本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成領域，具體涉及一種原料藥達沙布韋的制備方法。

背景技術：

n-(6-(3-叔丁基-5-(2，4-二氧代-3，4-二氫嘧啶-1(2h)-基)-2-甲氧基苯基)萘-2-基)甲烷磺胺，分子式：c26h27n3o5s；非核苷類聚合酶抑制劑，商品名為達沙布韋，是abt三聯(lián)抗丙肝藥物中的主要成分之一，其具有如下結構：

專利(cn102746239a)中公開了治療丙型肝炎的尿嘧啶或胸腺嘧啶衍生物的合成方法，其中達沙布韋的合成路線包括以下步驟：

步驟a：制備2-叔丁基-6-碘-4-硝基酚；

步驟b：2-叔丁基-6-碘-4-硝基酚加壓條件下與三甲基甲硅烷基重氮甲烷反應制備1-叔丁基-3-碘-2-甲氧基-5-硝基苯；

步驟c：步驟b的產(chǎn)物與鐵反應制備3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯胺；

步驟d：低溫條件下(-20℃)步驟c的產(chǎn)物在dmf中與(e)-3-甲氧基丙烯酰基異氰酸酯反應制備(e)-n-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基氨基甲?；?-3-甲氧基丙烯酰胺；

步驟e：制備1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮；

步驟f：微波管中，通過氮氣噴射使步驟e的產(chǎn)物、n-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺和碳酸鈉溶液的1：1乙醇-甲苯(1.7ml)溶液脫氣15min；加入1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵氯化鈀(ii)二氯甲烷絡合物，脫氣再繼續(xù)進行5min。密封管于100℃下微波加熱1h，用二氯甲烷稀釋，用檸檬酸溶液和鹽水洗滌，有機層與(3-巰基丙基)硅膠攪拌1h。通過celite過濾，真空濃縮，得目標產(chǎn)物達沙布韋。

上述工藝步驟中，合成達沙布韋最后一步取代反應的關鍵中間體n-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺的制備過程為：

步驟a’：制備6-溴萘-2-胺；

步驟b’：用滴加的甲烷磺酰氯處理6-溴萘-2-胺的吡啶溶液，制備n-(6-溴萘-2-基)甲烷磺胺；

步驟c’：將n-(6-溴萘-2-基)甲烷磺胺、雙(頻哪醇基)二硼、醋酸鉀和combiphospd6的甲苯混合物回流下加熱3h。冷卻，用乙酸乙酯和水稀釋，經(jīng)后處理得n-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺。

上述中間體合成路線復雜、成本高，不利于工業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。例如甲烷磺酰氯處理6-溴萘-2-胺的酰胺化所需堿性條件和反應溶劑必須為吡啶，以二氯甲烷、四氫呋喃、dmf作為溶劑，分別與碳酸鉀、吡啶、n，n-二異丙基乙胺組合均不發(fā)生反應；合成達沙布韋的反應條件高，微波加熱在目前的規(guī)模生產(chǎn)中沒有充分普及，硅膠色譜柱純化耗材多，cn102746239a公開的取代反應步驟收率為41％。因此，為解決現(xiàn)有技術中存在的難題，攻克國外制藥公司的技術壁壘，急待找到一條工藝簡單、成本低廉，適合規(guī)?；a(chǎn)的達沙布韋合成路線。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的之一在于克服現(xiàn)有技術中存在的缺陷，提供一種原料藥達沙布韋的制備方法，以解決現(xiàn)有技術中成本高、工藝復雜的問題。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術方案為：一種原料藥達沙布韋的制備方法，其特征在于，包括以下步驟制備n-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺：

s1：以a0為原料，對氨基進行脫保護反應制備a1；

a0具有以下結構：

r1選自叔丁基、芐基和笏甲氧基。

s2：對a1進行酰胺化，得達沙布韋中間體n-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺。

進一步的，還包括將s2產(chǎn)物和b0作為反應物發(fā)生取代反應的s3，制備達沙布韋粗品的s3反應式為：

進一步的，r1為叔丁基，s1中a0在常溫下的二氯甲烷中與三氟乙酸反應，二氯甲烷與三氟乙酸的體積比為(4.9～5.2):1，a0與三氟乙酸的摩爾比為1：(9.5～10)。將各原料的用量控制在上述范圍，能夠在減少生產(chǎn)成本的基礎上，使化合物a1保持較高的產(chǎn)率。r1也可以為芐基和笏甲氧基等氨基保護基團，相應的脫保護反應工藝條件與上述不同。

進一步的，s2中a1的二氯甲烷溶液在有機堿的存在下，室溫下與甲磺酰氯反應，a1與甲磺酰氯的摩爾比為1：(1.2～1.4)，a1與有機堿的摩爾比為1：(1.7～2.1)。上述有機堿、碳酸鹽等原料均可以是藥物合成領域中的常用原料。將各原料的用量比控制在上述范圍，能夠在減少原料損失，降低生產(chǎn)成本的同時，使反應具有較高的轉化率。

