引用的方式并入本文中)所述。在一些實施例中，凍干粉末也包含游離硼酸絡(luò)合劑。優(yōu)選地，混合物中存在的游離硼酸絡(luò)合劑與式(i)化合物的摩爾比在約0.5:1到約100:1，更優(yōu)選約5:1到約100:1范圍內(nèi)。在多個實施例中，凍干粉末包含摩爾比在約10:1到約100:1、約20:1到約100:1或約40:1到約100:1范圍內(nèi)的游離硼酸絡(luò)合劑和相應(yīng)硼酸酯。在一些實施例中，凍干粉末包含硼酸絡(luò)合劑和式(i)化合物，實質(zhì)上不含其它組分。然而，組合物可進(jìn)一步包含一種或一種以上其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的賦形劑、載劑、稀釋劑、填充劑、鹽、緩沖劑、增積劑、穩(wěn)定劑、增溶劑以及此項技術(shù)中眾所周知的其它物質(zhì)。含有這些物質(zhì)的醫(yī)藥學(xué)上可接受的調(diào)配物的制備描述于例如雷明頓：藥學(xué)技術(shù)與實踐，第20版，a.加納羅編，利平科特威廉姆斯與威爾金斯出版公司,2000或最新版本中。在一些實施例中，所述醫(yī)藥組合物包含式(i)化合物、增積劑和緩沖劑?？筛鶕?jù)帕拉蒙頓等人的wo02/059131中所述的程序制備包含式(i)化合物的凍干粉末。因此，在一些實施例中，用于制備凍干粉末的方法包含：(a)制備包含式(i)的硼酸化合物(其中z1和z2各為羥基)和硼酸絡(luò)合劑的水性混合物；及(b)凍干所述混合物。優(yōu)選通過添加適用于醫(yī)藥投予的水性溶劑來復(fù)原凍干粉末。適合復(fù)原溶劑的實例包括(但不限于)水、生理鹽水和磷酸鹽緩沖生理鹽水(pbs)。優(yōu)選使用標(biāo)準(zhǔn)(0.9％)生理鹽水復(fù)原凍干粉末。復(fù)原時，硼酸酯化合物與相應(yīng)游離硼酸化合物之間建立平衡。在一些實施例中，在添加水性介質(zhì)后很快(例如在10到15分鐘內(nèi))達(dá)到平衡。平衡時存在的硼酸酯和硼酸的相對濃度取決于以下參數(shù)：例如溶液ph值、溫度、硼酸絡(luò)合劑的性質(zhì)以及凍干粉末中存在的硼酸絡(luò)合劑與硼酸酯化合物的比率。本發(fā)明的醫(yī)藥組合物優(yōu)選經(jīng)調(diào)配以投予患有蛋白酶體介導(dǎo)的病癥或者有所述病癥發(fā)生或復(fù)發(fā)的風(fēng)險的患者。如本文所用的術(shù)語“患者”意謂動物，優(yōu)選為哺乳動物，更優(yōu)選為人類。優(yōu)選的本發(fā)明醫(yī)藥組合物是調(diào)配用于經(jīng)口、靜脈內(nèi)或皮下投予的組合物。然而，含有治療有效量的本發(fā)明化合物的上述任何劑型均在常規(guī)實驗的范圍內(nèi)，并因此，也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在一些實施例中，本發(fā)明的醫(yī)藥組合物可進(jìn)一步包含另一治療劑。在一些實施例中，所述另一治療劑為通常被投予患有所治療的疾病或病癥的患者的治療劑?！爸委熡行Я俊币庵^足以使蛋白酶體活性或蛋白酶體介導(dǎo)病癥的嚴(yán)重程度發(fā)生可檢測的降低的量。所需蛋白酶體抑制劑的量將取決于抑制劑對于指定細(xì)胞類型的有效性以及治療所述病癥所需的時間長度。還應(yīng)了解，任何特定患者的具體劑量和治療方案將取決于多種因素，包括所用特定化合物的活性；患者的年齡、體重、總體健康狀況、性別和飲食；投藥時間；排泄速率；藥物組合；治療醫(yī)師的判斷；以及所治療的特定疾病的嚴(yán)重程度。本發(fā)明組合物中存在的額外治療劑的量通常將不超過包含所述治療劑作為唯一活性劑的組合物中通常將投予的量。優(yōu)選地，額外治療劑的量的范圍將為包含所述藥劑作為唯一治療活性劑的組合物中通常存在的量的約50％到約100％。在另一方面中，本發(fā)明提供一種用于治療患有蛋白酶體介導(dǎo)的病癥或者有所述病癥發(fā)生或復(fù)發(fā)的風(fēng)險的患者的方法。如本文所用的術(shù)語“蛋白酶體介導(dǎo)的病癥”包括由蛋白酶體表達(dá)或活性增加所引起或以蛋白酶體表達(dá)或活性增加為特征，或者需要蛋白酶體活性的任何病癥、疾病或病狀。術(shù)語“蛋白酶體介導(dǎo)的病癥”也包括抑制蛋白酶體活性有益的任何病癥、疾病或病狀。舉例來說，本發(fā)明的化合物和醫(yī)藥組合物適用于治療由受蛋白酶體活性調(diào)控的蛋白質(zhì)(例如nfκb、p27kip、p21waf/cip1、p53)所介導(dǎo)的病癥。