本發(fā)明涉及有機合成領(lǐng)域，具體而言，涉及一種藥物中間體以及氟草煙仲辛酯的制備方法。
背景技術(shù)：
氟草煙仲辛酯是由美國陶氏益農(nóng)化學(xué)公司開發(fā)的有機雜環(huán)類除草劑，是一種典型的激素類除草劑，能被植物葉片與根迅速吸收，在體內(nèi)快速傳導(dǎo)。市場上，一般95％氟草煙仲辛酯為原藥，適用于小麥，大麥，玉米，葡萄，果園，牧場，林地，草坪等地防除闊葉雜草。
氟草煙仲辛酯作為一種含氟高效，低毒，低殘留的除草劑，國外報道較多，國內(nèi)報道較少?，F(xiàn)有技術(shù)中，氟草煙仲辛酯的合成方法主要包括：烷基化法、醇羥基羧酸酯法、甲醇鈉法、氯代硫醇法、酯交換法。對比這五種合成方法，或受限于原料的難得，或工藝復(fù)雜，操作難度大，或危險性大，污染大，皆不利于工業(yè)化生產(chǎn)。針對上述缺點，開發(fā)一種步驟簡單，操作方便，成本低，低毒低污染的制備氟草煙仲辛酯新方法十分有必要。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種藥物中間體的制備方法，其通過簡單的一鍋法反應(yīng)即可獲得用以制備除草劑的關(guān)鍵藥物中間體，省去了繁瑣的分離步驟。其操作簡單，原料易得，對設(shè)備要求低，能顯著降低生產(chǎn)成本，適合工業(yè)化的大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明的目的在于提供一種氟草煙仲辛酯的制備方法，其具有步驟簡單，操作方便，原料易得，成本低，污染小的優(yōu)點，適合工業(yè)化的大規(guī)模生產(chǎn)。
本發(fā)明的實施例是這樣實現(xiàn)的：
一種藥物中間體的制備方法，其包括：
在分子篩的存在下，采用一鍋法將五氯吡啶先后與氟化試劑和氨基化試劑發(fā)生氟化反應(yīng)和氨基化反應(yīng)，得到藥物中間體；
其中，藥物中間體的結(jié)構(gòu)式為
一種氟草煙仲辛酯的制備方法，其包括：
在分子篩的存在下，采用一鍋法將五氯吡啶先后與氟化試劑和氨基化試劑發(fā)生氟化反應(yīng)和氨基化反應(yīng)，得到藥物中間體；
將藥物中間體與羥基化試劑發(fā)生羥基化反應(yīng)得到化合物i；
將化合物i與氯乙酸仲辛酯發(fā)生縮合反應(yīng)，得到氟草煙仲辛酯；
其中，藥物中間體的結(jié)構(gòu)式為
本發(fā)明實施例的有益效果是：
本發(fā)明實施例提供了一種藥物中間體的制備方法，其通過添加分子篩，使得五氯吡啶的氟化反應(yīng)和隨后的氨基化反應(yīng)可以一鍋法實現(xiàn)，省去了氟化反應(yīng)后繁瑣的分離步驟，避免了分離過程中帶來的產(chǎn)品損失，能夠高產(chǎn)率地得到用以制備除草劑的關(guān)鍵藥物中間體。該制備方法的操作簡單，設(shè)備需求低，較為明顯降低了生產(chǎn)成本，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明實施例還提供了一種氟草煙仲辛酯的制備方法，其以廉價易得的五氯吡啶作為起始原料，采用一鍋法進行了氟化反應(yīng)和氨基化反應(yīng)，得到關(guān)鍵藥物中間體，再在藥物中間體的基礎(chǔ)上通過羥基化反應(yīng)和縮合反應(yīng)，即可高效高產(chǎn)率的得到氟草煙仲辛酯。該方法的路線設(shè)計合理，步驟簡單，操作方便，成本低廉，污染小，非常適合工業(yè)化的大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施方式
為使本發(fā)明實施例的目的、技術(shù)方案和優(yōu)點更加清楚，下面將對本發(fā)明實施例中的技術(shù)方案進行清楚、完整地描述。實施例中未注明具體條件者，按照常規(guī)條件或制造商建議的條件進行。所用試劑或儀器未注明生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市售購買獲得的常規(guī)產(chǎn)品。
下面對本發(fā)明實施例的一種藥物中間體以及氟草煙仲辛酯的制備方法進行具體說明。