進一步的，有機堿為選自三乙胺、二異丙基乙胺中的至少一種。其中優(yōu)選為三乙胺，能夠進一步降低生產(chǎn)成本，使其更適于工業(yè)應用。

進一步的，在碳酸鹽的存在下，s3中的s2產(chǎn)物和b0溶解于1，4-二氧六環(huán)和水的混合溶液中，取代反應溫度為85～90℃。催化劑可選其一：pd(pph3)4、pd(oac)2、pd(dppb)cl2

進一步的，碳酸鹽為選自碳酸鈉和碳酸鉀中的至少一種。

進一步的，還包括s3所得達沙布韋粗品的精制步驟s4，達沙布韋粗品的重結晶溶液由四氫呋喃和甲醇以體積比1：(3～3.4)混合而成，達沙布韋粗品的溶解溫度為68～71℃。

進一步的，s1和s2步驟均采用冰水淬滅反應。

本發(fā)明的目的之二在于克服現(xiàn)有技術中存在的缺陷，提供一種達沙布韋片劑的制備方法，其特征在于，包含上述的原料藥達沙布韋的制備方法，還包括將有效成分達沙布韋與輔料混合壓制成片的工藝步驟。

本發(fā)明的優(yōu)點和有益效果在于：

本發(fā)明原料藥達沙布韋的制備方法采用氨基保護-硼化-氨基脫保護-氨基酰胺化-取代-精制的合成路線，步驟簡單，反應條件溫和，中間產(chǎn)物穩(wěn)定性高，反應淬滅和中間體分離容易，上述因素均有利于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。

具體實施方式

下面結合實施例，對本發(fā)明的具體實施方式作進一步描述。以下實施例僅用于更加清楚地說明本發(fā)明的技術方案，而不能以此來限制本發(fā)明的保護范圍。

達沙布韋的生產(chǎn)過程為：

s1：制備a1

向反應釜中加入二氯甲烷、a0，攪拌溶解；室溫緩慢加入tfa三氟乙酸，然后反應液在室溫攪拌18h；薄層色譜法監(jiān)測反應；反應完成后的反應混合物用冰水淬滅處理，然后有機層分離；所有機層用飽和碳酸氫鈉溶液充分洗滌，有機層通過硅藻土過濾和用二氯甲烷洗滌洗硅藻土，然后用鹽水洗滌有機相。用無水硫酸鈉干燥有機層，減壓蒸餾粗品直接用于下一步反應，得終產(chǎn)物a1。

以r1為叔丁基為例反應式為：

s2：制備n-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺

將a1加入二氯甲烷中攪拌，然后加入有機堿，攪拌10min；滴加甲磺酰氯；然后反應液在室溫攪拌3h，tlc跟蹤監(jiān)測至反應完全，反應結束后，反應液轉入冰水中攪拌30min、有機相分層，鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，有機相減壓濃縮；最后，粗產(chǎn)物加入石油醚攪拌30min，過濾，用石油醚洗滌，在50℃以下干燥，得中間體甲烷磺胺。

反應式為：

s3：制備達沙布韋粗品

氮氣保護向反應釜中加入1，4二氧六環(huán)和水，加入s2產(chǎn)物、鈀催化劑和1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮，攪拌，加入碳酸鹽；反應液加熱至85～90℃保溫反應4-6h，反應液tlc跟蹤監(jiān)測至反應完全；反應液冷卻至40℃然后用乙酸乙酯稀釋，分層，水相再用乙酸乙酯萃取2遍，合并有機相用水洗滌，有機相用鹽水洗滌；在50℃有機相減壓蒸餾，粗產(chǎn)品加入乙酸乙酯在50-60℃攪拌30min，抽濾得達沙布韋粗品。

s4：精制達沙布韋

將粗品和活性炭加入重結晶溶劑四氫呋喃和甲醇的混合液(體積比1：(3～3.4))，加熱至68～71℃，抽濾除去活性炭，保溫結晶40min；過濾固體，用甲醇洗滌固體，在60℃干燥3-4小時，得精制達沙布韋。

反應式為：

實施例1

s1：制備a1

向反應釜中加入二氯甲烷、a0(47kg)，攪拌溶解；室溫緩慢加入tfa三氟乙酸(141.37kg，92.1l)，然后反應液在室溫攪拌18h；薄層色譜法監(jiān)測反應；反應完成后的反應混合物用冰水(616l)淬滅處理，然后有機層分離；所有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(462l)充分洗滌，有機層通過硅藻土過濾和用二氯甲烷(226l)洗滌洗硅藻土，然后用鹽水(205l)洗滌有機相。用無水硫酸鈉(20.5kg)干燥有機層，減壓蒸餾粗品直接用于下一步反應，得終產(chǎn)物a030.8kg。