相關(guān)病癥包括發(fā)炎病癥(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、發(fā)炎性腸病、哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、骨關(guān)節(jié)炎、皮膚病(例如異位性皮炎、牛皮癬))、血管增生性病癥(例如動脈硬化癥、再狹窄)、增生性眼部病癥(例如糖尿病性視網(wǎng)膜病)、良性增生性病癥(例如血管瘤)、自體免疫疾病(例如多發(fā)性硬化、組織和器官排斥反應(yīng))，以及感染相關(guān)性發(fā)炎(例如免疫反應(yīng))、神經(jīng)退化性病癥(例如阿茲海默氏病(alzheimer'sdisease)、帕金森氏病(parkinson'sdisease)、運(yùn)動神經(jīng)元疾病、神經(jīng)性疼痛、三聯(lián)體重復(fù)序列病癥(tripletrepeatdisorder)、星形細(xì)胞瘤以及由酒精肝疾病導(dǎo)致的神經(jīng)退化)、缺血性損傷(例如中風(fēng))和惡病質(zhì)(例如伴隨多種生理和病理狀態(tài)(例如神經(jīng)損傷、禁食、發(fā)燒、酸中毒、hiv感染、癌癥病痛及某些內(nèi)分泌病)的肌肉蛋白質(zhì)分解加速)。本發(fā)明的化合物和醫(yī)藥組合物尤其適用于治療癌癥。如本文所用的術(shù)語“癌癥”是指特征為細(xì)胞增殖不受控制或失去調(diào)控、細(xì)胞分化減少、能夠不適當(dāng)?shù)厍秩胫車M織和/或能夠在異位位點建立新生長的細(xì)胞性病癥。術(shù)語“癌癥”包括(但不限于)實體腫瘤和血源性腫瘤。術(shù)語“癌癥”涵蓋皮膚、組織、器官、骨、軟骨、血液和血管的疾病。術(shù)語“癌癥”進(jìn)一步涵蓋原發(fā)性癌癥和轉(zhuǎn)移性癌癥。因此，在一些實施例中，本發(fā)明提供用于治療癌癥的式(i)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或硼酸酐。在一些實施例中，本發(fā)明提供一種用于治療癌癥的醫(yī)藥組合物(如上所述)，其包含式(i)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或硼酸酐。在一些實施例中，本發(fā)明提供式(i)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或硼酸酐的用途，其是用于制備供治療癌癥的醫(yī)藥組合物(如上所述)。在一些實施例中，本發(fā)明提供有效量的式(i)化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或硼酸酐的用途，其是用于治療癌癥。各種蛋白酶體抑制劑之間的酶動力學(xué)(即解離半衰期)差異可引起各種抑制劑的組織分布差異，此可能引起安全和功效型態(tài)的差異。舉例來說，在緩慢可逆和不可逆抑制劑存在下，大部分的分子可結(jié)合到血細(xì)胞、血管內(nèi)皮和充分灌注的器官(例如肝臟)中的蛋白酶體(即，近腔室中最‘立即可用’的蛋白酶體)。這些位點可能有效充當(dāng)這些藥劑的‘接收器’，從而快速結(jié)合分子并影響在實體腫瘤中的分布。不希望受理論束縛，本發(fā)明人相信，與蛋白酶體更快速解離的化合物會更有效分布于腫瘤中，引起抗腫瘤活性提高。在一些實施例中，本發(fā)明涉及一種用于治療癌癥患者的方法，其包含向患者投予式(i)、(i-a)、(i-b)、(ii)中的任一者的化合物，其中所述化合物展現(xiàn)小于60分鐘的解離半衰期。在一些實施例中，所述化合物展現(xiàn)小于10分鐘的解離半衰期?？捎盟沂镜牡鞍酌阁w抑制劑治療的實體腫瘤的非限制性實例包括胰臟癌；膀胱癌；結(jié)腸直腸癌；乳癌，包括轉(zhuǎn)移性乳癌；前列腺癌，包括雄激素依賴性和非雄激素依賴性前列腺癌；腎癌，包括例如轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌；肝細(xì)胞癌；肺癌，包括例如非小細(xì)胞肺癌(nsclc)、細(xì)支氣管肺泡癌(bac)和肺腺癌；卵巢癌，包括例如進(jìn)行性上皮或原發(fā)性腹膜癌；子宮頸癌；胃癌；食道癌；頭頸癌，包括例如頭頸鱗狀細(xì)胞癌；黑素瘤；神經(jīng)內(nèi)分泌癌，包括轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤；腦腫瘤，包括例如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、間變性少枝膠質(zhì)細(xì)胞瘤、成年多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和成年間變性星形細(xì)胞瘤；骨癌；以及軟組織肉瘤。