本發(fā)明實施例提供了一種藥物中間體的制備方法，其包括：
在分子篩的存在下，采用一鍋法將五氯吡啶先后與氟化試劑和氨基化試劑發(fā)生氟化反應(yīng)和氨基化反應(yīng)，得到藥物中間體；其中，藥物中間體的結(jié)構(gòu)式為
該藥物中間體的應(yīng)用廣泛，可以用于合成多種多氯的藥物分子，例如，可用作除草劑的氟草煙仲辛酯。現(xiàn)有技術(shù)中，對于該藥物中間體的合成通常采用兩步法進行，即先對五氯吡啶進行氟化反應(yīng)，得到中間體二氯三氟吡啶，其結(jié)構(gòu)式為
分子篩是指具有均勻的微孔，其孔徑與一般分子大小相當?shù)囊活愇镔|(zhì)。其具有較強的吸附功能，其對物質(zhì)的吸附來源于物理吸附(范德華力)，其晶體孔穴內(nèi)部有很強的極性和庫侖場，對極性分子(如水)和不飽和分子表現(xiàn)出強烈的吸附能力。同時，其具有較好的篩分功能，分子篩的孔徑分布非常均勻，只有分子直徑小于孔穴直徑的物質(zhì)才可能進入分子篩的晶穴內(nèi)部。在反應(yīng)中添加分子篩，可以有效的限制水分等雜質(zhì)成分對反應(yīng)的影響，降低副反應(yīng)，使得五氯吡啶在氟化后無需提純即可進行氨基化反應(yīng)。其中，分子篩包括3a分子篩、4a分子篩和5a分子篩中的至少一種，優(yōu)選為4a分子篩。進一步地，分子篩的用量為五氯吡啶的5～50mol％。發(fā)明人經(jīng)過創(chuàng)造性勞動發(fā)現(xiàn)，在該用量范圍下，分子篩對反應(yīng)的控制效果較好，副反應(yīng)少，利于高產(chǎn)率地得到上述藥物中間體。
五氯吡啶是一種重要的農(nóng)藥中間體，其來源廣泛，廉價易得，以其作為原料可以達到降低成本的目的。其中，氟化試劑為堿金屬的氟化鹽，包括氟化鈉、氟化鉀和氟化銫中的至少一種。這些氟化鹽中的氟具有親核性，能夠親核進攻五氯吡啶，從而取代五氯吡啶上的氯原子。進一步地，五氯吡啶中由于氮原子的拉電子作用，使得氮原子鄰位和對位的碳顯示出一定的正電性，更容易被氟化鹽中的氟親核進攻，生成二氯三氟吡啶。
進一步地，為了使五氯吡啶的鄰位和對位均能完成取代，氟化試劑相對于五氯吡啶應(yīng)處于過量狀態(tài)。在本發(fā)明實施例中，五氯吡啶與氟化試劑之間摩爾比為1：3～10。經(jīng)過發(fā)明人創(chuàng)造性勞動發(fā)現(xiàn)，在該比例范圍內(nèi)，可以使五氯吡啶充分反應(yīng)，減少單取代和雙取代的副產(chǎn)物，得到以鄰位和對位被三個氟原子取代為主的產(chǎn)物。優(yōu)選地，氟化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為120～150℃，反應(yīng)時間為1～3h。在該溫度范圍下進行氟化反應(yīng)的反應(yīng)效率更好，副產(chǎn)物少。
在本發(fā)明實施例中，氟化反應(yīng)在催化劑催化下進行，優(yōu)選地，催化劑為芐基三乙基氯化銨，催化劑的用量為五氯吡啶的0.5～5mol％。催化劑可以加速反應(yīng)進程，同時有效減少副產(chǎn)物的含量，得到更多的三取代產(chǎn)物。
進一步地，氨基化試劑包括氨氣、氨水和液氨中的至少一種。優(yōu)選采用濃度為30～40wt％的氨水。由于二氯三氟吡啶中能夠與氨基反應(yīng)的位點不止一個，為了防止反應(yīng)過度，而出現(xiàn)多個氟被氨基取代的副產(chǎn)物，需要對反應(yīng)的速度加以控制，而氨水相比于氨氣和液氨來說，通過水的稀釋效果，更容易控制反應(yīng)濃度，副反應(yīng)更少。通過對反應(yīng)的控制，氨基化試劑會對二氯三氟吡啶中對位的氟原子進行取代，從而生成單個氨基取代的藥物中間體。
優(yōu)選地，氨基化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為0～10℃，低溫可以減慢反應(yīng)速率，減少副反應(yīng)的發(fā)生。同時，可以采用將氨水緩慢滴加到二氯三氟吡啶的溶液中的方式，來進一步降低氨水的反應(yīng)濃度。