s2：制備n-(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜戊硼烷-2-基)萘-2-基)甲烷磺胺

將上一步的產(chǎn)品(30.78kg)加入二氯甲烷(308l)中攪拌，然后加入三乙胺(22.8kg)，攪拌10min；滴加甲磺酰氯(1.3kg)；然后反應液在室溫攪拌3h，tlc跟蹤監(jiān)測至反應完全，反應結束后，反應液轉入冰水(308l)中攪拌30min、有機相分層，鹽水(205l)洗滌，無水硫酸鈉(1kg)干燥，有機相減壓濃縮；最后，粗產(chǎn)物加入石油醚(154l)攪拌30min，過濾，用石油醚(30.8l)洗滌，在50℃以下干燥，得終產(chǎn)物23.6kg(67.96mol)，收率為60％。

s3：按照cn102746239中1488-1489段所述的工藝，以1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮和s2所得產(chǎn)物制備達沙布韋粗品，取樣對粗品進行硅膠柱色譜純化。

實施例2

實施例2與實施例1的區(qū)別在于，s3的反應工藝與實施例1不同，具體為：

s3：氮氣保護下向反應釜中加入1，4二氧六環(huán)(141.4l)、鈀催化劑pd(pph3)4(3.9kg)和水(70.68l)，加入s2產(chǎn)物(23.56kg)和1-(3-叔丁基-5-碘-4-甲氧基苯基)二氫嘧啶-2，4(1h，3h)-二酮(27.13kg)，攪拌，加入碳酸鈉(8.63kg)；反應液保溫4-6h，反應液tlc跟蹤監(jiān)測至反應完全；反應液冷卻至40℃然后用乙酸乙酯(235.6l)稀釋，分層，水相再用乙酸乙酯(235.6l)萃取2遍，合并有機相用水(47.12l)洗滌，有機相用鹽水(117.8l)洗滌；在50℃有機相減壓蒸餾，粗產(chǎn)品加入乙酸乙酯(94.24l)在50-60℃攪拌30min，抽濾，得達沙布韋粗品(29.45kg)，取樣對粗品進行硅膠柱色譜純化。該取代反應單步收率76.5％。

實施例3

實施例3與實施例2的區(qū)別在于，達沙布韋粗品的純化方法不同，具體為：

s4：將粗品(29.44kg，達沙布韋的重量百分比為86％，51.29mol)和活性炭(0.3kg)加入四氫呋喃(88.3l)和甲醇(265l)，加熱至68～71℃，抽濾除去活性炭，保溫結晶40min；過濾固體，用甲醇(14.72l)洗滌固體，在60℃干燥3-4小時，得精制達沙布韋18.84kg(38.17mol)，收率74％。

二氯甲烷與三氟乙酸的體積比決定了s1反應體系的酸性。

實施例4

實施例3中s1二氯甲烷與三氟乙酸的體積比為5.1:1，a0與三氟乙酸的摩爾比為1：9.7；s2中a1與甲磺酰氯的摩爾比為1：1.3，a1與有機堿的摩爾比為1：2；有機堿為三乙胺，碳酸鹽為碳酸鈉，s4達沙布韋粗品的重結晶溶液由四氫呋喃和甲醇以體積比1：3混合而成。

實施例4中s1二氯甲烷與三氟乙酸的體積比為4.9:1，a0與三氟乙酸的摩爾比為1：9.5；s2中a1與甲磺酰氯的摩爾比為1：1.2，a1與有機堿的摩爾比為1：1.7；有機堿為二異丙基乙胺，碳酸鹽為碳酸鈉，s4達沙布韋粗品的重結晶溶液由四氫呋喃和甲醇以體積比1：3.4混合而成。

實施例5

實施例5中s1二氯甲烷與三氟乙酸的體積比為(5.2):1，a0與三氟乙酸的摩爾比為1：10；s2中a1與甲磺酰氯的摩爾比為1：1.4，a1與有機堿的摩爾比為1：2.1；有機堿為吡啶，碳酸鹽為碳酸鉀，s4達沙布韋粗品的重結晶溶液由四氫呋喃和甲醇以體積比1：3.2混合而成。

實施例3、4、5的s1收率均在60～65％之間。實施例均為放大實驗相比較而言，實施例各步驟的收率相對較高。

氨基保護-硼化-氨基脫保護-氨基酰胺化-取代-精制的合成路線，與現(xiàn)有技術中的酰胺化-硼化-取代的合成路線相比，有益效果在于：各步驟均具有較高的產(chǎn)率，且各步驟的產(chǎn)物的純度較高。與此同時，各步驟中對于中間產(chǎn)物的分離提純較為簡便。另外，本發(fā)明采用的制備方法中，各原料均為本領域常見的試劑，原料較為廉價。綜合以上各因素，本發(fā)明采用的制備方法更適于工業(yè)化大規(guī)模應用。

上所述僅是本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，應當指出，對于本技術領域的普通技術人員來說，在不脫離本發(fā)明技術原理的前提下，還可以做出若干改進和潤飾，這些改進和潤飾也應視為本發(fā)明的保護范圍。