可用所揭示的蛋白酶體抑制劑治療的血液惡性病的非限制性實例包括急性髓樣白血病(aml)；慢性骨髓性白血病(cml)，包括加速期cml和急變期cml(cml-bp)；急性淋巴母細(xì)胞性白血病(all)；慢性淋巴細(xì)胞性白血病(cll)；霍奇金氏病(hodgkin'sdisease，hd)；非霍奇金氏淋巴瘤(nhl)，包括濾泡性淋巴瘤和套細(xì)胞淋巴瘤；b細(xì)胞淋巴瘤；t細(xì)胞淋巴瘤；多發(fā)性骨髓瘤(mm)；淀粉樣變性?。蝗A氏巨球蛋白血癥(waldenstrom'smacroglobulinemia)；骨髓增生異常綜合癥(mds)，包括難治性貧血(ra)、環(huán)形鐵粒幼紅細(xì)胞性難治性貧血(rars)、(原始細(xì)胞增多性難治性貧血(raeb)和轉(zhuǎn)化中的raeb(raeb-t)；以及骨髓增生性綜合癥。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物或組合物用于治療患有癌癥或者有癌癥發(fā)生或復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者，所述癌癥選自由以下組成的群組：多發(fā)性骨髓瘤、套細(xì)胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、淀粉樣變性病、頭頸癌、軟組織肉瘤、非小細(xì)胞肺癌及前列腺癌。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物或組合物用于治療患有癌癥或者有癌癥發(fā)生或復(fù)發(fā)風(fēng)險的患者，所述癌癥選自由多發(fā)性骨髓瘤和套細(xì)胞淋巴瘤組成的群組。在一些實施例中，本發(fā)明的蛋白酶體抑制劑與另一治療劑聯(lián)合投予。所述另一治療劑也可抑制蛋白酶體，或可通過不同機(jī)制起作用。在一些實施例中，所述另一治療劑是通常投予患有所治療疾病或病癥的患者的治療劑。本發(fā)明的蛋白酶體抑制劑可與另一治療劑以單一劑型或以單獨劑型投予。當(dāng)以單獨劑型投予時，所述另一治療劑可在投予本發(fā)明的蛋白酶體抑制劑之前，同時或之后投予。在一些實施例中，式(i)的蛋白酶體抑制劑或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或硼酸酐是與抗癌劑聯(lián)合投予。如本文所用的術(shù)語“抗癌劑”是指投予患有癌癥的個體用于達(dá)成治療癌癥的目的的任何藥劑。dna損傷性化學(xué)治療劑的非限制性實例包括拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑制劑(例如伊立替康(irinotecan)、拓樸替康(topotecan)、喜樹堿及其類似物或代謝物，以及多柔比星(doxorubicin))；拓?fù)洚悩?gòu)酶ii抑制劑(例如依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)和道諾霉素(daunorubicin))；烷基化劑(例如美法侖(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、噻替派(thiotepa)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、司莫司汀(semustine)、鏈脲霉素(streptozocin)、達(dá)卡巴嗪(decarbazine)、甲氨蝶呤(methotrexate)、絲裂霉素c(mitomycinc)及環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide))；dna嵌入劑(例如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)和卡鉑(carboplatin))；dna嵌入劑和自由基產(chǎn)生劑，例如博萊霉素(bleomycin)；以及核苷模擬物(例如5-氟尿嘧啶、卡培他濱(capecitibine)、吉西他濱(gemcitabine)、氟達(dá)拉濱(fludarabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噴司他汀(pentostatin)及羥基脲)。