二氯三氟吡啶和氨基化試劑的摩爾比為1：0.9～1.1。經(jīng)過發(fā)明人的創(chuàng)造性勞動發(fā)現(xiàn)，在該比例范圍內(nèi)，氨基化反應(yīng)的副反應(yīng)少，得到的產(chǎn)物以單個氨基取代產(chǎn)物為主。
本發(fā)明實施例還提供了一種氟草煙仲辛酯的制備方法，其包括：
s1.采用上述藥物中間體的制備方法，采用一鍋法先合成藥物中間體；
s2.將藥物中間體與羥基化試劑發(fā)生羥基化反應(yīng)得到化合物i。
其中，羥基化試劑包括氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫氧化鋰中的至少一種。羥基化試劑對藥物中間體中氮鄰位的氟原子進行取代，從而生成羥基化的化合物i，化合物i的結(jié)構(gòu)式為
同樣，由于氮鄰位的氟原子不止一個，為了避免生成多羥基取代的副產(chǎn)物，需要對反應(yīng)進行控制。在本發(fā)明實施例中，藥物中間體與羥基化試劑的摩爾比為1：1～1.2。發(fā)明人經(jīng)過創(chuàng)造性勞動發(fā)現(xiàn)，在該比例范圍內(nèi)，得到的產(chǎn)物以單羥基取代為主，副產(chǎn)物的含量較少。
進一步地，由于先引入的氨基對吡啶環(huán)具有共軛給電子效應(yīng)，從而使整個吡啶環(huán)的電子云密度增加，想要通過親核取代反應(yīng)引入羥基的難度比引入氨基時更高。所以，羥基化反應(yīng)的反應(yīng)溫度為90～130℃，反應(yīng)時間為3～8h。發(fā)明人經(jīng)過創(chuàng)造性勞動發(fā)現(xiàn)，在該溫度下進行羥基化反應(yīng)，反應(yīng)的速率較快，能以較高的產(chǎn)率得到化合物i。
本發(fā)明實施例所提供的一種氟草煙仲辛酯的制備方法，還包括：
s3.將化合物i與氯乙酸仲辛酯發(fā)生縮合反應(yīng)，得到氟草煙仲辛酯。
其中，氯乙酸仲辛酯中與氯相連的碳原子由于氯的拉電子作用，顯示出一定的正電性，易于被化合物i中的羥基進攻，得到氟草煙仲辛酯，氟草煙仲辛酯的結(jié)構(gòu)式為
進一步地，縮合反應(yīng)的反應(yīng)溫度為100～150℃，反應(yīng)時間為3～8h。優(yōu)選地，化合物i與氯乙酸仲辛酯的摩爾比為1：1～1.2。發(fā)明人經(jīng)過創(chuàng)造性勞動發(fā)現(xiàn)，在該反應(yīng)條件下，縮合反應(yīng)的效果較好，能高效高產(chǎn)率的得到氟草煙仲辛酯。
值得注意的是，上述氟草煙仲辛酯的制備方法可以被應(yīng)用到除草劑的制備中：先通過上述氟草煙仲辛酯的制備方法制備氟草煙仲辛酯，再和其它有效成分進行混合以得到除草劑。其步驟簡單，操作方便，成本低廉，產(chǎn)率高，適合工業(yè)化的大規(guī)模生產(chǎn)。
以下結(jié)合實施例對本發(fā)明的特征和性能作進一步的詳細描述。
實施例1
本實施例提供一種藥物中間體的制備方法，其反應(yīng)式為
其制備步驟包括：
s1.在反應(yīng)瓶中稱取500mmol的氟化鉀，溶于5000ml的n,n-二甲基乙酰胺中，加入0.5mmol的芐基三乙基氯化銨作為催化劑，再加入100mmol的五氯吡啶和5mmol的4a分子篩，升溫到120℃反應(yīng)3h，得到含有二氯三氟吡啶的溶液。
s2.將上述含有二氯三氟吡啶的溶液冷卻至10℃下，并于10℃下緩慢滴加30wt％的氨水，tlc檢測反應(yīng)，待二氯三氟吡啶反應(yīng)完全后，停止反應(yīng)，分離得到白色固體，即所需藥物中間體(產(chǎn)率95.3％)。
實施例2
本實施例提供一種藥物中間體的制備方法，其反應(yīng)式為
其制備步驟包括：
s1.在反應(yīng)瓶中稱取1000mmol的氟化鈉，溶于5000ml的n,n-二甲基乙酰胺中，加入5mmol的芐基三乙基氯化銨作為催化劑，再加入100mmol的五氯吡啶和50mmol的4a分子篩，升溫到150℃反應(yīng)1h，得到含有二氯三氟吡啶的溶液。