破壞細(xì)胞復(fù)制的化學(xué)治療劑包括：太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多烯紫杉醇(docetaxel)和相關(guān)類似物；長春新堿(vincristine)、長春堿(vinblastin)和相關(guān)類似物；沙立度胺(thalidomide)、來那度胺(lenalidomide)和相關(guān)類似物(例如cc-5013和cc-4047)；蛋白質(zhì)酪氨酸激酶抑制劑(例如伊馬替尼甲磺酸酯(imatinibmesylate)和吉非替尼(gefitinib)；蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米(bortezomib))；nf-κb抑制劑，包括iκb激酶的抑制劑；結(jié)合到癌癥中過度表達(dá)的蛋白質(zhì)并由此下調(diào)細(xì)胞復(fù)制的抗體(例如曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)和貝伐單抗(bevacizumab))；以及已知在癌癥中上調(diào)、過度表達(dá)或活化的蛋白質(zhì)或酶的其它抑制劑，其抑制作用會下調(diào)細(xì)胞復(fù)制。附圖說明無具體實施方式為更完整地理解本發(fā)明，闡明以下制備實例和測試實例。這些實例說明如何制備或測試特定化合物，并且不應(yīng)將其解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實例定義acn乙腈dcm二氯甲烷dibal二異丁基氫化鋁diea二異丙基乙胺dmf二甲基甲酰胺edcin-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽etoac乙酸乙酯h小時hatu六氟磷酸n,n,n',n'-四甲基-o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲hobt1-羥基苯并三唑水合物hplc高效液相色譜lcms液相色譜質(zhì)譜lhmds六甲基二硅基氨基鋰min分鐘nmm4-甲基嗎啉rt由二極管陣列光譜得到的滯留時間tbtu四氟硼酸o-苯并三唑-1-基-n,n,n',n'-四甲基脲tfa三氟乙酸t(yī)hf四氫呋喃tlc薄層色譜分析型lcms方法lcms條件在沃特世(waters)的賽曼曲(symmetry)c183.5u4.6×100mmid柱上，使用以下梯度進(jìn)行硼酸的分析：溶劑a：1％乙腈、99％水、0.1％甲酸溶劑b：95％乙腈、5％水、0.1％甲酸在惠普(hewlett-packard)hp1100上使用以下條件運(yùn)行中間物的光譜：甲酸：菲羅門(phenominex)的月神系列(luna)5μmc1850×4.6mm柱，2.5ml/min，含有0％到100％acn和0.1％甲酸的h2o的梯度，歷時3分鐘乙酸銨：菲羅門的月神系列5μmc1850×4.6mm色譜柱，2.5ml/min，含有0％到100％acn和10mm乙酸銨的h2o的梯度，歷時3分鐘。實例1：中間物7步驟1：(3as,4s,6s)-2-(二氯甲基)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧雜硼雜環(huán)戊烯，中間物1在-80℃到-90℃下，在n2下向dcm(80ml，1.2mol)于thf(800ml)中的溶液中添加正丁基鋰(n-buli)(2.5m的己烷溶液，480ml，1.2mol)，并且在低于-80℃下攪拌反應(yīng)混合物1.5小時。整份添加b(oet)3(200ml，1.2mol)，并在-45℃到-30℃下攪拌混合物1小時。接著逐滴添加鹽酸水溶液(5m，240ml，1.2mol)，同時維持溫度低于-20℃，并將所得混合物在-20℃攪拌4小時。分離有機(jī)層，并用乙醚(100ml×2)萃取水層。合并的有機(jī)層經(jīng)無水na2so4干燥并濃縮，得到中間物。將中間物再溶解于乙醚(800ml)中并且將蒎烷二醇(188g，1.1mol)添加到溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜，且接著真空濃縮。通過柱色譜法(石油醚:etoac10:1到1:1)純化殘余物，得到中間物1(190g，產(chǎn)率60％)。步驟2：中間物2在-78℃將烯丙基溴化鎂(26.1ml，1m的thf溶液)添加到中間物1(5.0g于60mlthf中)的溶液中。攪拌溶液20分鐘，并且整份添加二氯化鋅(33.25ml)。使混合物由-78℃升溫到室溫，同時攪拌過夜。使反應(yīng)混合物在etoac與氯化銨飽和溶液之間分配。依序用水和鹽水洗滌有機(jī)層，并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來移除溶劑，得到中間物2。步驟3：中間物3在-78℃下，在n2下，向lhmds的溶液(1m的thf溶液，210ml，0.21mol)中添加中間物2(51.8g，0.19mol)于thf(500ml)中的溶液。使反應(yīng)混合物升溫到室溫并攪拌過夜。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來移除溶劑，并將殘余物溶解于乙醚/己烷(1/1；1l)中。使溶液快速通過硅膠墊(300g)，并用乙醚/己烷(1/1；500ml)洗滌。濃縮溶液得到呈無色油狀的中間物3(75.8g，100％)。步驟4：中間物4在0℃下，向中間物3(75.8g，0.19mol)于乙醚(750ml)中的溶液中逐滴添加90mltfa。使混合物升溫到室溫并攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑得到呈白色固體狀的中間物4(70.1g，產(chǎn)率100％)。步驟5：中間物5向中間物4(30.8g，0.08mol)于dcm(1l)中的溶液中添加hatu(31.58g，0.09mol)。冷卻溶液到-45℃，并且逐滴添加二異丙基乙胺(54ml，0.3mol)。使混合物升溫到室溫并攪拌過夜。使反應(yīng)混合物在etoac與水之間分配，并且用鹽水洗滌有機(jī)層，之后經(jīng)硫酸鈉干燥。移除溶劑，之后進(jìn)行硅膠色譜法(石油醚/etoac；20:1到3:1梯度)，得到中間物5(29g，51.7％)。步驟6：中間物6在0℃下，向中間物5(2.0g，4.0mmol)于乙醚(200ml)中的溶液中逐滴添加重氮甲烷(6mmol；由n-甲基-n-亞硝基對甲苯磺酰胺(diazald)制備)于200ml乙醚中的溶液。添加乙酸鈀(42mg，0.188mmol)，并攪拌混合物直到氮氣停止放出。移除溶劑并通過快速色譜法、使用etoac/石油醚梯度(1:10到1:5)純化產(chǎn)物，得到中間物6(產(chǎn)量：1.3g，64％)。步驟7：中間物7向中間物6(35.0g，0.686mol)于dcm(500ml)中的溶液中添加500ml1.37m鹽酸的二噁烷溶液。在室溫下攪拌混合物兩小時，并且通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來移除溶劑。用乙醚洗滌殘余物，得到中間物7(產(chǎn)量30.0g，100％)。實例2：[(1r)-2-環(huán)丙基-1-({(2s)-2-[(異喹啉-5-基磺?；?氨基]-3-苯基丙?；鶀氨基)乙基]硼酸，化合物17步驟1：化合物17-a(程序a)向250ml燒瓶中添加中間物7(0.5g，1.1mmol)、thf(13ml)、二異丙基乙胺(0.5ml，3.5mmol)和異喹啉-5-磺酰氯(250mg，1.1mmol)。在室溫下攪拌混合物過夜，接著使其于etoac與水之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，且接著經(jīng)na2so4干燥。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來移除溶劑，并通過快速色譜法(石油醚:etoac；22:1)純化殘余物，得到化合物17-a，產(chǎn)率48％。步驟2：[(1r)-2-環(huán)丙基-1-({(2s)-2-[(異喹啉-5-基磺?；?氨基]-3-苯基丙?；鶀氨基)乙基]硼酸，化合物17(程序b)將化合物17-a(270mg)連同135mg(2-甲基丙基)硼酸一起溶解于8ml甲醇中。向混合物中添加8ml1nhcl，之后添加8ml庚烷。用力攪拌混合物過夜，并且分離甲醇/1nhcl層，且用8ml庚烷洗滌。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來移除甲醇/hcl，并且通過制備型hplc純化殘余物，得到75mg(31％)標(biāo)題化合物。lcms(es+-h2o):450。1hnmr(cd3od,400mhz,δ):9.29(s,1h),8.5(d,1h),8.32(m,3h),7.7(m,1h),6.7-6.9(m,5h),4.15(m,1h),3.0(m,1h),2.7(m,2h),1.39(m,1h),1.18(m,1h),0.7(m,1h),0.42(m,2h),0.0(m,2h)。