s2.將上述含有二氯三氟吡啶的溶液冷卻至0℃下，并于0℃下緩慢向溶液中通入氨氣，tlc檢測反應(yīng)，待二氯三氟吡啶反應(yīng)完全后，停止反應(yīng)，分離得到白色固體，即所需藥物中間體(產(chǎn)率：92.7％)。
實施例3
本實施例提供一種藥物中間體的制備方法，其反應(yīng)式為
其制備步驟包括：
s1.在反應(yīng)瓶中稱取300mmol的氟化銫，溶于5000ml的n,n-二甲基乙酰胺中，加入2mmol的芐基三乙基氯化銨作為催化劑，再加入100mmol的五氯吡啶和20mmol的3a分子篩，升溫到130℃反應(yīng)2h，得到含有二氯三氟吡啶的溶液。
s2.將上述含有二氯三氟吡啶的溶液冷卻至5℃下，并于5℃下緩慢滴加30wt％的氨水，tlc檢測反應(yīng)，待二氯三氟吡啶反應(yīng)完全后，停止反應(yīng)，分離得到白色固體，即所需藥物中間體(產(chǎn)率93.4％)。
實施例4
本實施例提供一種化合物i的制備方法，其反應(yīng)式為
其制備步驟包括：
在反應(yīng)瓶中稱取80mmol的藥物中間體，加入5000ml的n,n-二甲基乙酰胺溶解，持續(xù)攪拌下，向反應(yīng)液中滴加40wt％的氫氧化鈉溶液。滴加完畢后，升溫至100℃反應(yīng)3h，冷卻至室溫，分離得到化合物i(產(chǎn)率：94.5％)。
實施例5
本實施例提供一種化合物i的制備方法，其反應(yīng)式為
其制備步驟包括：
在反應(yīng)瓶中稱取80mmol的藥物中間體，加入5000ml的n,n-二甲基乙酰胺溶解，持續(xù)攪拌下，向反應(yīng)液中滴加40wt％的氫氧化鉀溶液。滴加完畢后，升溫至90℃反應(yīng)8h，冷卻至室溫，分離得到化合物i(產(chǎn)率：92.7％)。
實施例6
本實施例提供一種化合物i的制備方法，其反應(yīng)式為
其制備步驟包括：
在反應(yīng)瓶中稱取80mmol的藥物中間體，加入5000ml的n,n-二甲基乙酰胺溶解，持續(xù)攪拌下，向反應(yīng)液中滴加30wt％的氫氧化鋰溶液。滴加完畢后，升溫至130℃反應(yīng)3h，冷卻至室溫，分離得到化合物i(產(chǎn)率：94.1％)。
實施例7
本實施例提供一種氟草煙仲辛酯的制備方法，其反應(yīng)式為
其制備步驟包括：
在反應(yīng)瓶中稱取50mmol的化合物i，加入2000ml的n,n-二甲基乙酰胺溶解，再加入60mmol的氯乙酸仲辛酯，升溫至150℃反應(yīng)3h，冷卻至室溫，加入乙酸乙酯萃取，有機相用無水氯化鎂干燥，過濾，旋蒸除去溶劑，得到氟草煙仲辛酯(產(chǎn)率：93.3％)。
綜上所述，本發(fā)明實施例提供了一種藥物中間體的制備方法，其通過添加分子篩，使得五氯吡啶的氟化反應(yīng)和隨后的氨基化反應(yīng)可以一鍋法實現(xiàn)，省去了氟化反應(yīng)后繁瑣的分離步驟，避免了分離過程中帶來的產(chǎn)品損失，能夠高產(chǎn)率地得到用以制備除草劑的關(guān)鍵藥物中間體。該制備方法的操作簡單，設(shè)備需求低，較為明顯降低了生產(chǎn)成本，適合大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明實施例還提供了一種氟草煙仲辛酯的制備方法，其以廉價易得的五氯吡啶作為起始原料，采用一鍋法進行了氟化反應(yīng)和氨基化反應(yīng)，得到關(guān)鍵藥物中間體，再在藥物中間體的基礎(chǔ)上通過羥基化反應(yīng)和縮合反應(yīng)，即可高效高產(chǎn)率的得到氟草煙仲辛酯。該方法的路線設(shè)計合理，步驟簡單，操作方便，成本低廉，污染小，非常適合工業(yè)化的大規(guī)模生產(chǎn)。
以上所述僅為本發(fā)明的優(yōu)選實施例而已，并不用于限制本發(fā)明，對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，本發(fā)明可以有各種更改和變化。凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)，所作的任何修改、等同替換、改進等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。