實例3：[(1r)-2-環(huán)丙基-1-({(2s)-2-[(異喹啉-5-基磺?；?氨基]-3-苯基丙酰基}氨基)乙基]硼酸的d-甘露糖醇酯，化合物17-b(程序c)向上述產(chǎn)物[(1r)-2-環(huán)丙基-1-({(2s)-2-[(異喹啉-5-基磺?；?氨基]-3-苯基丙?；鶀氨基)乙基]硼酸(70mg，0.149mmol)中添加叔丁醇(8ml)、水(8ml)和d-甘露糖醇(510mg，2.98mmol)。溶液在-78℃下冷凍并在凍干器上放置40小時。獲得580mg(產(chǎn)率100％)呈白色粉末狀的所得{(1r)-1-[((2s)-2-{[(2s)-2-(乙酰氨基)-4-苯基丁酰基]氨基}-3-苯基丙?；?氨基]-2-環(huán)丁基乙基}硼酸·20[c6h14o6]。實例4：其它n-磺?；?肽基硼酸化合物以下化合物是通過與以上實例2中所述類似的程序a和b，使用適當(dāng)磺酰氯來制備。以下描述1hnmr數(shù)據(jù)。也使用如以上實例3中所述的程序c將所有化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)d-甘露糖醇酯。實例5：[(1r)-2-環(huán)丙基-1-({(2s)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]丙?；鶀氨基)乙基]硼酸，化合物12步驟1：n-[(1s)-1-芐基-2-({(1r)-2-環(huán)丙基-1-[(3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基]乙基}氨基)-2-氧代乙基]吡嗪-2-甲酰胺，化合物12-a(程序d)將中間物7(0.053g，0.11mmol)連同吡嗪-2-甲酸(0.12mmol)、tbtu(0.13mmol)和二異丙基乙胺(96μl)一起溶解于1mldmf中。在室溫下攪拌混合物過夜，且接著使其于dcm與1nnaoh之間分配。用水洗滌有機(jī)層并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來移除溶劑，得到0.047g化合物12-a，其未經(jīng)純化即用于下一步驟中。步驟2：[(1r)-2-環(huán)丙基-1-({(2s)-3-苯基-2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]丙?；鶀氨基)乙基]硼酸，化合物12(程序b)使用如以上實例2中所述的程序b，由化合物12-a制備標(biāo)題化合物。通過制備型tlc，在硅膠板上使用1:9的甲醇:dcm作為洗脫劑來純化標(biāo)題化合物(產(chǎn)量：0.0039g，15％)。標(biāo)題化合物的lcms顯示單峰，且預(yù)期mw為382(es-)和365(es+，減去h2o)。遵循如以上實例3中所述的程序c，將化合物12轉(zhuǎn)化為其甘露糖醇酯化合物12-b。實例6：[(1r)-2-環(huán)丙基-1-({(2s)-2-[(2,5-二氯苯甲?；?氨基]-3-苯基丙?；鶀氨基)乙基]硼酸，化合物9步驟1：n-[(1s)-1-芐基-2-({(1r)-2-環(huán)丙基-1-[(3as,4s,6s,7ar)-3a,5,5-三甲基六氫-4,6-亞甲基-1,3,2-苯并二氧雜硼雜環(huán)戊-2-基]乙基}氨基)-2-氧代乙基]-2,5-二氯苯甲酰胺，化合物9-a(程序d)將中間物7(0.053g，0.11mmol)連同2,5-二氯苯甲酸(0.12mmol)、tbtu(0.13mmol)和二異丙基乙胺(96μl)一起溶解于1mldmf中。在室溫下攪拌混合物過夜，且接著使其于dcm與1nnaoh之間分配。用水洗滌有機(jī)層并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來移除溶劑，得到0.050g(78％)化合物9-a，其未經(jīng)純化即用于下一步驟中。步驟2：[(1r)-2-環(huán)丙基-1-({(2s)-2-[(2,5-二氯苯甲?；?氨基]-3-苯基丙?；鶀氨基)乙基]硼酸，化合物9(程序b)使用如以上實例2中所述的程序b，由化合物9-a制備標(biāo)題化合物。通過制備型tlc，在硅膠板上使用1:9的甲醇:dcm作為洗脫劑來純化標(biāo)題化合物(產(chǎn)量：0.0073g，24％)。標(biāo)題化合物的lcms顯示單峰，且預(yù)期mw為448(es-)和431(es+，減去h2o)。遵循如以上實例3所述的程序c，將化合物9轉(zhuǎn)化為其甘露糖醇酯化合物9-b。實例7：檸檬酸酯(程序e)在室溫下，將式(i)的硼酸(其中z1和z2為羥基)(1.62mmol)或相應(yīng)量的硼酸酐溶解于丙酮(30ml，0.4mol)中。將檸檬酸單水合物(0.340g，0.00162mol)溶解于丙酮(5ml)中，且接著添加到硼酸的溶液中。再用5ml丙酮將燒瓶所含殘余檸檬酸沖洗到反應(yīng)混合物中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物5分鐘，且接著通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)來移除丙酮。所得固體真空干燥兩天。也可使用乙腈替代丙酮作為溶劑來執(zhí)行程序e。實例8：20s蛋白酶體分析β5選擇性底物：在37℃下，向384孔黑色微量滴定板中的溶于dmso中的1μl測試化合物中添加25μl含有人類pa28活化劑(波士頓生物化學(xué)公司(bostonbiochem)，最終濃度12nm)與ac-wla-amc(β5選擇性底物)(最終濃度15μm)的分析緩沖液，之后在37℃下添加25μl含有人類20s蛋白酶體(波士頓生物化學(xué)公司，最終濃度0.25nm)的分析緩沖液。分析緩沖液由20mmhepes、0.5mmedta和0.01％bsa構(gòu)成，ph為7.4。反應(yīng)用bmg蓋拉謝(bmggalaxy)讀板器(37℃，380nm激發(fā)，460nm發(fā)射，20增量)追蹤。相對于0％抑制(dmso)和100％抑制(10μm硼替佐米)的對照來計算抑制百分比。式(i)化合物在此分析中通常以其甘露糖醇酯形式(如上所述制備)進(jìn)行測試。將甘露糖醇酯水解成游離活性硼酸物質(zhì)。β1選擇性底物：在37℃下，向384孔微量滴定板中的溶于dmso中的1μl測試化合物中添加25μl含有人類pa28活化劑(波士頓生物化學(xué)公司，最終濃度12nm)與z-lle-amc(β1選擇性底物)(最終濃度15μm)的分析緩沖液，之后在37℃下添加25μl含有人類20s蛋白酶體(波士頓生物化學(xué)公司，最終濃度0.25nm)的分析緩沖液。分析緩沖液由20mmhepes、0.5mmedta和0.01％bsa構(gòu)成，ph為7.4。反應(yīng)用bmg蓋拉謝讀板器(37℃，380nm激發(fā)，460nm發(fā)射，20增量)追蹤。相對于0％抑制(dmso)和100％抑制(10mm硼替佐米)的對照來計算抑制百分比。式(i)化合物在此分析中通常以其甘露糖醇酯形式(如上所述制備)進(jìn)行測試。將甘露糖醇酯水解成游離活性硼酸物質(zhì)。在此分析中測試時，化合物1、2、4、6、7、9和12-17顯示下表3所列的抑制百分比值。表3：20s蛋白酶體分析中的抑制百分比化合物濃度(μm)抑制β1(％)濃度(μm)抑制β5(％)10.4167.20.4191.820.4170.70.418940.4173.20.4189.860.4165.40.4192.970.4181.30.419390.3391.10.4193.3120.33930.4181.9130.4166.70.4183.7140.4175.70.4193.1150.4177.10.4190.3160.4182.70.4190.8170.4171.90.4189.7實例9：蛋白酶體抑制動力學(xué)如下通過分析酶進(jìn)展曲線來測定包括解離常數(shù)和半衰期的酶動力學(xué)參數(shù)：通過監(jiān)測經(jīng)位點特異性熒光性7-酰胺基-4-甲基香豆素(amc)標(biāo)記的肽底物(β5，suc-llvy-amc；β2，z-vlr-amc；和β1，z-lle-amc)在不同抑制劑濃度下水解的個別進(jìn)展曲線來獲得蛋白酶體失活測量結(jié)果。依據(jù)在460nm(λex＝360nm)下熒光發(fā)射的變化來連續(xù)監(jiān)測熒光肽的裂解，并隨時間變化作圖。所有分析都在37±0.2℃下并在連續(xù)攪拌下，在具有2ml50mmhepes(ph7.5)、0.5mmedta的比色管中執(zhí)行。底物濃度在10到25μm間變動(<1/2km)。人類20s蛋白酶體濃度為0.25nm并用0.01％sds活化。通過個別進(jìn)展曲線的非線性最小平方回歸分析，使用時間依賴性抑制或緩慢結(jié)合抑制的方程式來估算描述從初始速度轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)態(tài)速度的速率常數(shù)kobs：其中f為熒光，vi和vs是在抑制劑存在下的初始和穩(wěn)態(tài)反應(yīng)速度，且t為時間。將kobs隨[i]變化作圖，由數(shù)據(jù)線性擬合的斜率獲得kon。通過對與[i]呈函數(shù)關(guān)系的分?jǐn)?shù)速度vs/vo進(jìn)行非線性最小擬合來測定表觀解離常數(shù)kappi，其中vs為利用時間依賴性或緩慢結(jié)合性方程式獲得的穩(wěn)態(tài)值且vo為無抑制劑存在下的初始速度：解離常數(shù)ki是使用以下表達(dá)式由表觀ki計算：解離速率koff是使用以下關(guān)系，由上文測定的參數(shù)以數(shù)學(xué)方式計算：接著使用以下關(guān)系，由koff值測定半衰期：使用此方案，測定化合物1、2、5、6、7、14和16的解離半衰期?；衔?、2、6和7展現(xiàn)小于10分鐘的t1/2?；衔?、14和16展現(xiàn)大于10分鐘且小于60分鐘的t1/2。實例10：抗增殖分析將在100μl補(bǔ)充有10％胎牛血清(英杰公司(invitrogen))的適當(dāng)細(xì)胞培養(yǎng)基(對于hct-116為mccoy's5a，英杰公司)中的hct-116(1000)或其它腫瘤細(xì)胞接種于96孔細(xì)胞培養(yǎng)板的孔中，并在37℃下培育過夜。將測試化合物添加到孔中并在37℃下培育板96小時。如制造商所述，將mtt或wst試劑(10μl，羅氏公司(roche))添加到各孔中并在37℃下培育4小時。對于mtt，根據(jù)制造商的說明(羅氏公司)，將代謝的染料溶解過夜。使用分光光度計(分子裝置公司(moleculardevices))在595nm(主波長)和690nm(參考波長)(對于mtt)以及450nm(對于wst)下讀取各孔的光學(xué)密度。對于mtt，從主波長的值中減去參考光學(xué)密度值。使用設(shè)定為100％的由dmso對照得到的值計算抑制百分比。實例11：體內(nèi)腫瘤功效模型使用1ml263/8-ga針(貝克頓狄金森(bectondickinson)參考號309625)將含有剛解離的hct-116(2-5×106)、wsu-dlcl2(2-5×106)或其它腫瘤細(xì)胞的100μlrpmi-1640培養(yǎng)基(西格瑪-阿爾德里奇(sigma-aldrich))無菌注射到雌性cd-1裸小鼠(5到8周齡，查爾斯河公司(charlesriver))的右背側(cè)肋腹的皮下間隙中。或者，一些異種移植物模型(例如cwr22)需要腫瘤片段連續(xù)傳代。在這些情況下，經(jīng)由13-ga套管針(波普公司(popper&sons)7927)將腫瘤組織的小片段(約1mm3)皮下植入經(jīng)麻醉(3到5％異氟烷/氧氣混合物)的c.b-17/scid小鼠(5到8周齡，查爾斯河公司)的右背側(cè)肋腹中。從接種之后第7天開始，使用游標(biāo)卡尺每周測量腫瘤兩次。使用標(biāo)準(zhǔn)程序(0.5×(長度×寬度2))計算腫瘤體積。當(dāng)腫瘤體積達(dá)到約200mm3時，將小鼠隨機(jī)分入處理組并開始接受藥物治療。根據(jù)先前從藥物動力學(xué)/藥效學(xué)和最大耐受劑量研究得出的結(jié)果來確定每次實驗的劑量和時程。對照組將接受不含任何藥物的媒劑。通常，測試化合物(100-200ml)以不同劑量和時程，經(jīng)由靜脈內(nèi)(27-ga針)、經(jīng)口(20-ga管飼針)或皮下(27-ga針)途徑投予。每周測量腫瘤尺寸和體重兩次，并且當(dāng)對照腫瘤達(dá)到約2000mm3時終止研究。盡管已出于清楚和理解的目的略為詳細(xì)地描述了前述發(fā)明，但這些特定實施例應(yīng)視為說明性而非限制性的。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員在閱讀本發(fā)明時將理解，可在不背離本發(fā)明實際范圍情況下對形式和細(xì)節(jié)進(jìn)行各種變更，本發(fā)明的實際范圍是由所附權(quán)利要求書而非具體實施例界定。本文所提到的專利和科學(xué)文獻(xiàn)形成了可供所屬領(lǐng)域技術(shù)人員利用的知識。除非另外定義，否則本文所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語的含義與本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常所理解的含義相同。本文所引用的授權(quán)專利、申請案和參考文獻(xiàn)都以引用的方式并入本文中，其引用的程度就如同特定且個別地指示將其各自以引用的方式并入一般。在不一致的情況下，以本發(fā)明(包括定義)為準(zhǔn)。當(dāng)前第1頁12